ASSESSORIA DIDÁTICA APRESENTAÇÃO

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ASSESSORIA DIDÁTICA

Durval Alex Gomes e Costa

Graduado em Medicina pela Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM). Especialista em Infectologia pelo Hospital Heliópolis. Doutor em Doenças Infec-ciosas pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Médico infectologista do Serviço de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Estadual Mário Covas, Santo André. Médico infectologista do Serviço de Moléstias Infecciosas do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo.

Este é um guia que foi desenvolvido para ser um aliado na resolução das principais dúvidas e dos questionamentos no dia a dia do infectologista, que sempre tem a necessidade de buscar a investigação mais abrangente de procedimentos nas atividades terapêuticas, até mesmo para decidir o tratamento exato a partir do diagnóstico de doenças infecciosas causadas por bactérias, por exemplo. Essa é uma rotina que certamente requer o apoio de um material que ofereça as melho-res melho-respostas para a cura de diferentes patologias e seja preparado e atualizado por experientes profissionais.

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ÍNDICE

1. Introdução ao uso clínico de antimicrobianos ...9

1. Introdução ...9

2. Definições ... 10

3. Princípios básicos ... 10

4. Falha terapêutica ...17

2. Aspectos morfológicos das bactérias e mecanismos de ação dos antimicrobianos ... 19

1. Aspectos morfológicos das bactérias ...19

2. Identificação das bactérias ...21

3. Mecanismos de ação de antimicrobianos ... 25

3. Antimicrobianos betalactâmicos: penicilinas...29

2. Classificação ...31

3. Reações adversas ...38

4. Antibióticos betalactâmicos: cefalosporinas ...39

1. Introdução ... 39

2. Classificação ... 39

3. Aspectos farmacológicos ...41

4. Espectro de ação ...42

5. Mecanismos de resistência...43

6. Uso clínico das drogas da classe ...46

7. Reações adversas e toxicidades ...50

5. Antibióticos betalactâmicos: carbapenêmicos ...53

2. Mecanismo e espectro de ação ... 53

4. Aspectos farmacológicos ... 55

5. Uso clínico ... 55

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6. Quinolonas ...59

2. Mecanismo de ação ... 59

5. Espectro de ação e uso clínico ...61

6. Uso clínico das drogas específicas ... 63

7. Efeitos adversos ...68 7. Macrolídeos ... 71 1. Introdução ...71 2. Eritromicina ... 72 3. Espiramicina ... 73 4. Azitromicina ... 74 5. Claritromicina ... 75 6. Efeitos adversos ... 78

8. Glicopeptídios, oxazolidinonas e lipopeptídios ...79

1. Glicopeptídios ... 79 2. Oxazolidinonas ...86 3. Lipopeptídios ...89 9. Aminoglicosídeos ... 91 1. Introdução ...91 2. Mecanismos de ação ...91 3. Mecanismos de resistência...92 4. Aspectos farmacológicos ...92

5. Espectro de ação e uso clínico ... 93

6. Uso clínico das drogas específicas ...94

7. Efeitos adversos ... 97

10. Polimixinas ...99

2. Mecanismo de ação e aspectos farmacológicos ...99

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11. Tetraciclinas ...103

4. Efeitos adversos ...105 5. Glicilciclinas: tigeciclina ...105 12. Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima ...109 1. Introdução ...109 2. Sulfadiazina ...110 3. Sulfametoxazol-trimetoprima ...110 13. Antifúngicos ...113 1. Introdução ...113 2. Anfotericina B ...114 3. Azólicos ... 117 4. Equinocandinas ...120 5. Outros antifúngicos ... 122 14. Antivirais ...123 1. Introdução ... 123

2. Aciclovir, valaciclovir e fanciclovir ... 123

3. Ganciclovir e valganciclovir ... 125

4. Oseltamivir e zanamivir ... 126

5. Tratamento das hepatites virais ...127

15. Antirretrovirais ...131

2. Ciclo de vida do HIV ... 132

3. Recomendações de tratamento da infecção pelo HIV ...133

4. Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos ...135

5. Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos ...137

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6. Inibidores de protease ... 138

