Supositórios e Óvulos

Supositórios e Óvulos

Definição (FP)

Características dos supositórios:

Superfície lisa, homogénea sem cristalização Consistência adequada Perfeita distribuição da SA Via rectal: 1g (lactentes) - 3g (adultos)

Forma cónica (acção local); cilíndrica; torpedo (acção sistémica)

Tipos especiais de supositórios: ocos (protecção total da SA); estratificados (incorporação de SA incompatíveis); dupla camada (1ª: base gorda + SA; 2ª: PEG libertação lenta; clima tropical); drageificados (revestimento clima tropical); com grânulos revestidos

Vantagens: administração de SA irritantes/ sensíveis em relação à mucosa gástrica;  ef. 1ª passagem; uso pediátrico

Desvantagens: irritação da mucosa rectal pouco humedecida; absorção lenta e, por vezes, incompleta e variável

Via Rectal (veias hemorroidais): Factores Fisiológicos  conteúdo do cólon e fluidos; circulação sanguínea; pH (); estado fisiológico; camada da mucosa da parede luminal + Factores FQ Excipientes (diferentes tipos de bases) + Factores FQ SA  solubilidade/ coef. partilha O/A favoráveis à libertação da SA para o cólon (base do supositório fluidos do cólon); grau de ionização/ pKa; tamanho  forma não ionizada - ácidos ou bases fracos, micronizada (+/- 100m) e com

solubilidade oposta à da base veiculada é melhor absorvida por ser termodinamicamente instavel! (SA c/ acção sistémica)

Principais problemas dos supositórios:

1- higroscopia (sup. glicerina gelatinada)  evitar: excip. Anidros (se não houver água na ff); acondicionamento e armazenagem adequados

2- incompatibilidades (sup. PEG)  evitar: outra base (incompatível c/ base); sup. estratificados (incompatibilidade entre SA)

3- viscosidade insuf. (sup. massa estearínica)  evitar: + viscosantes 4- fragilidade (sup. massa estearínica)  evitar:  T; revestimento

5-contracção de volume insuf. / excessiva (sup. glicerina gelatinada; manteiga de cacau): não se destaca dos moldes/ formação de chaminés  peso  evitar: encher com excesso de massa posterior/ raspado – indústria; encher com T ligeira/ acima do PS num molde ligeira/ aquecido; lubrificar os moldes; revestir moldes; revestir supositórios

6- ranço ou oxidação (sup. manteiga de cacau):  evitar: + antioxidantes

7- polimorfismo: funde  cristaliza (ff metastáveis)  absorção (sup. manteiga de cacau) evitar: técnica da “sementeira” (adição de alguns cristais acelera a mudança para a forma estável);  T

Base Ideal: ( ainda não há!)

1-Intervalo de fusão/ solidificação curtos:

 s/ polimorfismos

 PF  36ºC: para fundir no corpo, mas suficiente para se conseguir manipular

 PS  32ºC: para solidificar rapidamente após preparação e arrefecimento, evitando a sedimentação e aglomeração das partículas suspensas

2- Índice de água;  índice de acidez (<0,2);  índice de iodo (<7);  índice OH; I. G.S  30%; I. saponificação  200-245

3-Propriedades humectantes e emulgentes

4-Equilíbrio entre hidrofilia/ lipofilia (boa libertação da SA) 5-Consistência e viscosidade adequadas

6-Contracção após solidificação  fácil separação dos moldes s/ lubrificação 7-Sem toxicidade/ irritação/ acção terapêutica

8-Bons caracteres organolépticos 9-Compatível com SA

10-Fácil manuseamento  processos de fabrico 11-Estável durante armazenagem

12-Custo acessível

Bases Gordas

(libertação da SA hidrossolúvel por fusão)

Características Vantagens Desvantagens Aplicação

Manteiga de cacau

Sólido branco amarelado com cheiro a chocolate

PF = 30-35 ºC PS = 22-26ºC

Inócua, suave, não reactiva (índice de acidez <4) resistente

Incompatibilidade com algumas SA (cânfora, fenol...)

