1 Módulo 401 – Problema 1
1) Estudar Ginecologia Endócrina (esteróides e sua biossíntese + ciclo menstrual)
• A endocrinologia reprodutiva é o estudo dos hormônios e fatores neuroendócrinos produzidos e/ou afetados por tecidos reprodutivos, como hipotálamo, adeno-hipófise, ovário, endométrio e placenta.
• Hormônio à Produto celular secretado na circulação periférica e que exerce seus efeitos em tecidos-alvo distantes.
o Endócrina à Comunicação celular a longa distância
o Neuroendócrina à Neurotransmissores que são secretados na corrente sanguínea
o Parácrina à Comunicação celular entre células vizinhas
o Autócrina à Célula libera substância que influencia a sua própria função
o Efeito Intrácrino à Produção de uma substância dentro da célula que afeta sua função antes mesmo de ser secretada.
• A função reprodutiva normal é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HHO)
1- Liberação de GnRH em pulsos pelo Hipotálamo 2- GnRH se liga a receptores em gonadotrofos da
adeno-hipófise
3- Secreção de LH e FSH pelos gonadotrofos da adenohipófise
4- LH e FSH se ligam no ovário, estimulando a produção de hormônios esteroides, peptídeos gonadais e fatores de crescimento. Esses fatores de origem ovariana exercem feedback no hipotálamo, regulando a secreção de GnRH e gonadotrofinas.
Biossíntese e Mecanismo de Ação Hormonais
• Os receptores hormonais apresentam alta afinidade e alta especificidade por seus ligantes, de modo a garantir a resposta biológica desejada!
1) Hormônios Peptídicos a) LH, FSH e hCG
• São hormônios peptídicos.
• São hormônios estruturalmente semelhantes
o LH e FSH apresentam a mesma subunidade alfa, a qual, dependendo da subunidade que interagir, irá formar o TSH ou o hCG, o que pode gerar sequelas clínicas!
o É APENAS EM SUA FORMA DE DÍMEROS QUE APRESENTAM ATIVIDADE BIOLÓGICA! o LH e hCG apresentam subunidade beta extremamente semelhantes.
b) Ativina, inibina e folistatina • São hormônios peptídicos.
• Apresentam efeitos seletivos na biossíntese e secreção de FSH
• Inibina à reduz a função dos gonadotrofos (secreção de LH e FSH na adenohipófise)
o É o fator mais relevante na regulação por feedback da expressão do gene da gonadotrofina! • Ativina à estimula a função dos gonadotrofos
2 • Esses peptídeos se expressam em uma grande variedade de tecidos reprodutivos, produzindo efeitos específicos
em cada um deles.
• A Ativina e a Folistatina provavelmente atuam como fatores autócrinos/parácrinos nos gonadotrofos.
2) Hormônios Esteroides
• Sua classificação se dá com base no número de carbonos que o hormônio possui. o 21C à progestogênios, glicocorticoides e mineralocorticoides
o 19C à androgênios o 18C à estrogênios
• São sintetizados nas gônadas, na glândula suprarrenal e na placenta!
o Sua produção envolve no mínimo 17 enzimas, as quais podem realizar algumas modificações na estrutura
§ Desmolase à clivagem da cadeia lateral
§ Desidrogenase à converção de grupo hidroxila em cetona § Hidroxilação à adição de grupo hidroxila
§ Hidrogenação ou Desidrogenação à criam ou retiram uma ligação dupla
o São sintetizados principalmente no REL, estrutura abundante nas células sintetizadoras de hormônios esteroides
o As enzimas presentes no tecido irão determinar a distribuição dos produtos sintetizados (via única)
o O ovário não possui as enzimas 21-hidrxilase e 11-B-hidroxilase, sendo, portanto INCAPAZ DE PRODUZIR CORTICOESTEROIDES!
o Na glândula suprarrenal, cada uma de suas 3 zonas apresenta um complexo diferente de enzimas esteroidogênicas, portanto, sintetizando produtos distintos.
• Apresentam o colesterol como sua principal matéria prima o Todos os tecidos, exceto a placenta, são capazes de
produzir colesterol!
• São metabolizados no fígado, rins e mucosa intestinal, onde serão convertidos em sua forma hidrossolúvel e excretados na urina.
o A administração de hormônios esteroides pode ser contraindicada em pacientes com doença hepática ou renal.
3 • No sexo feminino, os estrogênios que circulam predominantemente são o estradiol e a estrona (sendo essa
menos potente do que aquela).
o A estrona pode ser convertida em estradiol!
o O estradiol é o principal estrógeno produzido pelos ovários durante a idade fértil da mulher. o A enzima aromatase, presente no tecido adiposo e na pele, consegue converter os andrógenos em
estrogênio
• As mulheres também produzem hormônios androgênios!
o Ovário à androstenediona, desidroepiandrosterona (DHEA), testosterona
o Córtex da Adrenal à androstenediona, DHEA, SDHEA, testosterona
o Periferia à testosterona (cerca de 50%, via conversão periférica da
androstenediona)
• Os esteroides circulam no sangue ligado a proteínas transportadoras, como a albumina,
globulinas de ligação ao hormônio sexual (SHBG), ligadoras de tiroxina. Essas variam no grau de especificidade de ligação.
o Há um constante equilíbrio entre a forma livre dos hormônios (cerca de 2%, biologicamente ativa) e a ligada a proteínas transportadoras.
3) Receptores Hormonais
• Hormônios esteroides apresentam receptores no núcleo, enquanto fatores peptídicos apresentam receptores na membrana celular, que, através da fosforilação sequencial, geram o efeito desejado.
o Ambos os tipos de hormônio levam a síntese de proteínas e transcrição do DNA. • Muitos fatores modulam a resposta da célula aos esteroides sexuais e aos fatores peptídeos.
o Por exemplo, o número de receptores que a célula possui pode ser modificado por expressão proteica e é essencial para determinar o grau de resposta hormonal.
o Infrarregulação Homóloga à processo em que há uma regulação negativa dos receptores mediada por hormônio, sendo um exemplo clássico o receptor de GnRH (agonistas de GnRH a longo prazo reduzem a sensibilidade dos gonadotrofos aos pulsos de GnRH, o que reduz em cerca de duas semanas a secreção de estrógeno e progesterona).
a) Receptores acoplados a proteína G (peptídeos)
• São os receptores dos fatores peptídicos, localizados na membrana celular. • Apresentam 3 domínios à extracelular, intracelular e transmembrana
• Quando o hormônio se liga, esses receptores sofrem uma alteração conformacional, o que gera a ativação de diversas vias sinalizadoras através da fosforilação sequencial
• GnRH à apresenta dois receptores (e 2 isoformas), sendo o GnRH II o mais expresso. o Receptor presente na placenta, ovários, hipotálamo, próstata, mama e testículos.
• Gonadotrofinas (LH, hCG e FSH) à o LH e o hCG compartilham o mesmo receptor (sendo que o hCG apresenta uma afinidade levemente maior por esse); já o FSH apresenta seu receptor próprio.
o Receptor LH/CG à expresso no ovário (teca, interstício e lúteo), sendo sua expressão acentuada por meio da maturação folicular.
o Receptor FSH à expresso nas células da granulosa dos ovários e células de sertoli dos testículos. b) Receptores nucleares (esteroides)
• Cada esteroide, apesar da similaridade estrutural, apresenta receptor próprio (duh) • Classificam-se em 3 tipos
4 o Acoplam a ligantes esteroides à ligante esteroide tradicional (estrogênio, progesterona...)
o Apresentam ligante desconhecido à é a maior superfamília de receptores, não apresentando um ligante identificado.
