PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA
Porto Alegre 2017
Carla Papandreus da Silveira
Transtornos psiquiátricos em
crianças com síndrome de deleção
Carla Papandreus da Silveira
Transtornos psiquiátricos em
crianças com síndrome de deleção
22q11.2.
Dissertação submetida ao Programa de Pós-Graduação em Patologia da Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre como requisito para a obtenção do grau de Mestre.
Orientador: Dr.Paulo Ricardo Gazzola Zen Co-orientador: Dr. Rafael Fabiano Machado Rosa
Porto Alegre 2017
Silveira, Carla Papandreus da
Transtornos psiquiátricos em crianças com síndrome de deleção 22q11.2. / Carla Papandreus da Silveira. -- 2017. 164 p. : tab. ; 30 cm.
Dissertação (mestrado) -- Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Programa de
Pós-Graduação em Patologia, 2017.
Orientador(a): Paulo Ricardo Gazzola Zen ; coorientador(a): Rafael Fabiano Machado Rosa.
1. Síndrome de Deleção 22q11.2. 2. Síndrome de DiGeorge. 3. Transtornos Psiquiátricos. 4. Criança. I. Título.
Sistema de Geração de Ficha Catalográfica da UFCSPA com os dados fornecidos pelo(a) autor(a).
AGRADECIMENTOS
A Deus porque é o motivo e o final de tudo;
À minha família, em especial a minha irmã amorosa e cuidadosa Raquel Dibi; A meus orientadores Paulo Zen e Rafael Rosa, pela amizade e auxílio constante; A meus amigos de caminhada, inúmeros, que me auxiliam direta e indiretamente e não me deixam experimentar a solidão.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ABREVIATURAS E/OU SIGLAS = Significado (ordem alfanumérica) CATCH 22 = anomalias cardíacas, face anormal, déficit de células T, fenda palatina e hipocalcemia
CCA = córtex cingulado anterior COMT = Catecol-O Metiltransferase CPF = córtex pré-frontal
CSBS-DP ITC = Communication and Symbolic Behavior Scales-Developmental Profile Infant-Toddler Checklist
DSM = Diagnóstico Manual e Estatístico de Transtornos Mentais FISH = hibridização in situ fluorescente
GAF = Escala de Avaliação Global de Funcionamento PPI = sigla do inglês: inibição pré-pulso
PRODH = Prolina Desidrogenase
TDAH = transtorno de déficit de atenção e hiperatividade TOC = transtorno obsessivo-compulsivo
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Frequência de doenças psiquiátricas na síndrome de deleção 22q11.2 (adaptado de Gothelf e cols.,2001) ... 43 Tabela 2 – Frequência de transtornos psiquiátricos em uma amostra de crianças com síndrome de deleção 22q11.2 (adaptada de Schneider e cols. 2014)
RESUMO
A síndrome de deleção 22q11.2 possui mais de 180 achados fenotípicos descritos, sendo nenhum patognomônico. Além disso, os indivíduos podem apresentar uma extensa variedade de achados psiquiátricos na infância. Já foi relatada uma grande prevalência de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e transtornos de ansiedade nesses pacientes. Os achados ainda não são definitivos para transtornos psiquiátricos nessa faixa etária, embora seja frequente encontrar descrição de fenótipos psiquiátricos na síndrome. O objetivo consistiu em revisar os achados psiquiátricos descritos na literatura em crianças com síndrome de deleção 22q11.2. A revisão foi realizada no sítio eletrônico PubMed utilizando-se os descritores “22q11 Deletion Syndrome”, “DiGeorge Syndrome”, “psychiatric disorders” e “child”. A revisão não se limitou a um período específico de tempo e englobou todos os estudos presentes neste banco de dados até janeiro de 2017. Foram incluídos na revisão trabalhos em língua inglesa e espanhola. Utilizamos 48 artigos da pesquisa, pois um foi excluido da revisão por não ser das línguas propostas e outro por ser muito específico da area odontológica, sendo destoante com o propósito da nossa pesquisa. Conclusão: Ainda hoje existe uma escassez de estudos relacionando transtornos psiquiátricos com síndrome de deleção 22q11.2 em crianças. Considerando a abrangência e o grande acometimento associado a síndrome, estudar pródromos e manifestações psiquiátricas desde a infância poderia facilitar o manejo da síndrome. Ao final da dissertação encontra-se o macuscrito com os dados encontrados em nossa pesquisa.
Palavras chaves: 22q11.2 síndrome de exclusão, síndrome de DiGeorge, transtornos
VIII
ABSTRACT
Objective: The phenotypic spectrum of 22q11.2 deletion syndrome encompasses more than 180 different types of manifestations, but none of the symptoms is pathognomonic. In addition, individuals may exhibit a wide variety of psychiatric findings in childhood. A high prevalence of attention- deficit/hyperactivity disorder and anxiety disorders has been reported in these patients. The findings are not yet definitive for psychiatric disorders in this age group, although description of psychiatric phenotypes in the syndrome is frequent. There remains a paucity of research relating psychiatric disorders and 22q11.2 deletion syndrome in children. To review psychiatric findings described in the literature in children with 22q11.2 deletion syndrome. A literature review was conducted using „22q11 Deletion Syndrome‟, „DiGeorge Syndrome‟, „psychiatric disorders‟, and „child‟ as descriptors, with the search strategy limited to PubMed/Medline. No publication date restrictions were imposed. The database was last searched in January 2017. Articles published in English and Spanish were included. We used 48 articles of the research, one was excluded from the review because it was not of the proposed languages and another one because it was very specific of the dental area, being out of order with the purpose of our research.Given the extent of involvement associated with the syndrome, investigating prodromes and psychiatric manifestations since childhood may facilitate the management of this condition. At the end of the dissertation is the manuscript with the data found in our research.
Keywords: 22q11.2 deletion syndrome, DiGeorge syndrome, psychiatric disorders,
Sumário
1. Introdução 10
1.1. A história da síndrome de deleção 22q11.2 13
1.2. Epidemiologia 16
1.3. A genética e a neurofisiologia 19
1.4. Manifestações clínicas 30
1.5. Diagnóstico diferencial 1.6. Manifestações psiquiátricas
1.7. Transtornos psiquiátricos na infância 1.7.1 Transtorno de desenvolvimento intelectual 1.7.2 Transtornos psicóticos
1.7.3 Autismo
1.7.4 Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) 1.7.5 Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC)
1.7.6 Transtornos de Ansiedade 1.7.7 Transtornos de Humor
1.8 Outros transtornos psiquiátricos
39 41 47 59 68 78 84 90 93 97 102 2. Considerações Finais 109 3. Objetivo 117 4. Metodologia 117 5. Referências 112
1 INTRODUÇÃO
A síndrome de deleção 22q11.2 é uma doença genética associada a uma deleção no braço longo (q) de um dos cromossomos 22 (Carey e cols., 1992; Driscoll e cols., 1992a,b; Botto e cols., 2003; Romanos e cols., 2010; Jolin e cols., 2012). O padrão de herança da síndrome foi descrito como autossômico dominante já em relatos da década de 1980 (Shprintzen e cols., 1978; Williams e cols., 1985; Shprintzen, 2008), sendo causada por uma microdeleção no cromossomo 22 (Driscoll e cols., 1992; Kelly e cols., 1993; Shprintzen, 2008). Porém, em 90% dos casos a síndrome aparece como de novo (Ryan e cols., 1997; McDonald-McGinn e cols., 2001; Gothelf, 2007; Schreiner e cols., 2013; Tang e cols., 2014). A deleção pode incluir mais de 30 genes (Lindsay, 2001; Jolin e cols., 2012) e geralmente surge espontaneamente durante a meiose, mas pode ocorrer de forma herdada (Emanuel e cols., 2001; Jolin e cols., 2012). Ela é uma das síndromes de anomalias múltiplas mais comuns em humanos. As manifestações clínicas são altamente variáveis e podem envolver múltiplos órgãos e sistemas (McDonald-McGinn e cols., 1999; Jolin e cols., 2012).