Funde fácil/ qd se T

 índice de água

mto oxidável (índice de iodo = 34-38) polimorfismo

Fraca contractilidade

Escorre fácil/ do interior do corpo (não usar em óvulos!) Caro Preparações magistrais (mas actual/ é pouco usada) Òleos tratados-

Ex: óleo de coco ou de sementes de palma

Tratamento através de rx esterificação, hidrogenação ( insaturação), fraccionamento em  PF (óleos  e as ceras  PF das bases)

Substituição da manteiga de cacau

Massas Estearínicas

Ex: massa estarinum, witepsol

Bases sólidas semi-sintécticas Mistura de glicéridos com ácidos gordos saturados

Lotes reprodutíveis de supositórios brancos e brilhantes

Solidificam fácil/ s/ polimorfismo

 índice de água e poder emulsionante A/O

retracção fácil (s/ lubrificantes)

 índice de acidez e de iodo (menor oxid.)

PF perto do PS barato

 ( + viscosantes)

frágeis: estalam qd o arrefecimento é rápido (+ revestimento)

Witepsol – base universal para indústria

Bases Aquosas/ Hidrodispersíveis ou Mucilaginosas ( PM)

(libertação da SA lipossolúvel por dispersão e desagregação na mucosa rectal pouco humedecida: aplicação + dolorosa)  Uso: óvulos; laxantes; climas tropicais

Lactose  PM: origina soluções verdadeiras em presença de água desuso

Glicerina /

Glicerina- gelatinada

PM: originam geles em contacto com água

70% glicerol em água + 14% gelatina em pó A (ácida)/ B (básica) + 16% água - FP Formas uniformes Suaves (Ver aplicação) Higroscopia laxante Contaminação mo Base demora a preparar

Glicerina liquida à Tamb (adicionar endurecedores) Necessário lubrificantes Óvulos Supositórios laxativos PEG =polietilenoglicol =polioxietilenoglicol

(Macrogol; Carbowax) – nome internacional  PM: L (supositórios moles)  PM: S (supositórios duros estaladiços)  Mistura s/ laxação  contaminação mo s/ lubrificantes

fácil manuseamento (PF > Tcorpo) não escorre do interior do corpo bom solvente

aparência limpa e macia ao tacto

Higroscopia (usar moldes bem secos) Estabilidade

 biodisponibilidade

mtas incompatbilidades! (antibióticos, compostos aniónicos, halogéneos…) Rx com plástico Estala qd moldado a  T  PM:  velocidade de libertação SA  PM:  velocidade de libertação SA Adjuvantes Exemplos Correctores do P.F e consistência

endurecedores – ceras; ácido esteárico; parafina  amolecedores – óleos; glicerina; PEG L; água; sorbitol

viscosantes- 1-2% monoestearato de alumínio ou magnésio; álcoois cetílico, estearílico, miristico, bentonite; dióxido de silicone  tixotropia

Emulgentes O/A – tween 60 (5-10%); lecitinas; sabões de trietanolamina …– acção sistémica  A/O – span; colesterol… - acção local (<< absorção!)

Conservantes Nipas ou Parabenos…

Antioxidantes fenóis; quinonas; tocoferol; galhatos; taninos; BHA; BHT; ácido cítrico (tb quelante- 0,5%) (Bases gordas) Tampões pH (): base pH > pKa / ácido pH < pKa

Corantes + usados em supositórios estratificados

Aulas Teórico- Práticas:

1- Formulação:

Ter em conta:

1- Acção local (base não absorvível lenta a fundir; libertação + prolongada)- forma cónica/ sistémica- forma torpedo

2- Local de aplicação:

2.1- Recto: supositórios; microenemas ou clisteres (soluções ou sistemas dispersos) 2.2- Uretra: bugias ou velas

2.3-Vagina: Pessários = Óvulos: cápsulas vaginais ou óvulos com invólucro; comprimidos vaginais ou óvulos comprimidos