• Os receptores amplificam ou reprimem a transcrição gênica através de interações com sequências específicas de DNA, chamadas de ELEMENTOS RESPONSIVOS HORMONAIS.
• Os receptores nucleares apresentam diversos domínios, que geralmente são divididos duas regiões : AF1 e AF2 (ativação de função 1 e 2)
o AF1 à ligante independente
o AF2 à ligante/hormônio dependente o “Zync Finger” à região de ligação do DNA
• Os receptores de esteroides estão localizados dentro da célula, em diversas regiões, apresentando por vezes diversas isoformas (que podem ter funções distintas):
o Estrogênio à núcleo (ERa e ERb)
o Progesterona, Androgênio, Mineralo/Glicocorticoides à citoplasmáticos (quando não acoplados a ligante)
• Recentemente foi descoberta uma ação “não genômica” dos esteroides, que afetam a função celular de forma independente dos receptores nucleares hormonais clássicos, sendo mediados por receptores na superfície celular.
4) Neuroendocrionologia Reprodutiva
• Os neuropeptídios (um dos sete tipos de neurotransmissores) são os fatores neurendócrinos que estudaremos na reprodução.
a) Opiáceos endógenos (endorfinas, encefalinas e dinorfinas)
• Os neurônios opioidérgicos são mediadores importantes da adeno-hipófise e da neuro-hipófise. • A administração de opiáceos inibe a liberação de gonadotrofinas (morfina)
• Aumento nos níveis dessas moléculas pode levar a uma amenorreia (estresse, transtornos alimentares...) • Regulação de temperatura, percepção de dor, humor, reprodução...
• Níveis elevados de prolactina levam a aumento nos níveis dessas moléculas no hipotálamo, sendo esse um possível mecanismo adicional para explicar a supressão do pulso de GnRH na hiperprolactinemia.
b) Kisspeptina
• Apresenta função no controle da secreção de GnRH (dois grupos neuronais, sendo que um exerce feedback positivo, enquanto o outro apresenta feedback negativo
5 • Ambos os neuropeptídios alteram a pulsatilidade do GnRH e potencializam a secreção de gonadotrofo
induzida por GnRH
d) Peptídeo ativador da adenilato-ciclase hipofisária (PACAP)
• Liga-se a hipófise e estimula a secreção de gonadotrofinas, contudo, de forma menos intensa do que o GnRH.
• Os próprios gonadotrofos secretam PACAP, logo, essa substancia apresenta um papel autócrino/parácrino. • Modula a expressão do receptor de GnRH, e o GnRH modula a expressão de seus receptores
• Trabalha “em conjunto” com o GnRH no nível da adeno-hipófise.
5) Eixo Hipotálamo-Hipófise a) Hipotálamo
• O hipotálamo é formado por vários núcleos localizados na base do cérebro, acima do quiasma óptico. • Os neurônios localizados no interior do hipotálamo realizam sinapses com os demais neurônios em todo o
sistema nervoso.
o Um subgrupo de neurônios hipotalâmiscos se projeta para a eminência mediana, onde há uma rede de capilares que drenam vasos-porta localizados no interior da adeno-hipófise. A direção primária do fluxo é hipotálamo à hipófise. Com esse fluxo, é criada uma alça de feedback entre a hipófise e neurônios hipotalâmicos.
• O hipotálamo libera peptídeos que apresentam algumas características em comum: o São rapidamente degradados (meia vida curta)
o Estão extremamente diluídos na circulação periférica, sendo indetectáveis clinicamente através do soro.
o Suas concentrações são altas o suficiente para ser biologicamente apenas na região da adeno-hipófise
• É do hipotálamo que ocorre a secreção do GnRH (hormônio liberador da gonadotrofina), um decapeptídeo com meia vida de cerca de 10 minutos.
o Neurônios contendo GnRH possuem origem embrionária nos placoides olfativos, indo para o hipotálamo através do nervo vomeronasal.
o O GnRH é secretado no sistema portal e drenado diretamente para a adeno-hipófise, estimulando a biossíntese e secreção de gonadotrofinas
o A origem “nasal” dos neurônios de GnRH explica os ferormônios (compostos liberados por um indivíduo que afetam outros da mesma espécie à sincronia dos ciclos menstruais devido a secreção axiliares que aceleram o pico de LH)
o Os neurônios também apresentam projeções para o sistema límbico, gerando uma possível modulação do comportamento reprodutivo.
• A secreção do GnRH ocorre em pulsos, sendo essa necessária para a obtenção de secreções gonadotróficas sustentadas.
o Frequência Alta: Liberação de LH (estimulado por estrogênio) o Frequência baixa: Liberação de FSH (estimulado por progesterona)
o Infusões contínuas de GnRH reduzem rapidamente a secreção de LH e de FSH à importância clínica: agonistas de GnRH
o Os pulsos de liberação do GnRH são mais frequentes durante a fase folicular do ciclo menstrual. o Esse caráter “pulsátil” é uma característica intrínseca dos neurônios secretores de GnRH, sendo que
outros hormônios e neurotransmissores podem exercer um efeito modulador sob ele. Por exemplo, os peptídeos opióides exercem um forte efeito regulador.
§ O estrógeno, e, principalmente, a progesterona, agem estimulando a liberação de endorfina, a qual suprime a liberação hipotalâmica de GnRH (age em conjunto com a progesterona para estimular a liberação de FSH na fase lútea).
§ Os neurônios de GnRH expressam o receptor de Estrógeno ERβ e não apresentam receptores de progesterona (o que significa que essa age indiretamente, através do estímulo da liberação de opióides).
6 • O hipotálamo também secreta outras substâncias que regulam a atividade hipofisária, como:
o Dopamina: quando presente nos vasos portais hipofisários, inibem a liberação de prolactina (liga-se a receptores D2 na adeno-hipófise). o TRH (hormônio liberador da tireotrofina): é um fator que estimula a
liberação de prolactina e a secreção de TSH.
o CRH (hormônio liberador de corticotrofina): hormônio que estimula a síntese e secreção do ACTH.
§ O ACTH estimula a produção de glicocorticoides e androgênio na glândula adrenal (a produção de mineralocorticoides é regulada pelo sistema renina-angiotensina à distúrbios eletrolíticos).
§ O CRH, quando em altas concentrações, pode inibir a secreção de GnRH tanto por via direta quanto indireta.
o GHRH (hormônio liberador do hormônio do crescimento): estimula a liberação de GH pela adeno-hipófise (essa liberação é inibida pela somastotatina).
§ Depende de secreção pulsátil para exercer efeitos fisiológicos (exercícios, sono, hipoglicemia são estímulos para a liberação pulsátil).
§ O GH apresenta diversas funções, dentre elas: estimula o crescimento, regula a lipólise, promove a absorção de aminoácidos e induz a resistência insulínica (possível início da Diabetes Melito?) à IGF-I e IGF-II são os principais mecanismos pelos quais esse hormônio surte efeito no corpo.
b) Adeno-Hipófise
• Estrutura intimamente conectada ao hipotálamo • Possui cinco tipos de células produtoras de hormônio:
o Gonadotrofos à produzem LH e FSH
o Lactotrofos à produzem prolactina (é a única que se encontra sob inibição tônica/constante por meio da dopamina)
o Somatotrofosà produzem Gh o Tireotrofos à produzem TSH
o Adenocorticotrofos à produzem ACTH
• A regulação hormonal é feita por secreção neuroendócrina hipotalâmica.
o As células gonadotrofas geralmente apresentam grânulos de LH e FSH, contudo, pode acontecer de elas serem mono-hormonais. Sua atividade é regulada pelo peptídeo liberador de gonadotrofina.
o Portanto, danos no folículo hipofisário geram uma redução na secreção de todos os hormônios, exceto a prolactina, que sofre um aumento de secreção.
c) Neuro-Hipófise
• Formada pelos terminais axônicos de neurônios que emergem do hipotálamo.
o Sintetizam peptídeos cíclicos de 9 aminoácidos: ocitocina, arginina e vasopressina. • Ocitocina à papel importante no parto e na lactação!
o Principal mediador da contratilidade miometrial após o início do trabalho de parto (reflexo de Ferguson à estimulação cervical e vaginal)
o Estimulam a ejeção de leite por meio da contração das células mioepiteliais dos alvéolos (mecanorreceptores nos mamilos levam a estimulação hipofisária).