7. Inibidores de fusão ... 139

8. Inibidores de integrase ... 139

9. Inibidores de correceptor CCR5 ...140

16. Antimicrobianos contra tuberculose ... 141

2. Rifampicina ...141

3. Isoniazida ... 142

4. Pirazinamida ... 143

5. Etambutol ... 143

6. Conduta na hepatotoxicidade por drogas contra tuberculose ...144

17. Antiparasitários ...147

18. Antibioticoprofilaxia cirúrgica ...149

2. Agentes comuns de infecção de sítio cirúrgico ...150

3. Administração das drogas ... 152

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1. Aspectos morfológicos das

bactérias

As bactérias são organismos unicelulares procariotas, isto é, cuja célula é desprovi-da de membrana nuclear e de organelas membranosas. Seu material genético per-manece imerso no citoplasma e é limitado, em geral constituído por um cromossomo único. Existem, ainda, fragmentos de áci-do nucleico de conformação circular, cha-mados plasmídeos, que têm importância na reprodução sexuada e na variabilidade genética desses micro-organismos. Além disso, diferenciam-se das células animais, entre outros aspectos, por apresentarem parede celular localizada externamente à sua membrana plasmática.

O conhecimento de alguns aspectos mor-fológicos das bactérias é essencial para a compreensão dos sítios de ação dos antimi-crobianos, dos mecanismos pelos quais im-pedem a sobrevida ou a proliferação dessas células e para a elucidação das característi-cas fenotípicaracterísti-cas que tornam algumas bacté-rias resistentes a essas drogas.

A - Parede celular

Trata-se de uma estrutura semirrígida que se dispõe externamente à membrana plas-mática da célula bacteriana, conferindo-lhe forma e proteção a agressões mecânicas e

Aspectos morfológicos das

bactérias e mecanismos de ação

dos antimicrobianos

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variações osmolares do meio. Compõe-se de peptidoglicanos, responsáveis por sua consistência, em quantidades e com carac-terísticas moleculares variáveis de acordo com a espécie de bactéria.

Os peptidoglicanos são compostos por 2 carboidratos principais, o ácido N-acetil-murâmico e a N-acetilglicosamina, ligados a oligopeptídios de aminoácidos variados. Esses carboidratos dispõem-se alternada-mente em conformação linear, formando cadeias interligadas por meio de pontes cruzadas entre os oligopeptídios, o que resulta na estrutura ﬁ nal do peptidoglica-no (em rede ou “paliçada”). Essas ligações covalentes, essenciais para a manutenção da arquitetura da parede celular, são cata-lisadas por enzimas chamadas transpepti-dases.

A síntese de peptidoglicanos inicia-se no ci-toplasma, onde seus precursores são produ-zidos separadamente e, em seguida, trans-portados para o meio externo por meio de moléculas lipídicas através da membrana plasmática. Na face extracitoplasmática da membrana, organizam-se em cadeias linea-res, interligadas pela reação de transpepti-dação, isto é, formam ligações cruzadas que se ancoram em oligopeptídios, catalisadas pela enzima transpeptidase.

A natureza da parede celular varia entre os diversos gêneros de bactérias, e é essa ca-racterística que permite a sua classiﬁ cação

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GUIA DE ANTIBIOTICOTERAPIA

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pelo método de coloração de Gram. As bac-térias Gram negativas possuem uma única camada de peptidoglicano na parede celu-lar e uma membrana posicionada externa-mente à parede, de natureza físico-química semelhante à membrana plasmática, onde

As bactérias Gram positivas apresentam várias camadas de peptidoglicanos em sua parede que, portanto, é mais espes-sa e permanece impregnada por corantes basofílicos mesmo após as etapas de lava-gem do método, com aspecto ﬁ nal “azul” na coloração. São desprovidas de membra-na extermembra-na. Essas diferenças são responsá-veis por diferentes padrões de sensibilida-de entre Gram positivos e Gram negativos às diversas classes de antimicrobianos, daí a importância do conhecimento da classiﬁ -cação pela coloração de Gram de determi-nada bactéria para a escolha terapêutica adequada.