Antes da identificação do fragmento do cromossomo 22 que faltava a síndrome de deleção 22q11.2 foi conhecida por diferentes nomes, os quais estavam relacionados a vários sinais e sintomas presentes (Driscoll e cols., 1993; Wulfsberg e cols., 1996; Jolin e cols., 2012), os nomes incluíam síndrome DiGeorge, síndrome de Shprintzen, síndrome velocardiofacial, síndrome conotruncal e CATCH 22 (anomalias cardíacas, face anormal, déficit de células T, fenda palatina e hipocalcemia). Essa diversidade de nomes reflete o fenótipo variável que pode resultar da deleção 22q11. Devido à variação de severidade de cada sintoma em diferentes indivíduos, os pacientes com síndrome de deleção 22q11 eram geralmente classificados entre as diferentes síndromes já citadas, com base na relativa
severidade de cada um desses sintomas, antes do mecanismo genético comum ser identificado (McDonald McGinn e cols., 2001; Maynard e cols., 2002; Bassett e Chow, 2008; Tang e cols., 2014).
Ademais, a síndrome velocardiofacial (de deleção 22q11) deve ser a única tendo cinco epônimos atribuídos a ela (síndromes de Shprintzen, de DiGeorge, também de Cayler, de Takao, e de Sedlačková) (Shprintzen, 2008).
A variabilidade fenotípica da síndrome de deleção 22q11.2 faz com que, em alguns casos, um indivíduo possa ser severamente afetado enquanto um irmão, um pai ou um filho será muito menos afetado. Enquanto algumas características da síndrome de deleção 22q11.2 podem ter uma relação causal, por exemplo a presença de fenda palatina e insuficiência velofaringeal, outros aspectos parecem não estar relacionados (Sinderberry e cols., 2013). No passado, crianças com síndrome velocardiofacial foram usualmente diagnosticadas devido a co-ocorrência de anomalias do palato com defeitos cardíacos e uma morfologia facial típica, enquanto crianças com síndrome DiGeorge mais tipicamente tinham anomalias cardíacas severas com a co-ocorrência de deficiências imunológicas (Sinderberry e cols., 2013). Entretanto, desde que a deleção foi identificada há cerca de 20 anos atrás, todas as crianças com a deleção foram reconhecidas como tendo a mesma síndrome, independentemente de quantos sintomas elas compartilhavam; daí a síndrome de deleção 22q11 ser um exemplo de múltiplos fenótipos resultantes de uma mesma deleção (Sinderberry e cols., 2013).
O uso do epônimo CATCH 22 é evitado devido a tentativa de humor à custa dos indivíduos afetados. CATCH 22 é o título de um romance de humor negro de Joseph Heller e é um termo reservado para uma situação de “perdedores”, ou de uma circunstância impossível, sem solução (Robin e Shprintzen, 2005 e Shprintzen, 2008).
estudar a interação entre genes, cérebro e o comportamento (Reiss e cols., 2000 e Ottet e cols., 2013). Dentre as condições neurogenéticas, a síndrome de deleção 22q11 é reconhecida como um modelo genético para esquizofrenia (Bassett e Chow, 1999; Murphy e Owen, 2001; Ottet e cols., 2013). Os pacientes afetados pela síndrome de deleção 22q11.2 apresentam um risco de 30% para desenvolver esquizofrenia (Gothelf e cols., 2007; Ottet e cols., 2013), mas 75% apresentam sintomas psicóticos mais leves (Debbane e cols., 2006; Ottet e cols., 2013). Assim sendo, avaliações neuroanatômicas em indivíduos com deleção 22q11.2 podem revelar vias específicas do neurodesenvolvimento (Reiss e cols., 2000; Ottet e cols., 2013) e biomarcadores endofenotípicos para esquizofrenia (Keshavan e cols., 2007; Ottet e cols., 2013).
A anatomia cerebral é repetidamente encontrada como alterada em tal síndrome ou situação incluindo o aumento do volume de gânglios basais e as reduções de volume do tecido cerebral total, tálamo, hipocampo, amígdala e córtex cingulado anterior (CCA) (Mitnick e cols., 1994; Chow e cols., 1999; Eliez e cols., 2002; Barnea-Goraly e cols., 2003; van Amelsvoort e cols., 2004; Shashi e cols., 2004; Kates e cols., 2005; Simon e cols., 2005b; Bish e cols., 2006; Campbell e cols., 2006; Debbane e cols., 2006; Glaser e cols., 2007; Dufour e cols., 2008; Romanos e cols., 2010).
Por ser causada por uma microdeleção, a síndrome de deleção 22q11, usualmente escapa à detecção através do exame de cariótipo, que é um dos únicos exames genéticos disponíveis na rede pública de saúde brasileira. Assim, a doença acaba sendo subdiagnosticada em nosso meio. A forma de detecção considerada a mais adequada atualmente é a hibridização in situ fluorescente (FISH) (Cuneo, 2001; Sorensen e cols., 2010; Aresvik e cols., 2015; Faedda e cols., 2015). Além desta, as técnicas mais frequentemente utilizadas para o diagnóstico são o MLPA (Multiplex
hibridização genômica comparativa (CGH) (Cuneo, 2001; Sorensen e cols., 2010; Aresvik e cols., 2015; Faedda e cols., 2015)
1.1 A história da síndrome de deleção 22q11.2
Gothelf (2007) descreve a síndrome de deleção 22q11.2 como se tratando de “uma síndrome, múltiplos nomes”. O autor diz que a hoje conhecida como síndrome velocardiofacial (de deleção 22q11) foi descrita pela primeira vez por Kirkpatrick e DiGeorge nos anos 60 e por Shprintzen e colaboradores nos anos 70 (Kirkpatrick e DiGeorge, 1968; Shprintzen e cols., 1978; Gothelf, 2007). A síndrome de DiGeorge foi descrita como uma constelação de deficiências imunológicas secundária à hipoplasia do timo, hipocalcemia secundária ao hipoparatireoidismo e anomalias cardíacas congênitas (Kirkpatrick e DiGeorge, 1968; Gothelf, 2007). A síndrome de Shprintzen, depois rebatizada como síndrome velocardiofacial, era caracterizada por anomalias no palato (“velo”), defeitos cardiovasculares congênitos (“cardio”), e um leve dismorfismo facial (“facial”) (Shprintzen e cols., 1978; Gothelf, 2007).