7
O Ciclo Menstrual
• O ciclo normal possui as seguintes características: o Duração: 28 + ou – 7 dias
o Duração do fluxo: 4 + ou - 2 dias o Volume do fluxo: 20 a 60 ml
o Intervalo entre ciclos: variam entre mulheres e de acordo com a época de sua vida reprodutiva.
§ Irregularidade maior nos dois primeiros anos após a menarca e nos três anos antes da menopausa
• O primeiro dia do sangramento vaginal é considerado o primeiro dia do ciclo menstrual.
• Apresenta diversas divisões, dependendo da “perspectiva” pela qual é observado o Ovário: fase folicular/fase lútea
o Endométrio: fase proliferativa/fase secretora 1) Os ovários
• Estrutura oval, que pesa entre 5 e 10g. • Apresenta-se dividido em 3 regiões:
o Cortical externa: contém folículos e epitélio germinal
o Medular: formada por tecido conectivo, células mioides e intersticiais
o Hilo: contém vasos sanguíneos, linfáticos e nervos que entram no ovário. Nessa região, encontram-se células hilares, que se assemelham as células testiculares de Leydig, portanto, produzindo hormônios andrógenos. Sua associação íntima com vasos sanguíneos e nervos indicam que podem ter função na transmissão de sinais sistêmicos entre ovários.
• Função à geração de oócitos maduros e produção de hormônios esteroides e peptídicos
a) Oócitos
• A formação de oócitos primários tem início na gestação, período em que um grupo de oogônios entra em meiose.
o Os oócitos primários são circundados por uma camada achatada de células da granulosa, gerando um folículo primordial.
o O desenvolvimento dos oócitos primários é pausado na prófase I da meiose.
• Todos os oogônios se desenvolvem em oócitos primários ou sofrem atresia, sendo IMPOSSÍVEL a geração pós-natal de oócitos.
8 o A maioria das células germinativas se perde por atresia ao longo da vida da mulher (dos 7 milhões de
oogônios, apenas 500 estarão destinados a ovular).
o A atresia folicular é um processo apoptótico com controle hormonal preciso
• O oócito primário irá apenas prosseguir o processo meiótico frente ao pico de LH, durante a ovulação, onde, devido a produção do inibidor de maturação de oócitos (OMI), ficará estacionado na metáfase meiótica, completando a meiose apenas em caso de fertilização (geração de corpo polar e pró núcleo materno). • Portanto, o amadurecimento dos oócitos obedece a seguinte sequência:
1- Início da divisão meiótica das oogônias na gestação
2- Pausa da divisão meiótica na prófase I (oócito primário), na fase de diplóteno, a qual apresenta a cromatina relativamente descondensada, o que permite a sobrevivência dessa célula
3- Continuação da meiose até a metáfase frente ao pico de LH durante ovulação 4- Conclusão da meiose frente fecundação
• As células intersticiais que cercam os folículos em desenvolvimento se diferenciam em células da teca, as quais, sob estimulação das gonadotrofinas aumentam de tamanho de armazenam lipídios à produção de esteroides
b) Produção hormonal ovariana
• O ovário sintetiza hormônios esteroides sexuais, sendo controlado pelas gonadotrofinas hipofisárias: o FSH e LH.
• Seus produtos mais importantes são a progesterona e o estradiol.
• Os hormônios sexuais desempenham um importante papel no ciclo menstrual, pois preparam o útero para a nidação.
o Caso a nidação não ocorra, essa produção hormonal declina, gerando a menstruação • A produção homonal é orientada pela teoria
das duas células
o A biossíntese exige a ação do LH e do FSH sobre as células da teca e a da granulosa o O receptor de LH está no compartimento
tecal
o O receptor de FSH está nas células da granulosa
• As células da teca produzem androstenediona, pois possuem todo o arsenal enzimático necessário para isso. o As células da teca são a fonte primária de precursores estrogênicos para as células da granulosa. o A produção desses hormônios é estimulada pelo LH, sendo que esses hormônios se difundem pela membrana basal até as células da granulosa, portanto, servindo de precursores para a produção de estrogênios.
• As células da granulosa produzem estrogênios.
o Isso é possibilitado pela alta concentração de aromatase, a qual é ativada frente estimulação do FSH o Há a conversão de androgênios em estrogênios.
• O processo de esteroidogênese sofre modificações ao longo da vida da mulher
o Infância à Níveis baixos de gonadotrofinas (eixo HHO com alta sensibilidade para feedback negativo) o Puberdade à Aumento na secreção de
gonadotrofinas, com picos noturnos iniciais de LH (aumento inicial na razão FSH:LH, com posterior inversão, pois os níveis de LH excedem o de FSH). Há um estímulo da produção ovariana de estradiol
§ Maturação da genitália, estirão de crescimento, desenvolvimento das características sexuais secundárias...
9 o Menopausa à Após a menopausa, o ovário contém poucos folículos, gerando uma redução nos níveis
de estrogênio e inibina. Isso gera uma perda do feedback negativo, o que acarreta em elevados níveis de LH e FSH. Os níveis baixos de estrogênio aumentam o risco de osteoporose (tecido adiposo passa a converter androstenediona em estrona).
• Além dos estrogênios, os ovários sintetizam alguns hormônios peptídicos, dentre eles: inibina, ativina e folistatina.
o Inibina à seus níveis circulantes variam ao longo do ciclo menstrual, pois no início da fase folicular o FSH estimula a secreção de Inibina B pelas células da granulosa, sendo que a própria inibina realiza um feedback negativo na liberação de FSH na fase folicular tardia. Na fase lútea, o LH estimula a produção de Inibina A.
o Ativina à apresenta-se em níveis baixos e estáveis durante o ciclo menstrual. Atua estimulando a secreção de FSH
o Folistatina à apresenta-se em níveis estáveis durante o ciclo. Atua modulando a secreção de FSH o IGF I e II à sua síntese é estimulada por gonadotrofinas (principalmente IGF II), que atuam
sincronizando a atividade intrafolicular.
c) Desenvolvimento Folicular
• É um processo de várias etapas, que dura no mínimo 3 meses e culmina na ovulação de um único folículo. o A cada mês, um grupo de folículos começa a se desenvolver de forma semissincronizada.
o Portanto, o folículo ovulatório é recrutado cerca de 2 ou 3 ciclos antes de sua ovulação.
o O folículo é selecionado devido a um pequeno aumento nos níveis de FSH, sendo responsável pela seleção do único folículo dominante que irá ovular.
§ A concentração de estrogênios aumenta com o desenvolvimento do folículo, o que intensifica os efeitos do FSH nas células da granulosa (feedback positivo)
§ Outros fatores, como a concentração de IGF e de VEGF podem ter influencia no processo. o Células da granulosa produzem Inibina B, que inibe a liberação do FSH. A produção de estradiol, em
combinação com inibina B pelo folículo dominante é um dos fatores que impede os demais de atingirem a maturidade.