B - Membrana plasmática e

mem-brana externa

A membrana plasmática da célula proca-riótica tem características físico-químicas semelhantes às da célula eucariótica e constitui-se basicamente de uma bicamada de fosfolipídios, onde se ancoram proteínas transmembrana. Sua principal função é a permeabilidade seletiva, isto é, a regulação de trocas de íons e outras substâncias en-tre o citoplasma e o meio extracelular, de acordo com as necessidades da célula. Além disso, regula o equilíbrio osmótico entre os meios, protegendo a célula de lise em situa-ções de variação de osmolaridade.

estão presentes proteínas transmembrana denominadas porinas. Pela natureza delga-da delga-da parede, a impregnação por corantes basofílicos é pobre e o aspecto, à micros-copia ótica após a coloração, é eosinofílico (“rosa”).

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1. Introdução

Os carbapenêmicos são antibióticos beta-lactâmicos derivados da tienamicina, com-posto produzido naturalmente por Strep-tomyces cattleya. São as drogas de mais amplo espectro entre os betalactâmicos e estáveis à hidrólise pela maioria das beta-lactamases, o que as torna escolha no tra-tamento empírico de infecções graves e no-socomiais, causadas por agentes multirre-sistentes. No Brasil, estão aprovados para uso clínico o imipeném , o meropeném e o ertapeném. Apesar de disponível em vários outros países, o doripeném ainda não é co-mercializado no Brasil, sendo seu espectro muito semelhante ao do meropeném.

2. Mecanismo e espectro de ação

Assim como os demais betalactâmicos, os carbapenêmicos agem ligando-se às PBPs – transpeptidases envolvidas na síntese da parede celular bacteriana –, levando a célu-la à lise. No entanto, têm alta afi nidade pecélu-la PBP de alto peso molecular, o que os torna altamente ativos contra Gram positivos e Gram negativos. Além disso, penetram a membrana externa de Gram negativos por meio de porinas específi cas, a OprD – dife-rentemente das OmpC e OmpF utilizadas por penicilinas e cefalosporinas –, o que permi-te o afl uxo rápido e altas concentrações no espaço periplasmático. Essa característica difi culta a hidrólise por betalactamases,

Antibióticos betalactâmicos:

carbapenêmicos

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que habitualmente já têm menor aﬁ nidade pelas moléculas carbapenêmicas quando comparadas àquelas pelo anel betalactâmi-co das penicilinas e pelo anel cefêmibetalactâmi-co das cefalosporinas. Dessa forma, a maioria das cepas permanece sensível a carbapenêmicos mesmo quando resistentes às penicilinas e às cefalosporinas de 4ª geração.

Além dos Gram positivos e dos Gram nega-tivos habitualmente sensíveis a penicilinas e cefalosporinas, seu espectro inclui Staph-ylococcus aureus, Escherichia coli, Entero-bacter cloacae, CitroEntero-bacter freundii, Pro-teus rettgeri, Serratia marcescens, ProPro-teus vulgaris, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa e Bacteroides fragilis, bactérias frequentemente produtoras de penicilina-ses e betalactamapenicilina-ses.

Os carbapenêmicos têm espectros de ação semelhantes entre si. O imipeném é leve-mente mais ativo contra Gram positivos, enquanto o meropeném e o ertapeném são ligeiramente mais ativos contra Gram nega-tivos aeróbios.

Todas as drogas são muito eﬁ cientes con-tra Streptococcus beta-hemolíticos, Strep-tococcus pneumoniae e Staphylococcus (S. aureus e S. epidermidis) meticilinossensí-veis. O imipeném apresenta atividade bac-teriostática contra Enterococcus faecalis sensível a penicilina, porém o mesmo não ocorre com as demais drogas da classe. Já o Enterococcus faecium é resistente a todos os carbapenêmicos.

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Neisseria gonorrhoeae e Neisseria menin-gitidis são altamente sensíveis a carbapenê-micos. O mesmo ocorre com Haemophilus in-ﬂ uenzae, que tem Concentração Inibitória Mí-nima (CIM) ainda menor para o meropeném. As drogas dessa classe são muito ativas contra Enterobacteriaceae, incluindo E. coli, e os gêneros Citrobacter, Enterobac-ter, Serratia, Providencia e Proteus. Habi-tualmente, esses gêneros apresentam CIMs menores para o meropeném quando com-parados ao imipeném.