No início dos anos 90, foi descoberto que ambas, síndrome DiGeorge e velocardiofacial, eram causadas por uma microdeleção no braço longo do cromossomo 22 na banda 22q11.2 (Carey e cols., 1992; Driscoll e cols., 1992; Scambler e cols., 1992; Driscoll e cols., 1992; Gothelf, 2007; Shprintzen, 2008). Para alguns autores essa descoberta se deu mais especificamente no ano de 1982 (Scambler e cols., 1992; Shprintzen, 2008). Também foi verificado que, além dos sinais e sintomas já mencionados, o espectro fenotípico da síndrome de deleção 22q11.2 é extremamente amplo e inclui mais de 180 diferentes tipos de manifestações, incluindo anomalias
congênitas, dificuldade de aprendizado e manifestações psiquiátricas. Deste modo, como nenhum sintoma foi encontrado como patognomônico, foi sugerido rebatizar a síndrome para síndrome de deleção 22q11.2 (Shprintzen, 2000a; Cuneo, 2001; Robin e Shprintzen, 2005; Shprintzen, 2005ab; Gothelf, 2007; VCFS Educational Foundation, 2007; Shprintzen, 2008; Antshel e cols., 2010 ; Bassett e cols., 2011; Michaelovsky e cols., 2012; Davies, 2013; Schreiner e cols., 2013 ; Tang e cols., 2014; Aresvik e cols., 2015).
Alguns autores diferem um pouco em relação a sua primeira aparição, sendo que para Jolin e cols. (2006), a síndrome de deleção 22q11 foi descrita pela primeira vez em 1978 por Shprintzen e cols. (grupo Montefiore) em 12 crianças encaminhadas para uma clínica de distúrbios craniofaciais para avaliação da fenda palatina, insuficiência velofaríngea e fala hipernasalada (Shprintzen e cols., 1978). Ao exame, a maioria dessas crianças apresentava fissuras abertas ou submucosas do palato secundário, defeitos cardíacos conotruncais (com uma maior frequência de defeitos do septo ventricular) e anomalias faciais, com fácies alongada, regiões malares planas e pontes nasais amplas. Duas crianças tinham déficit intelectual e 11 tinham dificuldade de aprendizado não- verbal. Os achados não-específicos incluíam hipotonia na infância, má coordenação motora fina, mãos e dígitos adegalçados e baixa estatura. Suspeitava-se que essas alterações ocorriam entre 6 e 8 semanas de gestação, mas uma relação familiar foi estabelecida para apenas dois pacientes que tinham um membro da família com achados clínicos semelhantes (Shprintzen e cols., 1978; Jolin e cols., 2006). Entretanto, sabe-se que a mesma doença foi descrita anteriormente e por muitos autores e houve documentação inicial aparecendo já em 1955 (Sedlackova, 1955; Sedlackova, 1967; Shprintzen e cols., 2005).
crianças e adolescentes com síndrome de deleção 22q11 (Golding-Kushner e cols., 1985; Jolin e cols., 2006). Os testes psicométricos possibilitaram a verificação de que os escores de performance de inteligência ficavam na fronteira média-baixa e muitos pacientes testados tinham deficiência intelectual moderada. Observações de personalidade incluíram um efeito suave com mínima expressão facial e um estilo de interação social prejudicado, caracterizado como “desinibido e impulsivo ou sério e tímido” (Golding- Kushner e cols., 1985; Jolin e cols., 2006).
Em 1992, Shprintzen e cols. relataram sintomas psiquiátricos severos, frequentemente diagnosticados como esquizofrenia, em 12 de 19 pacientes com síndrome de deleção 22q11 (Shprintzen e cols., 1992; Jolin e cols., 2006). A idade média do início dos sintomas psiquiátricos foi de 14 anos.
Pulver e cols. (1994), realizaram avaliações psiquiátricas sistemáticas de 14 pacientes com mais de 15 anos com síndrome de deleção 22q11 no centro Montefiore (Pulver e cols., 1994; Jolin e cols., 2006). As histórias psiquiátricas dos familiares foram coletadas através de ligações telefônicas. Foi obtido um consenso diagnóstico por um psicólogo e um psiquiatra que reviram os resultados de uma entrevista clínica semi-estruturada e prontuários médicos. Dos 14 pacientes, 11(79%) receberam um diagnóstico psiquiátrico através do DSM-III-R (1997). Esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo foram diagnosticados em quatro pacientes (29%). Três desses quatro pacientes possuíam transtornos ansiosos comórbidos, os quais incluíam fobias e transtorno obsessivo compulsivo. Outros diagnósticos incluíam abuso de álcool e transtornos de ajustamentos com humor deprimido. Transtornos psicóticos em familiares de segundo e terceiro graus foram relatados em 25% dos familiares do estudo. Os autores sugeriram uma associação entre a genética e a esquizofrenia (Pulver e cols., 2004; Jolin e cols., 2006).
Para De la Chapelle e cols. (1981) a síndrome DiGeorge deveria também ser causada por uma deleção na porção proximal do braço longo do cromossomo 22. Eles estudaram os prontuários médicos em uma família com 3 irmãos afetados e um primo paterno que morreu logo após o nascimento. O exame microscópico dos padrões de coloração dos cromossomos (análises de bandas) revelou que as crianças afetadas possuíam translocações não balanceadas entre os cromossomos 20 e 22, enquanto o pai não era afetado e sua irmã tinha uma translocação recíproca entre os cromossomos 20 e 22 os achados clínicos e mais o relatório da autópsia de uma criança com agenesia do timo e uma cópia simples do cromossomo 22, sugeriram que a deleção do cromossomo 22 poderia ser a causa da síndrome de DiGeorge (de la Chapelle e cols., 1981; Jolin e cols., 2006).
1.2 Epidemiologia
A síndrome de deleção 22q11.2 é considerada a microdeleção humana mais comum (Driscoll e cols., 1992; Botto e cols., 2003; Shprintzen e cols., 2005; Briegel e cols., 2008; Romanos e cols., 2010). Alguns autores inclusive a citam como a doença causada por rearranjos cromossômicos, mais comuns em humanos (McDermid e Morrow, 2002; Botto e cols., 2003; Jolin e cols., 2006; Coman e cols., 2015).