• Uma maturação adequada exige a conversão adequada de um ambiente androgênio dominante para um ambiente estrogênio dominante.
o Uma concentração baixa de androgênios consegue ser convertida nas células granulosas para estrogênios, contudo, quando em concentrações mais
elevadas, a camada granulosa não consegue acompanhar essa conversão, e os andrógenos são convertidos em androgênios mais potentes (DHT), que não podem ser convertidos pela aromatase e inibem a expressão de receptores de LH nas células da granulosa, a qual é estimulada pelo FSH.
o Folículos com um número insuficiente de receptores de FSH irão se tornar primordialmente androgênicos e sofrerão atresia!
• Foliculos Primordiais à são gerados durante a vida fetal, constituídos por oócitos na primeira divisão meiótica circundados pro uma camada única de células granulosas achatadas
o São avasculares, portanto dependendo da nutrição por difusão.
o A difusão permite a passagem de precursores dos esteroides das células tecais para as da granulosa.
• Folículo Primário
o As células da granulosa se tornam cuboides e aumentam em número, formando uma camada pseudoestretificada.
o Formam-se junções comunicantes intracelulares entre células da granulosa adjaventes e entre células da granulosa e o oócito, que permitem a passagem de moléculas nutritivas e sinalizadoras (conseguem “espalhar” os sinais hormonais por todo o folículo).
10 • Folículo Secundário/ Pré-Antral
o Diferenciação em teca interna e externa o Crescimento final do oócito
o Aumento no número de células da granulosa • Folículo Terciário/ Antral
o Formação do antro, espaço preenchido por líquido folicular que se acumula entre as células da granulosa. Esse líquido possui concentrações elevadíssimas de estrogênio e fatores de crescimento, sendo isso essencial para a maturação correta do folículo
o Devido a formação do antro, as células da granulosa se dividem em dois grupos § Cúmulo oóforo à aquelas que circundam o oócito
§ Células murais da granulosa à são aquelas que circundam o antro
o Esse estágio de maturação é dependente de gonadotrofina, exigindo a presença de quantidades adequadas de LH e FSH.
d) Fases do ciclo menstrual
• Fase Folicular
o No início, há um aumento nos níveis circulantes de FSH, responsável por recrutar os folículos que irão conter aquele destinado a ovulação (a qual ocorre de forma aleatória, em qualquer um dos dois ovários).
§ Um aumento exarcebado de FSH é característico de mulheres no final de sua vida fértil, devido a perda da produção de inibina. Isso acarreta em um recrutamento mais intenso de folículos, o que aumenta a incidência de gêmeos espontâneos e encurtamento da fase folicular no final da vida reprodutiva da mulher.
o Declínio nos níveis de estrogênio, progesterona e inibina
o No meio da fase folicular, os folículos produzem mais estrogênio e inibina, o que gera uma redução nos níveis de FSH, o que contribui para a seleção do folículo dominante.
11 o A estimulação do FSH gera um aumento no número de células da granulosa, aumento da expressão da
aromatase e, quando em presença conjunta do estradiol, expressão de receptores LH nas céluas da granulosa.
§ O aumento na expressão de receptores de LH inicia a produção de progesterona, hormônio que reduz a proliferação de células da granulosa e é o principal responsável pela geração do pico de FSH.
• Ovulação
o Processo pelo qual o complexo cúmulo oócito é liberado do folículo.
o No final da fase folicular, os níveis de estradiol sofrem um aumento significante.
§ Esse aumento de concentração faz com que ele deixe de ser um agente inibidor e passe a exercer um feedback positivo, gerando o pico de LH.
§ O LH “liga” os genes da luteinização e ovulação nas células da teca e da granulosa § O pico de LH dá início a reentrada do oócito na meiose
§ O pico de LH termina abruptamente, devido a secreção de esteroides e inibina pelo CL
o As células que acompanham o oócito após a ovulação (cúmulo oóforo) não apresentam receptores de LH e nem sintetizam progesterona, tendo apenas um papel de auxiliar essas células a serem captadas pela trompa de Falópio.
o A expulsão do oócito é feita por uma redução na espessura da parede folicular, através de enzimas proteolíticas presentes no interior do folículo (o pico gonadotrófico pré-ovulação também auxilia na ativação de tais enzimas).
o Além disso, o pico pré-ovulatório faz com que as prostaglandinas atinjam sua concentração máxima, o que faz com que a contração da musculatura lisa do ovário seja estimulada.
• Fase Lútea
o Após oócito ser liberado, as células foliculares remanescentes se diferenciam no corpo lúteo, por meio do processo de luteinização, o qual é mediado por LH.
o Durante a formação do corpo lúteo, a membrana que separava as células granulares das tecais é desfeita, fato que possibilita a vascularização das células da granulosa (previamente avasculares).
§ A vascularização permite o acesso das células do CL ao colesterol, principal matéria prima na síntese de hormônios esteroides.
o O corpo lúteo apresenta uma esteroidogênese controlada pelo LH, sendo o seu principal produto a progesterona (em oposição ao estrógeno da fase folicular), que chega a ser produzida a 40mg/dia em seu pico.
§ O estradiol, apesar de sofrer um pequeno decréscimo após o pico de LH, permanece sendo produzido em elevadas quantidades.
o O corpo lúteo também produz o peptídio Inibina A, sendo que isso inibe a produção de LH, levando a redução do corpo lúteo e ao aumento gradual de concentração de FSH, característico do início do ciclo menstrual.
o Caso a gravidez não ocorra, o CL regride por meio da luteólise, processo em que o suprimento vascular do CL é reduzido, gerando uma redução na síntese de gonadotrofinas e a posterior fibrose e apoptose das células lúteas, gerando a formação do corpo albicans
§ O hCG produzido no início da gravidez “salva” o CL da atresia, ligando-se ao receptor de LH, mantendo esse ativo até que a placenta consiga suprir adequadamente a síntese hormonal.
e) O Endométrio
• É formado por duas camadas: a basal e a funcional
o É a camada funcional que sofre alterações significativas durante o ciclo menstrual.
o A camada funcional ainda pode ser subdividida em 2: o estrato compacto (glândulas e estroma denso) e o estrato esponjoso (glândulas e grande quantidade de estroma e tecido frouxo)
• O estrogênio produzido durante a fase folicular faz com que células da camada funcional proliferem rapidamente após a menstruação à fase ploriferativa (fase folicular ovariana)!
o Há um processo de crescimento das glândulas, que progressivamente se tornam tortuosas e suas células sofrem um processo de pseudoestratificação
12 o Chega a medir 12mm até o pico de LH.
• Após a ovulação, o endométrio passa a ser um tecido secretor à fase secretora endometrial.
o Secreção de grânulos de glicogênio, que atinge o pico no sexto dia pós ovulatório (onde ocorreria a nidação)
o As glândulas se tornam mais tortuosas e o estroma mais edemaciado o As artérias espiraladas aumentam em número e tortuosidade
• Caso o processo de nidação não ocorra, as glândulas endometriais regridem e as artérias espiraladas sofrem contração, gerando isquemia local e, com auxilio das prostaglandinas (que induzem contrações miometriais), gera a expulsão do endométrio pelo canal vaginal.
• Um grande número de proteínas mantém um equilíbrio entre a integridade tecidual e a destruição necessária para para descamação ou para a invasão trofoblástica.
o Fator tecidual à proteína que ativa a cascata de coagulação em contato com o sangue o Uroquinase e TPA (ativador de plasminogênio tecidual) à fibrinolíticos, decompõe o tecido o Metaloproteases à degradam proteínas, decompõe o tecido
o Inibidor do ativador de plasminogênio-1 à inibe a TPA.