O meropeném é a droga mais ativa da clas-se contra Pclas-seudomonas aeruginosa, no en-tanto o imipeném também pode ser usado com segurança e eﬁ ciência para infecções por esse agente. Essa atividade inclui cepas resistentes a cefalosporinas e penicilinas an-ti-Pseudomonas. Já o ertapeném não é do-tado de ação contra Pseudomonas. Outros bacilos Gram negativos não fermentadores são sensíveis a essas drogas, como Acineto-bacter baumannii, contudo Stenotrophomo-nas maltophilia e Burkholderia cepacia são intrinsecamente resistentes a todos os car-bapenêmicos. São drogas com espectro ana-erobicida, que inclui cocos Gram positivos e bacilos Gram negativos, entre estes Bacte-roides fragilis e outras espécies do gênero. Além disso, são ativas contra Clostridium – com exceção de Clostridium difﬁ cile –, Fuso-bacterium e Prevotella.

Outras características aplicáveis à clínica dessas drogas são a atividade contra Nocar-dia sp. e Actinomyces sp. Têm graus variáveis de ação contra micobactérias, mas raramen-te são usados com essa indicação, exceto no contexto da multidrogarresistência.

Fique atento

É frequente o médico esquecer que os car-bapenêmicos fazem cobertura ampla contra anaeróbios, tanto os Gram positivos presen-tes habitualmente na boca quanto os Gram negativos habituais do abdome. Por isso, não é necessário manter a associação a metronidazol ou clindamicina nestes casos.

3. Mecanismos de resistência

Os mecanismos de resistência a carbape-nêmicos são similares aos descritos para os demais betalactâmicos, porém são muito menos comuns:

- Hidrólise por enzimas (betalactamases ou carbapenemases);

- Alteração estrutural do sítio de ação (PBP), resultando em diminuição da aﬁ nidade; - Diminuição da permeabilidade da

mem-brana externa por alteração das porinas; - Aumento do eﬂ uxo da droga por

mecanis-mo ativo (bombas de eﬂ uxo).

As drogas dessa classe são muito mais está-veis e resistentes à ação de betalactamases. A alteração de PBP também é o principal me-canismo de resistência em Gram positivos. No entanto, como os carbapenêmicos apresen-tam alta afi nidade por sua PBP específi ca, a resistência por esse mecanismo é mais rara. Nos Gram negativos, habitualmente, os altos níveis de resistência são obtidos por meio da associação de mais de 1 dos mecanismos descritos. Embora os carbapenêmicos sejam muito mais estáveis diante da hidrólise por betalactamases que os demais betalactâmi-cos, existem alguns tipos de enzimas com propriedade de carbapenemases. A resistên-cia pode ocorrer, ainda, em virtude de mu-tações que tornam ausentes as porinas do tipo OprD em sua membrana externa. Esse mecanismo foi detectado principalmente em Pseudomonas e Enterobacter, mas pode estar presente em outros gêneros, podendo ocorrer isoladamente ou em associação à produção de betalactamases ou com bom-bas de efl uxo. Quando surge isoladamente, pode representar a diminuição de permeabi-lidade a uma das drogas da classe, manten-do, no entanto, a sensibilidade da bactéria às demais – por exemplo, resistência ao imipe-ném com sensibilidade ao meropeimipe-ném – o que indica que drogas diferentes, eventual-mente, podem utilizar porinas distintas para penetrar na célula bacteriana.

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1. Introdução

Os aminoglicosídeos são antibióticos na-turais de um grupo cuja 1ª droga foi a es-treptomicina, substância isolada em 1944, a partir de culturas da bactéria ﬁ lamentosa (actinomiceto) Streptomyces griseus. Sua composição química en volve 2 ou mais ami-nocarboidratos unidos por uma ligação gli-cosídica. A ação é bactericida, relacionada à inibição da síntese proteica. As principais drogas desse grupo são a estreptomicina, a gentamicina, a neomicina, a tobramicina e a amicacina (antibiótico semissintético). Tabela 1 - Características gerais

Mecanismo de ação

Ação por meio da ligação ao RNA ribossômico (RNAr), inibindo o início da síntese proteica, provocando a produção de proteínas defeituo-sas e não funcionais (incluindo as proteínas da membrana celular), o que leva a lise celular e consequente morte bacteriana

Farmacodinâmica Concentração-dependentes Efeito antimicrobiano Ação bactericida Resistência - Cromossômicas e extracromossômicas: · Mecanismos:

* Alteração estrutural do sítio de ação ribossômico;

* Síntese de enzimas inativadoras.