Shprintzen e cols. (2005) comentam que a incidência e a prevalência da síndrome foram citadas em vários estudos, variando de 1:2.000 (Robin e Shprintzen, 2005; Shprintzen e cols., 2005; Faedda e cols., 2015) a 1:6.000 (Botto e cols., 2003; Murphy, 2004; Shprintzen e cols., 2005; Jolin e cols., 2006). Em nossa revisão encontramos autores a citando ainda em cerca de 1 a cada 4.000 nascidos (Hook e cols., 1983; Papolos
e cols., 1994; Devriendt e cols., 1998; Goodship e cols., 1998, Maynard e cols., 2002; Botto e cols., 2003; Óskarsdóttir e cols., 2004 ; Zagursky e cols., 2006; Gothelf, 2007; Briegel e cols., 2008, Schreiner e cols., 2013; Jonas e cols., 2014; Tang e cols., 2014; Yi e cols., 2015; Coman e cols., 2015; Casarelli e cols., 2016), outros encontrando uma prevalência entre 1:2.500-4.000 nascidos vivos (Botto e cols., 2003; Armando e cols., 2012) ou mais aproximadamente cerca de 1:2000-4000 nascidos vivos (Tezenas e cols., 1996; Devriendt e cols., 1998; Goodship e cols., 1998; Oskarsdottir e cols., 2004; Aresvik e cols., 2015). Finalmente, outros autores descrevem uma prevalência de 1 a cada 5.950 dos nascimentos; entre 1 a cada 6000 e 1 a cada 6500 caucasianos, afrodescendentes e asiáticos nascidos; e 1 em cada 3800 hispânicos nascidos (Botto e cols., 2003; Calles Jr, 2011).
Como aponta Shprintzen (2008), há um enorme número de relatos situando a prevalência ou incidência da síndrome velocardiofacial com estimativas variando de aproximadamente 1:2.000 a aproximadamente 1:7.000. O autor também salienta que os dados relativos às estatísticas demográficas são altamente dependentes do método de determinação da doença. Uma grande porcentagem de relatos prévios foram baseados em registros de nascimentos, relatórios de exames infantis, ou relatórios de anomalias de múltiplas, fontes que não foram controladas pela qualidade ou confiabilidade (Ryan e cols., 1997; Óskarsdóttir e cols., 2004; Shprintzen, 2008). Atualmente, só existem estimativas aproximadas, baseadas em casos selecionados e encaminhados a clínicas cardiológicas e genéticas, ou registros de defeitos congênitos (Botto e cols., 2003; Gothelf e cols., 2007).
Também é verdade que a prevalência da população com síndrome de deleção 22q11.2 não é tão alta quanto a incidência da síndrome. Sabe-se que a síndrome de deleção 22q11.2 desencadeia várias sequências de desenvolvimento que são
incompatíveis com a vida, incluindo sequências de Potter e sequência de holoprosencefalia (Wraith e cols., 1985; Devriendt e cols., 1997; Shprintzen, 2008). Alguns neonatos com síndrome de deleção 22q11.2 que possuem atresia pulmonar em associação com anomalias cardíacas mais graves também não sobrevivem (Michielon e cols., 2006; Shprintzen, 2008). Algumas mortes fetais são esperadas em associação com esses fatores. Portanto, a frequência total de abortos espontâneos com síndrome de deleção 22q11.2, embora não seja conhecida, pode ser relativamente elevada (Shprintzen, 2008).
A exata incidência da síndrome é ainda incerta na medida em que ainda não existem estudos de triagem visando e detecção da incidência da microdeleção 22q11.2 na população geral (Jolin e cols., 2006). Apesar dessa inexatidão dos dados, a sua importância é grande, pois sua frequência é apenas um pouco menor do que a síndrome de Down, a doença genética mais comum, afetando aproximadamente 1 em cada 1.000 nascidos vivos (Hook e cols., 1983; Devriendt e cols., 1998; Maynard e cols., 2002; Botto e cols., 2003; Briegel e cols., 2008).
Acredita-se que exista uma possível maior frequência do que a já relatada, pois muitos casos devem se passar despercebidos devido a expressão fenotípica discreta da síndrome, e do baixo conhecimento por parte dos clínicos acerca de todos os espectros de suas manifestações (Gothelf, 2007). Soma-se a isso o fato de que a síndrome de deleção 22q11.2 é um transtorno de desenvolvimento com achados clínicos que podem não ser aparentes até o final da vida, sendo muitos dos achados maiores não evidentes ou indetectáveis ao nascimento ou na infância. Ao menos 30% dos casos não manifestam malformações cardíacas, e muitos daqueles com anomalias cardíacas têm anomalias silenciosas, como arco aórtico do lado direito que não podem ser detectados sem uma busca específica. É provável que, ao menos um terço senão a metade dos casos, seja
diagnosticada em idades mais avançadas e que muitos não sejam diagnosticados. Muitos não sobrevivem ao período neonatal, devido a alta frequência de doença cardíaca grave e ao fato de alguns desses indivíduos residirem em áreas de difícil acesso a atendimento cirúrgico e suporte medicamentoso especializado. Assim, pode-se até verificar o dobro de prevalência em nações desenvolvidas justamente por terem mais acesso a cirurgiões cardiotorácicos pediátricos e com as devidas unidades de cuidados de saúde; ou seja, essa prevalência provavelmente varia com o local de nascimento (Shprintzen, 2008).
1.3 A genética e a neurofisiologia
Em 1999, o cromossomo 22 se tornou o primeiro cromossomo humano a ser decodificado em sua totalidade como parte do Projeto Genoma Humano (Dunham e cols., 1999; Jolin e cols., 2006). O cromossomo 22 é um dos menores cromossomos (<2% do genoma humano), mas é rico em genes. Ele contém 33,4 milhões de pares de bases e contém pelo menos 545 genes (a maioria no braço longo, 22q) e 134 pseudogenes (sequências não-funcionais de DNA) (US Department of Energy Office of Science, 2005; Jolin e cols., 2006). A deleção de 1,5 Mb e 3 Mb associadas com síndrome velocardiofacial na região 22q11 abarca 24 e 30 genes, respectivamente (Funk e cols., 2001; Lindsay, 2001; Jolin e cols., 2006; Gothelf, 2007). As regiões deletadas incluem genes envolvidos na neurotransmissão (catecol-O-metiltransferase e prolina desidrogenase) e na mielinização (fosfatidilinositol 4-quinase) (Schreiner e cols., 2013; Tang e cols., 2014).
A origem embrionária da maioria das malformações associadas à síndrome de deleção 22q11.2 é secundária a migração prejudicada das células da crista neural. Essas
células são responsáveis pelo crescimento do mesênquima do terceiro e quarto arcos faríngeos, os quais, por sua vez, se diferenciam em face, fenda, timo, glândula paratireoide e sistema cardiovascular (Prescott e cols., 2005; Jolin e cols., 2006; Gothelf, 2007).
Embora cerca de 85% dos indivíduos apresentem a mesma microdeleção de 3Mb, envolvendo cerca de 60 genes conhecidos, a variabilidade no tamanho da deleção e nos locais de ponto de quebra devem possuir um importante papel no fenótipo observado em pacientes com a síndrome de deleção 22q11 (McDermid e Morrow, 2002; Adeyinke e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005; Gothelf, 2007; Jonas e cols., 2014; Casarelli e cols., 2016).