• Para uma menstruação efetiva, é necessário um processo de vasoconstrição combinado com uma contratilidade miometrial eficiente.
o Vasoconstrição à é feita através da secreção de endotelina-1, um potente vasoconstritor que causa isquemia e consequente descamação endometrial. A progesterona estimula a secreção de encefalinase, uma enzima que inibe a degradação do endométrio através das endotelinas.
o Constrição à ocorre em harmonia com a descamação, controlando a perda de sangue pela constrição e auxiliando na eliminação do endométrio. A queda nos níveis de progesterona faz com que as enzimas, que antes inibiam as prostaglandinas, desapareçam, possibilitando a ação dessas através das contrações miometriais.
• A expressão dos receptores de estrogênio e progesterona no endométrio é regulada com o passar do ciclo menstrual, o que auxilia no controle do efeito desses hormônios sob o desenvolvimento do endométrio.
o Os níveis altos de progesterona durante a fase lútea fazem com que a quantidade de receptores de estrógeno durante esse período seja reduzida.
o Níveis altos de estrogênio estimulam a criação de receptores de progesterona, a qual atinge seu pico durante a metade do ciclo, quando esse hormônio sofre o seu pico de concentração.
o O estrógeno e progesterona geram seus efeitos sob o endométrio através da síntese de fatores de crescimento específicos nas camadas do endométrio.
o Moléculas de adesão são importantes durante a regeneração endometrial e para a implantação embrionária efetiva.
• Em caso de fertilização, deve ocorrer um desenvolvimento sincronizado de endométrio e embrião, período conhecido como receptividade uterina, um período durante o qual o embrião pode se implantar
13 o Desenvolvimento de pinópodes na superfície apical do endométrio (aumenta a sup de contato,
facilitando a implantação do embrião).
o Expressão ampliada de moléculas de adesão celular. f) Gravidez
• Produção de hCG pelo sinciotrofoblasto em níveis adequados até que a placenta consiga suplantar a produção de esteroides (mudança lúteo-placentária)
o Esse hormônio se liga aos receptores de LH nas células do CL, estimulando a esteroidogênese ovariana. o O corpo lúteo é o principal produtor de esteroides sexuais no início da gravidez.
2) Entender o padrão normal de sangramento e os conceitos de menorragia, metrorragia,
sangramento uterino anormal e sangramento uterino disfuncional
• Alterações no endométrio e sua intrínseca regulação dos fatores hormonais do ciclo menstrual resultam, com frequência em sangramento anormal.
• A menstruação normal apresenta as seguintes características: o Duração: 28 + ou – 7 dias
o Duração do fluxo: 4 + ou - 2 dias o Volume do fluxo: 20 a 60 ml
o Intervalo entre ciclos: variam entre mulheres e de acordo com a época de sua vida reprodutiva.
§ Irregularidade maior nos dois primeiros anos após a menarca e nos três anos antes da menopausa • O sangramento anormal pode englobar vários padrões, dentre eles
o Menorragia: menstruação cíclica prolongada ou intensa § Menstruação por mais de sete dias ou;
§ Perda sanguínea maior do que 80ml o Metrorragia: sangramento intermenstrual
o Hipomenorreia: redução no fluxo ou no período menstrual o Oligomenorreia: ciclos com intervalos acima de 35 dias o Sangramento de privação: sangramento devido a retirada
súbita de progesterona
o Sangramento disfuncional: é o sangramento anormal na ausência de lesão orgânica
• A avaliação de sangramento intenso na clínica é extremamente
limitada, sendo que já foram registradas incoerências entre a percepção da paciente e medições objetivas da perda de sangue.
o Algumas ferramentas utilizadas são: extração de hemoglobina do absorvente usado, avaliação da hemoglobina e do hematócrito, obtenção do número e tipo de absorvente utilizado pela paciente em suas menstruações (troca com intervalos inferiores a 3 horas).
o Pacientes com concentração de Hg < 12 g/dl apresentam maior chance de pacientes com
menorragia, contudo, níveis normais NÃO EXCLUEM ESSA POSSIBILIDADE!
o Foi criada uma escala para avaliação de sangramento, que é preenchido pela paciente para obter uma correlação com a quantidade de sangue perdido nas menstruações. A paciente deve registrar o número de absorventes utilizados, assim como o seu grau de
14
3) Definir as principais causas de sangramento uterino anormal nas diferentes faixas etárias
• Os fatores que mais influenciam na incidência de SUA são idade e estado reprodutivo.
• Infância (0 aos 10 anos) à o sangramento anterior a menarca deve ser sempre pesquisado como achado anormal
o Determinação do local de sangramento (vaginal? Retal? Ureteral?) o Geralmente a vagina é a fonte de sangramento mais comum
o Causas: vulvovaginite (inflamação da vulva e da vagina de origem infecciosa), crescimento neoplásico, trauma por acidente, abuso sexual ou corpo estranho.
o O sangramento uterino é geralmente causado por aumento nos níveis de estrógeno (câncer, puberdade precoce...)
• Adolescência (10 aos 19 anos OMS) à anovulação, defeitos na coagulação, gravidez, DST, abuso sexual... • Idade reprodutiva (20 aos 45 anos) à a menorragia é um problema frequente nessa faixa etária.
o Aumentam as taxas de sangramento relacionado com gravidez e DSTS o Incidência de leiomiomas (tumor benigno do musculo
liso) e pólipos endometriais aumenta (tais lesões podem originar sangramento).
• Perimenopausa (45 até a ultima menstruação)à é um problema frequente, sendo fruto de 70% das consultas ginecológicas realizadas nessa faixa etária
o Reduz-se a incidência de sangramento com relação a gravidez e DST´s.
o Aumenta o risco de crescimento neoplásico benigno e maligno
• Menopausa (45 aos 55 anos) à geralmente causado por doenças benignas (atrofia do endométrio ou da vagina)
o Maior incidência de carcinoma endometrial
o Tumores produtores de estrogênio (espessamento do endométrio) o Neoplasias ulcerativas
o Descarga sanguinossanguinolenta devido a tumores na tuba são menos frequente o É essencial, assim como em crianças, estabelecer com precisão o local de sangramento.
4) Definir a fisiopatologia, sintomas, diagnóstico clínico, além de exames complementares que
podem ser solicitados num caso de SUA
Fisiopatologia
• O endométrio é o tecido que reveste o útero, sendo ele formado por duas zonas: a funcional e a basal
o
O sangue chega ao útero por meio das artérias uterina e ovariana, que, no interior do útero, formam as artérias arqueadas que nutrem o miométrio. Dela, saem artérias radiais, as quais penetram o15 e espiralada (nutrem a camada funcional, sendo sensíveis a estímulos hormonais e terminam em um plexo subepitelial), nutrindo esse tecido.
• Fisiologicamente, ao final do ciclo menstrual, os níveis de progesterona caem, o que estimula a atividade de enzimas líticas que promovem a quebra da arquitetura vascular da camada funcional, o que gera a menstruação.
o A agregação plaquetária e os trombos são capazes de controlar a perda sanguínea, e as artérias remanescentes sofrem vasoconstrução, evitando a hemorragia intensa.
• Distúrbios no ciclo regular de proliferação e descolamento do endométrio levam ao SUA.
Falha na ovulação Fase Lútea Inadequada Induzido por
contraceptivo Distúrbios endometriais Gera um excesso de
estrógeno em relação a progesterona, portanto, o endométrio passa por uma fase proliferativa a qual não é seguida por uma secretória normal. Isso deixa o endométrio frágil e propenso a sangramento anormal
O CL pode falhar no amadurecimento normal ou regredir de forma prematura, o que gera um déficit de
progesterona, gerando menstruação precoce.