Produção: por compressão/ fusão

Massa 1-15g SA + base hidrofílica (glicerina gelatinada; PEG)

comprimidos vaginais: SA + lactose e/ou glucose anidras + ácido bórico e/ ou fosfórico (pH = 4-5, embora o ác. láctico tenha este pH)

3-Efeito: rápido/ lento

4-Solubilidade: SA hidrossolúvel  base gorda SA lipossolúvel  base aquosa

(Porém, na prática nem sempre tal se verifica: quando se formulam óvulos; supositórios para climas tropicais ou outras situações específicas)

2- Preparação e Equipamento:

Pulverização SA: 100% pó deve passar por tamiz USP 100 malhas ou dissolução SA num solvente

Moldagem por compressão: compressão/ prensagem da massa ralada em pó através de uma máq. compressão com um volante rodado manualmente (lento e + caro; incorpora ar; supositórios quebradiços, pouco homogéneos…) – ex: óvulos

Moldagem por fusão: fusão da base (banho de água: T 40ºC)  adição e homogeneização da SA (emulsionada ou suspensa)  enchimento dos moldes metálicos/ plásticos (moldagem a quente)  arrefecimento lento (, escala: + comum; sup. + homogéneos e estáveis)

Máquina Automática (rotativa ou em linha de recta)- preparação da massa com agitação e T cte  enchimento em excesso dos moldes após respectiva lubrificação por escovagem ou aspersão  arrefecimento: solidificação da massa  raspagem do excesso (reutilizado)  estação de ejecção (moldes abrem-se)  limpeza dos moldes Moldagem por fusão + compressão: fusão SA + exc.  solidificação da massa

Moldagem por rolamento (moldagem manual): por rolamento da massa de supositórios bem misturada com SA e corte em várias unidades depois afiladas (método mais antigo)

Actualmente já há métodos de moldagem directamente no material de acondicionamento.

Acondicionamento e embalagem: folhas de alumínio ou estanho; tiras de papel ou plástico -PVC

Conservação: de preferência no frigorífico

Cálculos:

1º) Escolha dos excipientes

2º) Calibração dos moldes: excip. puro  fusão nos moldes  determinar peso de 20 unidades: Média; DP; Coef.V < 4,5% (*)

3º) Cálculo da quantidade de excipiente

4º) Enchimento dos moldes após lubrificação (se necessário)

P excip. = Pt – Psa



Se as densidades fossem iguais



as massas

ocupariam o mesmo volume (enchimento volumétrico)

Mas as densidades normalmente são diferentes, então: deve-se ter em

conta a massa de excip. correspondente ao volume ocupado pela SA, para

além da massa SA:

P

= F – (



F

* s)



* nº total de supositórios

F: peso do supositório (cheio de excip.) S: massa de SA (dosagem)

Fd: Factor de deslocamento ou de substituição S

* nº total de supositórios

Diferentes hipóteses para calcular Fd:

1)Tabela com fd para cada SA

2) Fd = 1/DSA consultar Tabela com densidades relativas para cada SA em relação ao excip.

3) Fd = 100 (E – G) / (G * X) + 1 ou Fd = (E – G) / (G * X) + 1 E: peso do supositório (cheio de excip.)

G: peso do supositório com X % SA (mistura)

X: % de SA: expresso em nº inteiros na 1ª fórmula e nº decimais na 2ª fórmula

4) Fd = M excip. (g) correspondente ao volume ocupado por 1g SA (pela definição)

3- Controlo de Qualidade (rotina- escala industrial):

Caracteres organolépticos (homogeneidade/ boa consistência/ superfície lisa, sem rugosidades nem cristalização de SA) – cortes longitudinal e transversal

Identificação/ doseamento da SA/ Uniformidade de teor – Dose unitária (SA bem distribuída no sup.): tolerância +/- 5-10%; obedecer ao ensaio de uniformidade de massa (FP)

Ensaio de dissolução e desagregação (escolher: T; membranas; meio: água + tampão; movimento (pás; cesto)  organismo)