Assim, pode-se inferir como sendo provável que uma haploinsuficiência de um ou de uma combinação desses genes predispõe o indivíduo que tem síndrome de deleção 22q11.2 aos sinais/sintomas físicos e psiquiátricos que o acompanham. Essa suposição foi apoiada por estudos nos quais camundongos sem o gene TBX1 exibiram uma ampla gama de anomalias de desenvolvimento que englobam muitas das características comuns da síndrome DiGeorge/velocardiofacial, incluindo hipoplasia da glândula paratireoidea e do timo, anormalidades de condução de saída do trato cardíaco, estruturas faciais anormais, vértebras anormais e fenda palativa (McDermid e Morrow, 2002; Liao e cols., 2004; Baldini, 2004; Xu e cols., 2004; Voelckel e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005; Paylor e cols., 2006; Gothelf, 2007). O gene TBX1 codifica para um fator transcripcional que executa uma importante função no desenvolvimento das grandes artérias. Além disso, a proteína TBX1 não é expressa de forma específica no cérebro e potencialmente contribui para os déficits cognitivos e neuropsiquiátricos na síndrome de deleção 22q11.2 (Paylor e cols., 2006; Gothelf, 2007). Ao contrário do fenótipo físico da síndrome de deleção 22q11.2, entretanto, o fenótipo neurocognitivo/psiquiátrico foi
quase impossível de ser reproduzido em modelos animais da síndrome. O fenótipo neurocognitivo/psiquiátrico foi citado na época do estudo, como sendo, provavelmente, relacionado com um defeito ainda secundário a genes ainda desconhecidos na mesma região. Os principais candidatos seriam genes que são associados com déficits cognitivos e com psicose na população geral (Gothelf, 2007).
Paylor e cols. (2006) associaram o gene TBX1 ao fenótipo psiquiátrico comportamental. Um papel provável para a haploinsuficiência deTBX1 na doença psiquiátrica foi sugerido pela identificação de uma família na qual as características fenotípicas da síndrome de deleção 22q11.2, incluindo distúrbios psiquiátricos, segregam com uma mutação inativadora de TBX1. Um membro da família apresentava síndrome de Asperger, um distúrbio do espectro autista que é associada com PPI (sigla do inglês: inibição pré-pulso) reduzido. Eles constataram que camundongos com uma deleção multigênica (Df1) e que possuem síndrome de deleção 22q11.2 têm reduzida PPI. Isto é associado com vários distúrbios psiquiátricos e o PPI reduzido foi relatado em crianças com síndrome de deleção 22q11.2. Os autores mapearam déficits de PPI num painel de camundongos mutantes que possuíam deleções parcialmente sobrepostas com Df1 e definiram uma região crítica de PPI que engloba quatro genes. Em seguida, utilizaram a mutação de um único gene para identificar os genes causais. Mostrou-se que os déficits de PPI em Df1 de camundongos são causados pela haploinsuficiência de dois genes, TBX1 e GNB1. A mutação de qualquer dos genes é suficiente para reduzir o PPI. Assim, os autores concluíram que TBX1 e GNB1 são fortes candidatos como agentes causadores de doença psiquiátrica em pacientes com síndrome de deleção 22q11.2 e genes candidates a suscetibilidade para doença psiquiátrica na população em geral (Paylor e cols., 2006).
Outros genes também foram implicados nas anomalias encontradas na síndrome de deleção 22q11.2, incluindo DGCR8 (Landthaler e cols., 2004; Shprintzen e cols.,
2005) e HIRA (D’Antoni e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005). Foi também relatado que um efeito regulador que representa as malformações em síndrome velocardiofacial é a inativação da sinalização TGFß nas células histaminais da crista neural (Wurdak e cols., 2005; Shprintzen e cols., 2005).
A possibilidade da existência de um gene que influenciaria os fenótipos psiquiátricos residisse na região suprimida, resultou em um interesse substancial na investigação da síndrome de deleção 22q11.2. Os genes candidatos incluem o da catecolamina O-metiltransferase (COMT) (Lachman e cols., 1996; Graf e cols., 2001; Moghaddam, 2002; Gothelf e cols., 2005; Shprintzen, 2008; Vorstmann e cols., 2009; Radoeva e cols., 2014; Coman e cols., 2015 ) e prolina desidrogenase (oxidase)1 (PRODH) (Moghaddam, 2002; Li e cols., 2004; Shprintzen, 2005a; Shprintzen, 2008; Vorstmann e cols., 2009; Radoeva e cols., 2015). O GNB1L foi associado com indivíduos com esquizofrenia e psicose (Prasad e cols., 2008). A COMT é uma enzima que degrada a catecolamina (Lachman e cols., 1996; Graf e cols., 2001; Chen e cols., 2004; Shprintzen, 2008; Tanner, 2008; Vorstman e cols., 2009; Radoeva e cols., 2014; Casarelli e cols., 2016), incluindo o neurotransmissor dopamina, enquanto a PRODH é uma enzima mitocondrial que degrada o aminoácido prolina, de tal forma que a deficiência em PRODH pode resultar em níveis elevados de prolina (hiperprolinemia) (Tanner, 2008; Radoeva e cols., 2014; Casarelli e cols., 2016). Uma interação comportamental e transcripcional entre COMT e PRODH foi demonstrada em camundongos (Paterlini e cols., 2005; Radoeva e cols., 2014), enquanto que a combinação de alelo de baixa atividade de COMT e hiperprolinemia em indivíduos com síndrome de deleção 22q11.2 foi associada com elevado risco para psicose (Raux e cols., 2007; Radoeva e cols., 2014). Como ambos os genes estão na região deletada (22q11.2), pode-se inferir que devem estar envolvidos na regulação dopaminérgica (Tanner, 2008; Casarelli e cols., 2016).
A interferência com a neurotransmissão glutamatérgica através do antagonismo do receptor NMDA induz a liberação de dopamina (DA) no córtex pré-frontal (Moghaddam, 2002; Tunbridge e cols., 2006; Yavitch e cols., 2007; Vorstman e cols., 2009; Casarelli e cols., 2016). De forma semelhante, o efeito modulador putativo da prolina na transmissão glutamatérgica pode induzir a liberação de dopamina no córtex pré-frontal. A eficiência com que esse aumento de dopamina pode ser catabolizado é dependente da atividade de COMT, que por sua vez pode ser prevista pelo genótipo COMT 158 (Vorstman e cols., 2009). Evidências que apoiam esse mecanismo vêm de um estudo cuja função cerebral foi verificada como diminuída de modo significativo em camundongos que tinham tanto aumento dos níveis de prolina quanto diminuição da atividade COMT (Paterlini e cols., 2005; Vorstman e cols., 2009). Subsequente a isso, Vorstman e cols. (2009) criaram a hipótese de um efeito negativo de níveis elevados de prolina no funcionamento cerebral de crianças e adolescentes com síndrome de deleção 22q11.2, cujo efeito é mais esperado no subgrupo de crianças com o alelo COMT Met de baixa afinidade. As aferições cerebrais foram realizadas com medidores fisiológicas, e os pesquisadores encontraram achados consistentes com um modelo em que a elevação de prolina afeta negativamente o funcionamento cerebral com um aumento da dopamina no córtex pré-frontal. Os pacientes com síndrome de deleção 22q11.2 com baixa capacidade de catabolizar dopamina são, portanto, especialmente vulneráveis para essa interrupção funcional (Vorstman e cols., 2009).