Os contraceptivos mais antigos que contem estrogênio e progestinas sintéticos podem gerar alterações estruturais no útero Endomelite crônica, pólipo endometrial e leiomioma submucoso.
Sintomas
• Menorragia e Metrorragiao Podem ser apresentados isoladamente ou em conjunto pela paciente o O padrão de sangramento possui valor limitado na determinação da
etiologia desse, sendo um método utilizado para avaliar a resposta ao tratamento.
• Sangramento pós-coito
o Ocorre geralmente em multíparas de 20 a 40 anos de idade.
o Geralmente são causadas por lesão benigna (cerca de 25% dos casos são causados por eversão cervical)
o Em algumas mulheres, pode ser originado em neoplasias cervicais ou do trato genital.
• Dor Pélvica
o Geralmente as dores em cólica acompanham um sangramento anormal (as prostaglandinas em excesso geram uma liberação excessiva das enzimas que digerem o endométrio, afetam a agregação plaquetária e a ação correta dos fatores de coagulação), devido ao papel inflamatório das prostaglandinas.
Diagnóstico
• Objetivo à excluir a possibilidade de gravidez ou câncer e identificar a doença subjacente.
1) Exame físico
• Deve-se confirmar o local do sangramento (difícil localizar em casos que o sangramento não é ativo). Para se excluir sangramento gastreintestinal e do sistema urinário, realizam-se exames de fezes e procura de hemácias na urina.
16 • Beta HCG à exclui gravidez (gravidez ectópica pode ser a causa do sangramento letal)
• Hemograma à identifica anemia e grau de perda sanguínea em mulheres com SUA.
o Perda crônica à presença de anemia microcítica e hipocrômica (as hemácias são mais “pálidas” por possuírem uma concentração menor de Hb e possuem um volume corpuscular médio reduzido) ou anemia ferropriva (redução de ferritina, proteína globular de reserva de ferro, sérica e ferro sérico)
o Detecta distúrbios de coagulação em mulheres cuja causa de sangramento não apresenta outra etiologia possível.
o Valores-padrão
§ Hg: 12-16,5 g/100ml
§ FSH: 12 - 25 (varia de acordo com a fase do ciclo) § TSH: 0,3 – 4,0 mU/L
• Cultura do colo uterino à a cervicite é uma frequente causa de sangramento inesperado, sendo que esse exame revela camadas de neutrófilos e glóbulos vermelhos em mulheres com sangramento causada por essa inflamação. Infecções como vírus herpes simples, tricomoníase e gonorreia podem gerar um quadro de cervicite mucopurulenta.
• Exame citológico à o exame preventivo de Papanicolaou (citologia oncótica) consegue detectar os cânceres de colo uterino e endométrio, sendo esses possíveis causas de sangramento anormal.
• Biópsia à a investigação histológica do endométrio pode detectar infecções e lesões neoplásicas. o Geralmente utilizado em mulheres na pós-menopausa, que apresentam um risco mais elevado de
desenvolverem câncer endometrial.
o É necessário sua realização em mulheres obesas e/ou com anovulação crônica, já que esse é um grupo de risco para esse tipo de tumor, mesmo na pré-menopausa.
o American College os Obstetricians and Gynecologists à avaliação em mulheres com mais de 35 com sangramento anormal e naquelas com menos de 35 anos, porém com suspeita de sangramento uterino anovulatório refratário a tratamento clínico.
o Possui diversos métodos de coleta.
§ Preparar o colo uterino com solução antibacteriana
§ Passagem da cânula de Pipelle pelo orifício cervical até a cavidade endometrial, até que seja sentida uma resistência (“fundo do útero”)
§ Medida do tamanho do útero através de marcações na cânula
§ Retração e avanço intermitentes, sendo o tubo girado a cada novo avanço para coletagem total da superfície endometrial (caso ocorra desmaio por reação vagal devido a ativação inapropriada do nervo, deve-se suspender o exame)
o O exame possui limitações como: possíveis obstruções do cateter; muito sensível porém pouco específico para câncer; grande possibilidade de falso-negativo caso a patologia seja focal.
• Ultrassonografia à apresenta várias modalidades, sendo por vezes mais completa que a biópsia. o Transvaginal: consegue avaliar o miométrio e o endométrio
§ A espessura do endométrio correlaciona-se com o risco de câncer, sendo essa frequentemente avaliada em incidências sagitais do útero (por exemplo, em mulheres na pós menopausa, o valor comum é de 3,4 mm com dp de 1,2mm).
§ Também é necessário detectar alterações na textura, como áreas císticas no interior do endométrio
§ Apresenta como principal limitação a alta taxa de resultados falso-negativos em patologias intrauterinas focais.
17 § Dilata-se o útero com solução salina e realiza-se uma UV
transvaginal
§ Contraindicada em pacientes com possibilidade de
estarem grávidas, com infecção ou dor pélvica sem explicação.
§ Permite a visualização de massas como pólipos, leiomiomas e coágulos sanguíneos, sendo capaz de diferenciá-las como submucosas, endometriais ou intramurais.
§ Deve ser realizada na fase proliferativa para reduzir o risco de falso-negativo e falso-positivo § Por vezes é usada como complemento da UTV
• Histeroscopia: inserção de um endoscópio óptico com dilatação uterina por solução salina. o Consegue detectar lesões intracavitárias que não são visíveis pela UTV
o Não é eficiente na detecção de hiperplasia endometrial
o Possui desvantagens como: baixa visibilidade em sangramento intenso, custo elevado, risco de infecção e perfuração do útero, implantação de células malignas em câncer endometrial...
5) Discutir sobre opções de conduta considerando possíveis etiologias: anormalidades
estruturais; fontes externas; infecções; causas sistêmicas; sangramento uterino disfuncional
Anormalidades Estruturais
1) Pólipos
a) Endometriais • Intrauterinos
• Consistência mole e carnuda
• Formados por glândulas endometriais e estroma fibrótico • Sua incidência em pacientes com SUA varia entre 10 e 30%
• Estrógeno e progesterona estão associados com o crescimento do pólipo, por estarem relacionados com o desenvolvimento glandular do endométrio.
• Sintomas à mais associado são menorragia ou metrorragia (o pólipo leva a estase venosa com necrose e sangramento) e infertilidade (metaloproteinases e citocinas associadas ao seu desenvolvimento influenciam na concepção do feto), entretanto, pode ser assintomático. • Exames à UTV, UTV c/infusão salina, histeroscopia (as duas últimas são os mais precisos)
(Papanicolaou não se mostrou como um exame efetivo para detecção de pólipos)
• Conduta à Em sua grande maioria, são tumores benignos, sendo raros os casos de conversão
18 o Idade maior do que 60 anos, pós menopausa e
tumor maior que 1,5cm são fatores de risco p/câncer.
o Frequentemente se resolvem esponteneamente ou sofrem descolamento em pacientes
assintomáticas. b) Endocervicais
• São lesões com crescimento aumentado de estroma endocervical benigno coberto por epitélio
• São encontrados frequentemente em multíparas
• Sintomas à são geralmente assintomático, porém podem causar hemorragia, sangramento pós coito e leucorréia vaginal sintomática
• Exames à geralmente são identificados em inspeção visual durante o exame da pelve ou durante o esfregaço de Papanicolaou
• Conduta à são em 99% dos casos benignos, contudo, podem ser confundidas com câncer do colo uterino, sendo recomendada a retirada e avaliação histológica dos pólipos.
o Deve-se orientar a paciente acerca da chance de recorrência (6 a 15%) o Frequentemente é retirado com uma pinça, não sendo necessário cirurgia c) Malformações Mullerianas
• Lesões congênitas no trato reprodutivo que podem causar sangramento intermenstrual.