Verificação de selagem: teste de estanquicidade

Estudos de estabilidade durante a armazenagem a  T CQ dos excipientes ou Base (da responsabilidade do Fabricante):

CQ geral:

Índice de refracção Densidade a 20ºC

Viscosidade a 40ºC: tixotropia no intervalo de fusão: maior facilidade de gelificação em repouso e menor sedimentação SA/ boa distribuição SA

*Ensaios de tolerância in vivo (fase de pre-formulação)

*Ponto de fusão (teste de intervalo de macrofusão: tempo necessário para a fusão completa de um supositório em banho de água a 37ºC/ teste de intervalo de

microfusão: em tubos capilares; para bases gordas); tempo de liquefacção (“inicio” da fusão; com métodos compressivos ou não); ponto e tempo de solidificação (temperatura e tempo necessários para a solidificação da base aquando o arrefecimento no molde - termómetro rotativo; balão de Shukoff)  rapidez de acção do sup.

*Ensaios de consistência (ponto de quebra: peso a que o supositório colapsa) – Aparelho de Erweka; Albuquerque…

(* Ensaios comuns ao produto acabado)

Excip. gordos:

Índices de: refracção; água; hidroxilos; saponificação; iodo; acidez; peróxidos; gorduras sólidas

Coeficiente de retracção

Índice de água = M H2O (g) incorporada em 100g gordura (pode ser  por adjuvantes)

Índice de hidroxilo = M KOH (mg) necessários para neutralizar ácido acético usado para acetilar 1g gordura; indica % mono/ diésteres e indirecta/ a capacidade para incorporar água (  )

Índice de Saponificação = M KOH (mg) necessários para neutralizar ácidos livres e saponificar os ésteres contidos em 1g gordura; indica o tipo e qd de glicéridos da base/ anti-oxidantes naturais (200-245)

Ìndice de Iodo = M I2 (g) que reage com 100g gordura; (< 7 para diminuir a decomposição pela humidade, ácidos, O2 - ranço)

Ìndice de peróxidos = M peróxido (mcg) em 1 g produto (< 40 para haver menor grau de oxidação)

Ìndice de acidez = M KOH (mg) necessários para neutralizar ácidos livres contidos em 1g substância (< 0,2 para diminuir a reactividade e irritação da mucosa)

Índice de gorduras sólidas – determinado por dilatometria; indica a dureza dos supositórios à Ta (cerca de 30%)

Excip. hidrodispersíveis:

tempo de dissolução a 37ºC, 1h pH das dispersões

índice de acidez PM médio dos PEG

EXERCÍCIOS

1- Num laboratório farmacêutico formularam-se supositórios de ibuprofeno doseados a 400 mg. Durante os ensaios de desenvolvimento e pré-formulação obtiveram-se os seguintes dados: Peso da massa estearínica necessária para encher 100 moldes: 280 g

Peso de 100 supositórios realizados com uma mistura de 25:75 (p/p) de ibuprofeno: massa estearínica 300 g

Sendo a fórmula composta apenas por massa estearínica e ibuprofeno, calcule a quantidade de ibuprofeno e massa estearínica que terá que pesar para produzir um lote de 1 500 000 supositórios. G1

2- Com o objectivo de preparar um lote industrial de óvulos doseados a 600 mg de ácido bórico, prepararam-se 100 óvulos com uma mistura de PEGs cujo peso médio foi 14,5g, e prepararam-se também 100 óvulos de uma mistura 75 / 25 (p/p) de excipiente / fármaco cujo peso médio foi 15,0g.

Sendo a fórmula composta apenas pela mistura de PEGs e ácido bórico, calcule a quantidade de ácido bórico e da mistura de PEGs que terá que pesar para produzir um lote de um milhão de óvulos. G1

3- Propôr a formulação de óvulos de um fármaco anticoncepcional (estradiol) ou antifúngico (fluconazol) vaginal à escolha. G2

4- Propôr a formulação de supositórios de bisacodil. G3