Assim, o estudo do COMT tornou-se ainda mais difundido. Um polimorfismo funcional comum do COMT na posição do aminoácido 158 (COMT Met) é associado com uma diminuição significativa da atividade enzimática quando comparada a outras
formas alélicas (COMT Val) (Lachman e cols., 1996; Graf e cols., 2001; Chen e cols., 2004; Shprintzen, 2008; Vorstman e cols., 2009). Na síndrome de deleção
22q11.2, um efeito crítico desse polimorfismo pode ser esperado porque apenas uma cópia do gene COMT está presente. Muitos estudos relatam associações significativas entre a cognição e o genótipo COMT 158 na síndrome de deleção 22q11.2. Embora de forma não consistente (Glaser e cols., 2006; Vorstman e cols., 2009) na época de alguns relatos (Bearden e cols., 2004; Gothelf e cols., 2005; Baker e cols., 2005; Glaser e cols., 2006; Shashi e cols., 2006; Kates e cols., 2006; Vorstman e cols., 2009).
O COMT fica próximo ao meio da região deletada na síndrome de deleção 22q11.2 sendo que uma cópia do COMT é deletada em todos os indivíduos com a síndrome. Polimorfismos no COMT também devem desenvolver um papel na severidade das doenças psiquiátricas e já se sabe de sua particular relevância nesse aspecto e nos prejuízos cognitivos em indivíduos com síndrome de deleção 22q11 (Boot e cols., 2008; Shprintzen, 2008; Casarelli e cols., 2016). Esse gene consiste em 6 exons, sendo que os primeiros dois não são codificados. O COMT codifica duas isoformas de proteína, a solúvel e a ligada a membrana COMT. A COMT ligada a membrana é expressa no tecido neuronal e tem pelo menos três espécies de RNAm (Tubridge e cols., 2007; Jugurnath e cols., 2011).
Coman e cols. (2015) também trouxeram a hipótese de que pacientes com síndrome de deleção 22q11.2 com genótipo COMT Val108/158Met possuem um efeito dismórfico sexual na ativação cerebral, especialmente em áreas como amígdala e outras estruturas límbicas que já demonstraram ter uma ativação diferenciada durante processos emocionais na população geral. Como o estrogênio diminui a atividade de COMT, resultaria em diminuição da atividade cerebral em mulheres em relação aos homens, baseados em achados anteriores de estudos de imagem, tanto funcional quanto neuroanatômicos. Os autores investigaram 43 participantes com síndrome de deleção 22q11.2 (Val/homens=9, Val/mulheres=17, Met/homens=9, Met/mulheres=8). Eles
observaram um efeito de sexo no processamento das emoções positivas, sendo que as mulheres tiveram o cyrus cingulado mais ativado do que os homens. Ainda observou-se um efeito de interação sexo-alelo significativo, sobre a função neural específica do lobo frontal durante o processamento de estímulos agradáveis e específicos para regiões límbicas durante o processamento de estímulos desagradáveis. Os autores sugeriram que o efeito do polimorfismo COMT Val108/158Met é moderado por sexo durante o processo de estímulo emocional e pode contribuir para o melhor entendimento dos efeitos dos polimorfismos do COMT, atuando em vulnerabilidades em transtornos psiquiátricos (Coman e cols., 2015).
Indivíduos com síndrome de deleção 22q11.2 com COMTL podem ter uma sobrecarga de dopamina no cérebro, particularmente no córtex pré-frontal (CPF). Isso porque o CPF tem níveis muito baixos de transportador de dopamina, o que é crucial para a recaptação de dopamina nos neurônios pré-sinápticos (Sesack e cols.,1998; Gothelf e cols., 2007). Assim, o mecanismo pré-sináptico da degradação de dopamina por MAO, é ineficaz no CPF e a associação da forma mais severa de doença mental em adultos com síndrome de deleção 22q11.2 é do alelo COMT 158 met (Lachman e cols., 1996; Graf e cols., 2001; Shprintzen e cols., 2005; Gothelf e cols., 2007).
Também já foi verificado que a presença do alelo COMT 158 met em indivíduos com síndrome de deleção 22q11.2 resulta em melhor desempenho nos testes de funcionamento executivo baseados em testes neuropsicológicos padronizados (Bearden e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005). Outros autores implicaram genes adicionais localizados na região deletada como possíveis candidatos para a psicose, além do COMT, incluindo PRODH (Tunbridge e cols., 2004; Li e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005) e
ARVCF (Chen e cols., 2005; Shprintzen e cols., 2005), o qual é adjacente ao COMT.
COMT. O que fica claro para os investigadores é que a síndrome de deleção 22q11.2
representa um modelo importante para o estudo da doença mental, uma vez que uma elevada porcentagem de indivíduos afetados têm doença psiquiátrica (Baker e Skuse, 2005; Shprintzen e cols., 2005).
Alguns estudos sugeriram que a deleção do gene COMT desempenha um papel importante nos desempenhos cognitivos e nas disfunções neurocognitivas descritas em pacientes com esquizofrenia (Gothelf e cols., 2008; Casarelli e cols., 2016). Boot e cols. (2010) verificaram que a deleção 22q11 não afeta a neurotransmissão dopaminérgica estriatal no cérebro humano vivo (Boot e cols., 2010; Casarelli e cols., 2016). Além disso, os autores confirmam que na síndrome de deleção 22q11, os níveis de dopamina estriatal não são influenciados pela atividade da COMT em condições normais, enquanto que quando as condições basais do sistema dopaminérgico mudam. O alelo Met é associado a um declínio do quociente intelectual verbal (QIV) e a um risco aumentado de sintomas psicóticos (Gothelf e cols., 2005; Casarelli e cols., 2016). Em outro estudo com adultos com a síndrome de deleção 22q11, sintomas psicóticos positivos e negativos não foram significativamente diferentes entre as transportadoras Val e Met (Bassett e cols., 2007; Caserelli e cols., 2016). Assim, parece improvável que um polimorfismo de um único nucleotídeo seja o único fator responsável pelo risco aumentado de sintomas psicóticos. As interações com outros prolimorfismos de COMT, outros genes (por exemplo PRODH) e fatores ambientais foram identificadas como possíveis condições para um risco aumentado de manifestações psicóticas (Casarelli e cols., 2016). Boot e cols. (2011) identificaram interações entre o polimorfismo Val-108/158-Met e sexo, e sua relação com esquizofrenia na síndrome de deleção 22q11 (Boot e cols., 2011; Casarelli e cols., 2016).