Propriedades

Efeito pós-antibiótico

Aminoglicosídeos

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2. Mecanismos de ação

Os aminoglicosídeos agem por meio da li-gação a regiões altamente conservadas do RNAr, impedindo a ligação adequada ao RNA mensageiro (RNAm) para a tradução e o início da síntese proteica. Além disso, mesmo que seja iniciada a síntese protei-ca, a presença do aminoglicosídeo induz ao pareamento errôneo entre os códons do RNAm e anticódons do RNA transportador (RNAt), provocando a produção de proteí-nas defeituosas e não funcionais. Dentre essas proteínas, estão inclusas as respon-sáveis pela estrutura da membrana celular, que se tornam anômalas e incapazes de mantê-la, o que leva à lise celular e à conse-quente morte bacteriana. Essa ação garan-te aos aminoglicosídeos efeito bacgaran-tericida contra agentes sensíveis.

Como o seu sítio de ação se localiza no meio intracelular, a atividade dos aminoglicosíde-os depende da sua capacidade de penetrar a célula bacteriana, ou seja, ultrapassar as barreiras da parede celular e da membrana plasmática – além da membrana externa, dos Gram negativos. A fase inicial de pene-tração da droga na célula é feita por trans-porte ativo, com gasto de energia depen-dente de ATP produzido por meio de meca-nismos aeróbios. Por essa razão, o grupo é ativo apenas contra bactérias aeróbicas. A partir do momento em que as primeiras moléculas de aminoglicosídeos penetram

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a célula e alcançam o seu sítio de ação ri-bossômico, inicia-se a síntese de proteínas defeituosas de membrana, o que promove alteração da permeabilidade celular, permi-tindo a entrada de mais moléculas da droga por mecanismos passivos e garantindo a sua ação bactericida.

É importante ressaltar que a permeabilida-de da célula a aminoglicosípermeabilida-deos é inﬂ uencia-da pela osmolariuencia-dade e pelo pH do meio ex-terno, o que signiﬁ ca que situações de dese-quilíbrio acidobásico e/ou eletrolítico, como cetoacidose diabética ou, ainda, caracterís-ticas do interior de um abscesso, podem re-sultar na inatividade dessas drogas.

3. Mecanismos de resistência

O principal mecanismo de resistência bac-teriana a aminoglicosídeos é a alteração es-trutural do sítio de ação ribossômico, dimi-nuindo a sua afi nidade com o antibiótico e impedindo, dessa forma, a ação bactericida. Pode ocorrer, ainda, inativação enzimática, por enzimas bacterianas que se ligam aos aminoglicosídeos e alteram a sua confor-mação espacial, de maneira a inativá-los para a sua ação fi nal (Enzimas Modifi cado-ras de Aminoglicosídeos – EMAs). Não ocor-re hidrólise da molécula, como com os be-talactâmicos degradados por betalactama-ses, porém, mesmo íntegras, as moléculas perdem a sua capacidade bactericida ao se ligarem às enzimas. É importante salientar que o mecanismo enzimático é substrato específi co, modifi cando um aminoglicosídeo específi co por vez.

4. Aspectos farmacológicos

Nenhuma das drogas desse grupo apre-senta boa biodisponibilidade oral, pois não apresentam absorção adequada no trato gastrintestinal. No entanto, podem ser usa-das por essa via somente com o objetivo de descolonização ou redução de carga

bacte-riana do cólon, como no tratamento da en-cefalopatia hepática.

Quando administradas por via parenteral, apresentam entre si propriedades farma-cológicas semelhantes. Recomenda-se a infusão intravenosa em 15 a 30 minutos, podendo chegar a 60 minutos quando es-tão sendo utilizadas doses mais altas uma única vez ao dia. A droga aplicada por via intramuscular é totalmente absorvida, che-gando ao pico de concentração sérica de 60 a 90 minutos após a injeção.