• Ocorrem no período em que as gônadas são indiferenciadas (células de Sertoli produzem o Hormônio Anti Mulleriano, que impede o desenvolvimento do ducto de muller no sistema genital feminino). Lembrar que a diferenciação ovárica depende da ausência de gene SRY.
• Estão associadas a problemas como esterilidade, dismenorreia e dispareunia (dor no sexo)
d) Miomas
• Também conhecidos como leiomiomams (câncer de músculo liso) • Principal indicação de histerectomia devido a morbilidade associada
• Geralmente se originam na camada muscular lisa do miométrio, sendo habitualmente de natureza benigna, não infiltrativa e bem circunscrita.
• Raros antes da menarca, regridem após a menopausa na ausência de terapia de substituição hormonal. • Incidência de aproximadamente 20 a 40% em mulheres na idade reprodutiva
• Fatores de risco: idade (incidência aumenta até os 50 anos), menarca precoce, raça negra, nuliparidade, obesidade, tabagismo
• São caracterizados de acordo com sua localização anatômica. o A maioria surge no corpo do útero
o A minoria surge a nível do colo uterino/ligamento largo
o Relativamente a camada em que se encontram no útero, são classificados em subserosos, intramurais ou submucosos.
19 o Poucos miomas são de um único tipo, frequentemente ocupando mais do que uma localização
anatômica.
• Sua conversão a maliginidade é rara, tendo uma taxa inferior a 1%. • A razão pela qual causam SUA ainda não foi esclarecida
• Exame Físico à é detectada no exame pélvico, em que é observado um útero de volume aumentado ou de contorno irregular.
• Sintomas à Sua sintomatologia está diretamente relacionada com sua localização, número, tamanho... Geralmente cursa com menorragia e hipermenorreia, além de dedsconforto pélvico. Os episódios hemorrágicos podem se associar a anemia ferropriva. Devido ao efeito de massa sobre a bexiga e vias urinárias, podem ser manifestados sintomas como incontinência, disúria e hidronefrose. Sintomas compressivos como estase venosa de membros inferiores e tromboflebite já foram registrados na literatura. A maioria das mulheres apresenta gestação e partos sem complicações (essasa estão associadas aos subtipos submucosos e intracavitários.
• Exames à ecografia pélvica transvaginal, TC, ressonância magnética, exame anatomo-patológico • Tratamento à medicamentoso ou cirúrgico.
Fontes Externas
a) DIU (dispositivo intrauterino)
• Cobre: foi relacionado a menorragia e a metrorragia, devido ao desequilíbrio entre prostaglandinas e tromboxano no nível intracelular e aumento de vascularização endometrial, congestão e degeneração no nível tecidual. Além disso, a própria movimentação do DIU pode acarretar em sangramentos no interior do órgão
o Nesse caso, é possível tratar a paciente com anti-inflamatórios não esteroides. o O DIU pode limitar a análise ultrassonográfica.
• Levonorgesterel: também conhecido como “mirena”, podendo levar a SUA em alguns usuários, todavia, a causa desse ainda não está bem elucidada
o O sangramento pode ser tratado da mesma forma que o DIU de cobre, através da administração de AINE´s.
b) Hormonioterapia
• O sangramento é um efeito colateral já elucidado da reposição anormal, podendo acontecer tanto nas pacientes cíclicas quanto nas contínuas.
• O SUA é uma razão comum para suspensão desse tratamento.
c) Tamoxifeno
• É um modulador do receptor de estrogênio, utilizado no tratamento de câncer com células que possuem receptores para esse hormônio.
• Essa droga estimula a proliferação endometrial à já apresenta associação com hiperplasia, pólipos e carcinoma endometriais.
• Apenas devem ser submetidas à investigação para câncer endometrial mulheres que apresentam sangramento, a não ser em mulheres que apresentem risco elevado para desenvolvimento desse tipo de câncer.
Infecções
• Além da cervicite, o SUA pode ser causado por endometrite crônica
o Além do SUA, essa infecção pode gerar leucorreia vaginal e dor abdominal inferior. o Ag. Etiológicos: Neisseria Gonorrhae, Chlamydia Trachomatis, Mycolasma sp.
o Nem sempre essa inflamação tem causa infecciosa! Porém é empírico o uso de antibióticos.
20 a) Doença renal
• A doença renal frequentemente resulta em distúrbios endócrinos que resultam em hipoestrogenismo, amenorreia e infertilidade.
• Há uma disfunção do eixo HHO
• O sangramento pode agravar a anemia associada a insuficiência renal. • Tratamento à é extremamente complexo
o AINES são contra-indicados por gerarem constrição da artéria renal, prejudicando a função glomerular.
o Acetato de medroxiprogesterona em altas doses é utilizada para causar amenorreia por atrofia endometrial.
o Caso o tratamento clínico não gere resposta esperada, deve ser considerada a cirurgia, como histerectomia (retirada total ou parcial do útero)
b) Doença Hepática
• Há uma disfunção do eixo HHO
• O fígado desempenha um papel importantíssimo no metabolismo e excreção de hormônios sexuais. o Há um excesso de estrógeno circulando no sangue da paciente, o que pode justificar a baixa de
LH e FSH encontrados nessa paciente.
• A disfunção hemostática pode contribuir para o sangramento, visto que a maioria das proteínas de coagulação e seus respectivos inibidores são sintetizados no fígado.
• Ainda não há consenso acerca do tratamento adequado para essas pacientes.
c) Doença Tireoideana
• Tanto o hipo quanto o hipertireoidismo podem causar distúrbios menstruais, que geralmente antecedem sinais e sintomas clássicos desse tipo de doença
• Nas mulheres com SUA, recomenda-se a dosagem de TSH. • Hipertireoidismo à hipomenorreia e amenorreia
• Hipotireoidismo à anovulação, amenorreia e SUD anovulatório, além de defeitos hemostáticos (redução dos níveis de vários fatores de coagulação).
• O tratamento da disfunção na glândula geralmente soluciona o sangramento.
d) Coagulopatia
• Classificam-se em:
o Disfunção na aderência das plaquetas
o Defeitos na estabilização da agregação plaquetária
• A cascata de coagulação, resumidadmente, consiste em (anomalias nessa etapa podem levar à menorragia):
o Ligação das plaquetas ao colágeno exposto na parede dos vasos (depende do fator de von Willebrand)
o Ativação das plaquetas e liberação do tromboxano (agonista para sua agregação) o Formação de fibrina, estabilizando as plaquetas agregadas.
• São geralmente causas raras de sangramento ginecológico, sendo geralmente investigadas em mulheres com menorragia e sem alterações anatômicas.
• Exames à hemograma completo
• Trombocitopenia/Disfunção Plaquetária à distúrbios que aumentam a destruição das plaquetas, reduzem a sua produção e aumentam o sequestro (menor formação de trombos, o que predispõe a sangramento).
o Mulheres com dismenorreia (menstruação difícil e desconfortável) utilizam inibidores do tromboxano com AINES e ac.acetilsalicilico, levando a uma disfunção plaquetária por inibir o tromboxano.
21 • Doença de von willebrand à caracterizada por quantidades reduzidas ou inibição do fator de von
Willebrand (liga as plaquetas ao colágeno exposto na parede dos vasos), o qual também leva a uma depleção do fator VII (sem a presença do vWF é rapidamente eliminado pelo corpo).
o O tratamento inclui contraceptivo oral (tratamento de primeira linha), desmopressina (análogo do ADH), concentrados plasmáticos, antifibrinolítcos ou cirurgia (em mulheres que não desejam ter filhos). Em casos de sangramento grave, repor os fatores VIII e vWF com administração de desmopressina, a qual promove a liberação do vWF por células endoteliais.