Aumento de níveis de prolina no plasma de pacientes com síndrome de deleção 22q11.2 foram relatados. A causa seria haploinsuficiência e/ou mutações funcionais dentro do alelo PRODH remanescente ou seus promotores (Goodman e cols., 2000; Bender e cols., 2005; Vorstman e cols., 2009). O gene PRODH está localizado na extremidade centromérica da região 22q11.2 e codifica a prolina oxidase (POX), envolvida na conversão da prolina em glutamato (Tanner, 2008; Casarelli e cols., 2016). A atividade da POX parece influenciar a liberação cortical endógena de dopamina e interagir com a COMT (Vorstmann e cols., 2009; Casarelli e cols., 2016). Camundongos com déficit de PRODH mostraram um aumento de COMT no córtex pré-frontal, talvez como um mecanismo de feedback para aumentar a transmissão dopaminérgica. Além disso, a função cerebral foi mais danificada em camundongos com aumento da prolina e diminuição da atividade da COMT (Paterlini e cols.,2005; Casarelli e cols., 2016). A atividade reduzida de PRODH potencializa a liberação de dopamina e altera os níveis de expressão de COMT (Vorstman e cols., 2009; Casarelli e cols., 2016). Alterações no sistema dopaminérgico são consideradas como tendo um papel chave na etiologia dos transtornos do espectro da esquizofrenia (Howes e cols., 2009; Casarelli e cols., 2016), e estão entre as razões para a alta prevalência desses transtornos entre pacientes com síndrome de deleção 22q11 (Casarelli e cols., 2016).
Sabe-se que os fatores genéticos determinam uma predominante função na etiologia da esquizofrenia e outras desordens psiquiátricas como o transtorno afetivo bipolar, transtorno depressivo maior, autismo e déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Além disso, a identificação de genes suscetíveis para transtornos psiquiátricos usando estratégias de associação é um desafio. A maioria dos transtornos é devida à heterogeneidade fenotípica, ao efeito pequeno de vários genes suscetíveis, os quais interagem entre si, somados a efeitos ambientais e processos epigenéticos (Harrison e
Owen, 2003; Inoue e Lupski, 2003; Straub e Weinberger; Prasad e cols., 2008).
Concomitante a isso um melhor entendimento sobre estrutura cerebral e funcional na síndrome de deleção 22q11.2 tem despertado interesse (Worthington e cols., 2000; Eliez e cols., 2001; Kates e cols., 2004; Antshel e cols., 2005; Kates e cols., 2006ab; Schaer e cols., 2006; Debbane e cols., 2006; Shprintzen, 2008). As reduções nos volumes de substância cinzenta e branca foram documentadas com características anômalas no corpo caloso, amígdala, núcleo caudado e regiões têmporo-parietais do cérebro (Shprintzen, 2008). Além disso, sabe-se que a haploinsuficiência do COMT na síndrome de deleção 22q11 é associada com baixa atividade enzimática e consequemente a altos níveis de dopamina (DA) no sistema nervoso central, particularmente no córtex pré- frontal (CPF) (Mannisto e Kaakkola, 1999; Tunbridge e cols., 2004; Gothelf e cols., 2007 Yavitch e cols., 2007; Tunbridge e cols., 2008; Boots e cols., 2008; Jugurnath e cols., 2011; Van Beveren e cols., 2012; Gothelf e cols., 2014; Casarelli e cols., 2016).
A disfunção dopaminérgica em áreas cerebrais desempenha um papel importante na fisiopatologia da psicose e outros transtornos psiquiátricos (Biederman e Faraone, 2005; Casarelli e cols., 2016), o que frequentemente ocorre em pacientes com síndrome de deleção 22q11. Na síndrome, anormalidades do desenvolvimento inicial de crianças afetadas são descritas, como hipotonia, atraso psicomotor e alterações motoras de desempenho, mas os indivíduos não foram investigados no final da infância e na adolescência (Van Aken e cols., 2007; Casarelli e cols., 2016). Uma das causas de disfunção motora na infância é a função dopaminérgica alterada, sendo interessante também entender o papel dos oligodendrócitos na formação da substância branca (Pasini e D’Agati, 2009; Casarelli e cols., 2016).
Soma-se a isso, o fato de que há uma esmagadora evidência de que crianças e adultos com síndrome de deleção 22q11.2 têm um característico fenótipo
comportamental. Em particular, existem evidências crescentes que indicam uma associação inequívoca entre síndrome de deleção 22q11.2 e esquizofrenia, especialmente em adultos. A deleção 22q11.2 é o terceiro maior preditor de risco para o desenvolvimento da esquizofrenia, com apenas um maior fator de risco atribuível ao fato de ser filho de dois pais com esquizofrenia ou o gêmeo monozigótico de um indivíduo afetado (Prasad e cols., 2008).
Os fatores genéticos exercem uma predominante função na etiologia da esquizofrenia e outras desordens psiquiátricas como o transtorno afetivo bipolar, transtorno depressivo maior, autismo e déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Além disso, a identificação de genes de suscetibilidade para transtornos psiquiátricos usando estratégias de associação é um desafio, provavelmente devido à heterogeneidade fenotípica, ao efeito pequeno de vários genes, os quais interagem entre si, aos efeitos ambientais e aos processos epigenéticos (Maynard e cols., 2002; Harrison e Owen, 2003; Inoue e Lupski, 2003; Straub e Weinberger, 2006; Prasad e cols., 2008). A desregulação do neurotransmissor dopaminérgico pode ser implicada na fisiologia da esquizofrenia (Winterer and Weinberger, 2004; Gothelf e cols., 2007), TDAH (Biederman e Faraone, 2002; Gothelf, 2007) e TOC (Denys e cols., 2004; Gothelf, 2007). Durante a última década, a associação entre o genótipo COMT e a suscetibilidade para esses transtornos foi intensamente investigada (Azzam e Mathews, 2003; Glatt e cols., 2003; Qian e cols., 2003; Gothelf e cols., 2007). Apesar dos inúmeros estudos, ainda não estão claros quais são as bases biológicas da doença mental na síndrome de deleção 22q11.2, mas já está claro que a síndrome representa um excelente modelo para o entendimento dos transtornos psiquiátricos, especialmente de psicose, em humanos. A frequência de eventos psicóticos na síndrome de deleção 22q11.2 é 25 vezes maior do que na população geral (Shprintzen, 2008) e alguns autores sugerem que ela aumenta o risco de
esquizofrenia e psicose em mais de 30 vezes (Zinkstok e van Almelsvoort, 2005; Jugurnath e cols., 2011). Por conseguinte, é provável que um ou alguns fatores genômicos localizados na região deletada exercem algum controle sobre o desenvolvimento e/ou a função cerebral. Como a grande maioria dos indivíduos com síndrome de deleção 22q11.2 possuem 40 genes excluídos, o processo de determinação do fator específico envolvido é complicado e a busca é contínua (Shprintzen, 2008).
Embora essas anomalias genéticas possam fornecer as causas subjacentes de comportamentos complexos, o estudo desses transtornos num nível molecular e celular provou ser bastante desafiador (Maynard e cols., 2002).