Os aminoglicosídeos alcançam altas concen-trações séricas, próximas às concenconcen-trações tóxicas, e difundem-se rapidamente pelos líquidos intersticiais. Atingem concentra-ções terapêuticas no parênquima pulmonar, mas somente a estreptomicina apresenta concentração adequada também nas secre-ções brônquicas e no escarro. Todas as dro-gas alcançam concentrações terapêuticas nos líquidos pleural, pericárdico, ascítico e sinovial, no entanto não conseguem con-centrar-se adequadamente no liquor, mes-mo quando administradas em altas doses por via intravenosa. A concentração biliar também é limitada e não ultrapassa 30% da sérica. O uso sistêmico também não é capaz de atingir concentrações terapêuticas no humor vítreo, de modo que o uso tópico e a injeção intraocular estão recomendados para o tratamento de endoftalmite.

Sua propriedade de não provocar processo inﬂ amatório permite o uso por outras vias, como a inalatória, intratecal e intra-abdo-minal; contudo, esta última pode provocar rápida absorção e resultar em outros efei-tos adversos, como a nefrotoxicidade e o bloqueio neuromuscular.

São antimicrobianos concentração-depen-dentes, logo seu uso em dose única diária se mostrou superior no tratamento de diver-sas infecções, com exceção da endocardite, para a qual ainda não há estudos que vali-dem essa posologia. O uso em dose única diária também reduz a nefrotoxicidade, que

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1. Introdução

A disponibilização de drogas capazes de in-terferir no ciclo de vida do vírus da imunode-fi ciência humana (HIV), a ponto de suprimir sua replicação e permitir a reconstituição da imunidade do portador, mudou a histó-ria natural da síndrome da imunodefi ciência adquirida ou AIDS. Desde os primeiros casos descritos, em 1977 e 1978 – caracterizados como uma nova doença relacionada à dis-função imunológica em 1982, e atribuída à infecção por um novo retrovírus humano em 1984 –, os acometidos permaneceram sem possibilidade terapêutica até 1987, quando foi iniciado o uso da zidovudina (AZT) nesse contexto. Nesse período, a expectativa de vida dessas pessoas a partir do momento do diagnóstico – feito, invaria velmente, por ocasião de doença oportunista – não ultra-passava 15 meses, com média de 6 meses. Entre 1987 e 1996, o tratamento baseou--se, inicialmente, no uso isolado de AZT e, a seguir, na terapia dupla, comprovadamen-te superior à monocomprovadamen-terapia a partir de 1995. Até então, estavam disponíveis apenas drogas com o mesmo mecanismo de ação do AZT, ou seja, inibidores de transcriptase reversa. Entretanto, mesmo com a terapia dupla, apenas 40 a 60% daqueles em tra-tamento alcançavam a supressão viral que, ainda que obtida, tinha curta duração. So-mava-se à baixa efetividade dos esquemas propostos a difi culdade de adesão das pes-soas ao tratamento, em virtude da grande

Antirretrovirais

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quantidade de comprimidos e dos efeitos adversos, sobretudo a intolerância gastrin-testinal. Desse modo, o tratamento antir-retroviral (TARV) aumentava a expectativa de vida, porém ainda era alta a incidência de doenças oportunistas e signiﬁ cativo o comprometimento da qualidade de vida das pessoas vivendo com HIV.

Foi a partir de 1996 que se iniciou o perío-do que fi caria conheciperío-do como “era HAART”, sigla em inglês para TARV de alta potência, composta por no mínimo 3 drogas, ou 2 inibidores de transcriptase reversa asso-ciados a 1 inibidor de protease, nova classe de drogas licenciada nos Estados Unidos no ano anterior. Essa combinação se mostrou muito superior à terapia dupla na supressão da replicação viral e, consequentemente, na reconstituição da imunidade e na diminuição da incidência de doenças oportunistas, de tal sorte que, em 1999, a mortalidade específi ca por AIDS já havia sido reduzida em 50%. Desde então, foram lançadas novas classes de medicamentos com ação sobre o HIV e novas drogas das classes existentes, com melhora progressiva da tolerabilidade e do perfi l de segurança. Atualmente, existem 21 drogas disponíveis e 4 formulações de com-binações de tratamento em comprimidos (tenofovir + lamivudina; zidovudina + lami-vudina; tenofovir + lamivudina + efavirenz; lopinavir/ritonavir), oferecidas gratuita e universalmente pelo Programa Nacional de DSTs, AIDS e Hepatites Virais no Brasil, onde há cerca de 350.000 pessoas em TARV. A