• Deficiência de fatores da coagulação à hemofilia A (VIII) e B (IX), sendo que, dependendo do nível de concentração baixa pode levar a sangramento anormal por hemofilia leve (portadoras do gene)
o O tratamento é feito através da reposição do fator de coagulação
Sangramento Uterino Disfuncional
• Cerca de 50% das mulheres com sangramento anormal apresentam SUD (exclui-se as demais causas para o sangramento), seno que cerca de 90% dos casos é anovultaório.
• Anovulatório
o Sem ovulação, não há produção de progesterona. o Persistencia do endométrio proliferativo.
o Endométrio Proliferativo Crônico à decompõe estroma, reduz densidade das artérias espiraladas, gera dilatação e instabilidade dos capilares venosos, aumento da sensibilidade endometrial a prostaglandinas vasodilatadoras.
o Célula à redução da disponibilidade do ácido aracnoide e déficit na produção de prostaglandina • Ovulatório
o Resulta predominantemente da dilatação dos vasos.
o Vasos endometriais com menor tônus vascular, o que gera uma maior fragilidade a perda sanguínea (as prostaglandinas parecem estar fortemente envolvidas).
• Tratamento
o AINE´s à sua aplicação se deve ao envolvimento das prostaglandinas em ambas as situações. São mais eficazes caso utilizados no início da menstruação, pois cerca de 90% do volume menstrual é perdido nos primeiros 3 dias. Geralmente melhoram a dismenorreia adjuvante (inibidores da COX-1 não são recomendados, pois essa enzima está relacionada ao bom funcionamento das plaquetas) o Progestogênios orais à em casos anovulatórios, é necessário a reposição desse hormônio, sendo
geralmente bem sucedidos nesse caso, por tornarem regular a descamação endometrial.
§ É importante orientar a paciente, pois a menstruação irá ocorrer apenas após a utilização do medicamento, e não durante essa.
§ É ineficiente em caso ovulatório!
§ O uso prolongado está associado a alterações no humor, ganho de peso, inchaço, alterações no perfil lipídicos..
o Pilulas contraceptivas orais combinadas (COC)à são eficientes e, quando utilizados a longo praso, reduzem o fluxo sanguíneo em até 70%. Age através da atrofia endometrial, redução da síntese de prostaglandina e da atividade fibrinolítica endometrial.
§ Também podem ser utilizados na fase aguda para tratar a menorragia.
o Estrogênio à terapia pode ser útil no controle de episódios agudos de sangramento intenso. Quando o sangramento é reduzido, utilizam-se as COC´s.
o Agonistas do GnRH à induz a atrofia endometrial e amenorreia, sendo útil para que as pacientes recuperem sua massa celular vermelha. Entretanto, o estado hipoestrogênico é prejudicial à longo prazo, gerando efeitos colaterais semelhantes à menopausa.
o SIU-LNG à a adição de progestogênios ao DIU reduz as taxas de expulsão, melhora a sua eficácia contraceptiva e reduz a menorragia. É capaz de reduzir a perda sanguínea menstrual em até 97% após 3 meses de uso
22 o Androgênios (danazol e gestrionona) à cria um ambiente hiperandrogênico e hipoestrogênico, o
que induz a atrofia endometrial, reduzindo a perda sanguínea e induzindo a amenorreia em alguns casos.
§ Possui como efeito colateral óbvio a androgenização da paciente (acne, pele oleosa, ganho de peso...), por isso, sendo considerado como um ag. de segunda escolha ara uso pré cirúrgico.
o Ácido tranexâmico à fármaco antifibrinolítico que bloqueia os sítios de ligação da lisina no plasminogênio, evitando a decomposição da fibrina e o consequente sangramento.
§ Mulheres com SUD apresentam uma atividade fibrinolítica aumentada em comparação com a de mulheres com menstruação normal.
§ Deve ser administrado apenas durante a menstruação.
§ Contraindicado em pacientes com risco de TEP, não deve ser utilizado concomitantemente com outros medicamentos que aumentem o risco de trombose.
§ Efeitos colaterais gastreintestinais
o Embolização da artéria uterina à indicado para tratar metrorragia secondária a leiomiomas uterinos
o Cirurgia
§ Dilatação e curetagem (DC): possui apenas efeitos temporários (o útero é dilatado e é realizado uma raspagem de seu interior)
§ Procedimentos destrutivos do endométrio: histerectomia (realizada em mais da metade das mulheres após cinco anos de tratamento
convencional); retirada ou ablação do endométrio (leva a amenorreia e redução do fluxo, contudo o endométrio se regenera gradativamente). Após a realização desse procedimento, a investigação do endométrio em caso de sangramento anormal
recorrente torna-se difícil, pois a anatomia da cavidade uterina torna-se extremamente distorcida.
§ Histerectomia: é o tratamento mais eficaz para sangramento, ocorrendo melhora nos sintomas pré menstruais e da dismenorreia. O custo, tempo e complicações pré e pós operatória são maiores do que os demais métodos
6)
Comentar como é feito o rastreamento do câncer de mama segundo o Ministério da Saúde
• As estratégias de rastreamento são diferentes, dependendo do grupo-alvo, periodicidade do exame... • O rastreamento consiste em identificar o câncer em estágios iniciais, em populações assintomáticas,
buscando alterar seu prognóstico
• As técnicas de rastreamento mais disseminadas são: exames de imagem, exame clínico das mamas, autoexame das mamas.
o A mamografia é considerada o padrão ouro para rastreamento da população de risco padrão. o O ECM é o exame realizado por um médico apto. O autoexame vem caído em desuso devido a
estudos que comprovaram sua baixa eficácia
o Há risco de falso-positivo! Exame extremamente específico!
• O rastreamento pode ser oportunístico (consulta esporádica) ou organizado (ação governamental dirigido a mulheres na faixa etária alvo)
• A mamografia é o exame preconizado no rastreamento organizado do câncer de mama, sendo o único com eficácia comprovada na redução da mortalidade desse tipo de tumor.
o A mamografia de rotina é recomendada para mulheres de 50 a 69 anos a cada dois anos, pois em outras faixas etárias o balanço entre riscos e benefícios do rastreamento com mamografia é desfavorável.
23 • Aproximadamente 5% dos casos de câncer de mama ocorrem em mulheres com alto risco para
desenvolvimento dessa neoplasia.
o Histórico familiar de câncer de mama em paciente de primeiro grau antes do 50 anos, diagnostico histopatológico de lesão mamaria ploriferativa...
• Visando reunir as informações acerca das campanhas de rastreamento existem o Sistema de informação do Controle do Câncer de Mama, que avalia a oferta de mamografias a população alvo e estima sua cobertura e fornece informações relevantes ao
acompanhamento e melhoria das acçoes de controle; e o Programa Nacional de Qualidade em Mamografia, que visa garantir a boa qualidade da mamografia no país.
• Atualmente, é realizada a seguinte sequencia de rastreamento:
o A partir dos 40 anos à exame clínico das mamas
o Entre 50 e 69 anos à mamografia com intervalo máximo de 2 anos entre os exames
o 35 e do grupo de risco à exame clínico das mamas e mamografia anual • A mamografia também deve ser realizada nas seguintes situações
o Antes de iniciar terapia de reposição hormonal, buscando lesões não palpáveis o Após mastectomia, anualmente, para estudo da mama contralateral e após cirurgia
conservadora, sendo extremamente importante a comparação entre os exames.