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eﬁ cácia dos esquemas de alta potência e a facilidade de adesão possibilita a supressão viral prolongada e a estabilidade imunológi-ca, o que tornou a expectativa de vida das pessoas que vivem com HIV semelhante à da população geral. Por outro lado, o trata-mento prolongado suscita novos cuidados com esses indivíduos, referentes às toxici-dades em longo prazo desses medicamen-tos e às doenças crônico-degenerativas. Neste capítulo, discutiremos brevemente as características das principais drogas atual-mente em uso para tratamento da infecção por HIV no Brasil.

2. Ciclo de vida do HIV

A compreensão dos mecanismos de ação das drogas antirretrovirais depende de uma breve descrição do ciclo de vida do HIV, ta-refa a que se destina esta sessão.

Uma vez em contato com as células-alvo – notadamente linfócitos T, macrófagos e células gliais –, o vírus se acopla aos recep-tores CD4 da superfície dessas células por meio da glicoproteína gp120 de seu enve-lope. Vale ressaltar que essa ligação ocor-re também a corocor-receptoocor-res da superfície celular, mais precisamente dos receptores de citocinas CXCR4 em linfócitos e CCR5 em macrófagos. Essa etapa permite a exposi-ção do domínio de fusão da proteína trans-membrana viral gp41, o que possibilita a fusão da membrana do vírus à célula e, con-sequentemente, sua entrada na célula-alvo. Uma vez no citoplasma da célula, o material genético do vírus, composto por RNA, sofre a ação da enzima viral transcriptase rever-sa, que sintetiza DNA de ﬁ ta dupla comple-mentar ao RNA – denominado DNA provi-ral, ou provírus. Juntamente com proteínas virais e a enzima integrase, o DNA proviral compõe um complexo pré-integração, car-reado ao núcleo da célula hospedeira, mes-mo quando esta não está em divisão. Desse modo, o DNA proviral pode ser integrado ao DNA celular, estabelecendo uma cópia

line-ar do genoma do HIV dentro do genoma da célula, de modo que a replicação viral possa ocorrer de maneira acoplada à expressão gênica e síntese proteica celular. A integra-ção é permanente, isto é, persiste por toda a vida da célula e se estende à sua progenia por toda a vida do hospedeiro.

Integrado ao material genético celular, o pro-vírus passa a se replicar por meio dos meca-nismos regulatórios e da maquinaria da célu-la. O DNA é transcrito em RNA mensageiro, que é carreado até o citoplasma onde pode ser traduzido em proteínas virais inicialmen-te regulatórias para o próprio ciclo do vírus e, no decorrer da infecção, sinalizam para a produção de uma poliproteína viral que, sob a ação de clivagem da enzima protease, origina as proteínas estruturais que serão usadas no processo de composição de novas partículas ou vírions. As partículas virais maduras emer-gem da superfície celular para o meio externo, em microdomínios altamente especíﬁ cos da membrana, completando o ciclo.

Um alto nível de produção viral é mantido ao longo da infecção crônica como resultante da replicação em vários compartimentos ce-lulares – sangue, tecidos linfoides, vísceras, sistema nervoso central etc. A patogênese da infecção pelo HIV reﬂ ete uma complexa interação entre o vírus e o sistema imuno-lógico, particularmente com os mecanismos responsáveis pela homeostase e regenera-ção das populações de linfócitos T. A perda progressiva de linfócitos T CD4 deriva de uma combinação da destruição precoce de populações de células T de memória, do in-tenso aumento do turnover dessas células, do dano ao timo e outros tecidos linfoides, e de limitações ﬁ siológicas para a renovação periférica dos linfócitos T CD4, além dos efei-tos indireefei-tos do vírus sobre as vias hemato-poéticas e imunorregulatórias, igualmente importantes. Todos esses componentes só podem ser revertidos com a supressão com-pleta da replicação viral, o que se torna, por-tanto, objetivo do tratamento.

Diversas etapas cruciais do ciclo de vida do HIV foram idealizadas como alvos