1.4 Manifestações clínicas
Um dos principais complicadores do estudo da síndrome de deleção 22q11.2 é sua heterogeneidade fenotípica. Há uma variabilidade significativa entre o fenótipo expressado em indivíduos afetados dentro da mesma família (Driscoll e cols., 1992; McLean e cols., 1993; Leana-Cox e cols., 1995; Sinderberry e cols., 2013) e mesmo entre gêmeos monozigóticos com a deleção (Singh e cols., 2002; Sinderberry e cols., 2013). Malformações congênitas estão presentes em cerca de 75% dos pacientes que têm síndrome de deleção 22q11.2 (Marino e cols., 2005; Gothelf, 2007).
Sabe-se, atualmente, que as consequências clínicas da deleção são variáveis, com defeitos cardíacos congênitos em 50-75% dos indivíduos, defeitos no palato em 75%, hipoparatireoidismo em 60%, anormalidades imunológicas em 35-77%, e muitos outros transtornos do desenvolvimento (Jawad e cols., 2001; Bassett e cols., 2011; Tang e cols., 2014).
O tipo de malformação cardíaca pode levar a uma suspeita mais forte de síndrome de deleção 22q11.2 do que qualquer outra anormalidade (Goldmuntz e cols., 1998; Shprintzen, 2008). As mais prevalentes são Tetralogia de Fallot, defeitos do septo ventricular com atresia pulmonar, truncus arteriosus persistente e arco aórtico interrompido. Estudos que investigaram pacientes com anomalias congênitas, verificaram que 3% a 15% dos indivíduos possuíam a deleção 22q11.2. A frequência da deleção era especialmente alta nos subgrupos com as anomalias específicas descritas acima (Marino e cols., 2005; Jolin e cols., 2006; Gothelf, 2007). No início das descrições da síndrome de deleção 22q11.2, as publicações documentando anomalias cardíacas constituíam uma maior porcentagem da literatura total. Hoje em dia, a síndrome de deleção 22q11.2 é a síndrome mais reconhecidamente associada com doença cardíaca congênita. Essa informação é tão relevante que na maioria dos indivíduos com Tetralogia de Fallot, arco aórtico interrompido do tipo B, truncus arteriosus e outras anomalias estruturais do coração combinadas com o arco aórtico do lado direito são rastreadas com FISH para síndrome de deleção 22q11.2 (Goldmuntz e cols., 1998; Merscher e cols, 2001; Shprintzen e cols., 2005). Comparando lactentes com síndrome de deleção 22q11.2 e doença cardíaca congênita com aqueles com síndrome de Down, outras síndromes e casos não-sindrômicos de doença cardíaca congênita, a frequência mais alta de mortalidade foi vista nas crianças com síndrome velocardiofacial. Anomalias cardíacas também desempenham um papel importante no diagnóstico pré-natal (Goldmuntz e cols., 1998; Merscher e cols., 2001; Sleurs e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005;).
Além disso, fácie típica é comum na síndrome de deleção 22q11.2, sendo caracterizadas por hipoplasia da ala nasal, raiz nasal proeminente, rosto alongado e estreito com achatamento das bochechas, abertura ocular estreita, boca pequena e queixo retraído e orelhas pequenas (Gothelf, 2007).
Anormalidades do palato estão presentes em mais de 75% dos pacientes. Os pacientes mais afetados possuem insuficiência do palato, com fenda palatina sendo menos comum e o lábio leporino sendo raro (Shprintzen e cols., 1978; Jolin e cols., 2006; Gothelf, 2007; Shprintzen, 2008). Clinicamente, as anomalias do tipo fenda na síndrome de deleção 22q11.2 levam a uma fala hipernasalizada (Kirscher, 2005; Gothelf, 2007), com aproximadamente 75% dos indivíduos com fala afetada e uma percentagem elevada de comprometimento da articulação das palavras (Golding- Kushner e cols., 1985; Golding-Kushner, 2000; Shprintzen, 2005b; Golding-Kushner, 2007; Shprintzen, 2008).
As formas mais comuns de anomalias do palato na síndrome de deleção 22q11.2 são a fenda palatina submucosa e a fenda submucosa oculta de palato (Shprintzen, 1982; Shprintzen 2000b; Shprintzen, 2005). Essas fendas podem ser muito difíceis de identificar, necessitando, às vezes, de nasofaringoscopia. Por essa razão, muitos estudos podem ter subestimado significativamente a frequência de fendas, especialmente quando os dados relativos às anomalias foram determinados a partir de registros de nascimento ou de várias fontes com diferentes níveis de procedimentos diagnósticos (Ryan e cols., 1997; Óskarsdóttir e cols., 2004; Chegar e cols., 2006; Shprintzen, 2008). A fenda palatina submucosa oculta é uma anomalia identificável que muitas vezes passa despercebida porque requer um exame endoscópico da superfície do velum nasal (Golding-Kushner e cols., 1985; Shprintzen, 1982; Golding-Kushner, 2000; Shprintzen, 2000b; Shprintzen, 2005; Golding-Kushner, 2007; Shprintzen, 2008). Entre as anomalias observadas na faringe estão as anomalias vasculares maiores incluindo a localização anormal de artérias carótidas internas (MacKenzie-Stepner e cols., 1987; Mitnick e cols., 1996; Tatum e cols., 2002; Shprintzen, 2008) e artérias vertebrais tortuosas (Mitnick e cols., 1996; Shprintzen, 2008). Essas anomalias vasculares foram citadas como riscos potenciais de danos quando a cirurgia faríngea está sendo planejada
(MacKenzie-Stepner e cols., 1987; Mitnick e cols., 1996; Tatum e cols., 2002; Shprintzen, 2008). Também foi relatado que o tecido muscular da faringe possui um tamanho de fibras anormalmente pequeno e com uma distribuição anormal (Zim e cols., 2003; Shprintzen, 2008). Todos esses fatores foram citados como de risco para o desenvolvimento de insuficiência velofaringeal e fala hipernasalisada (Shprintzen, 2008).
As alterações vasculares da faringe representam uma de várias anomalias vasculares associadas com síndrome de deleção 22q11.2. Podem ser encontradas também anomalias dos vasos torácicos (Shprintzen e cols., 1978; Young e cols., 1980; Shprintzen, 2005b; VCFS Educational Foundation, 2007; Shprintzen, 2008), dos vasos do pescoço (MacKenzie-Stepner e cols., 1987; Mitnick e cols., 1996; Shprintzen, 2000b; Tatum e cols., 2002; Shprintzen, 2008), e da vasculatura cerebral (Shprintzen, 2000a; Shprintzen,2008)
Hipocalcemia e imunodeficiência de células T, descritas no fenóticpo da síndrome de deleção 22q11.2, são causadas por hipoplasia da glândula paratireoidea e do timo, respectivamente (Jolin e cols., 2006; Gothelf, 2007). A deficiência imune não está entre as anomalias mais comuns da síndrome velocardiofacial, mas o problema é um dos mais difíceis de lidar com os indivíduos afetados e suas famílias. Os relatos de doenças imunológicas e endócrinas associadas envolvem desde o período neonatal até a vida adulta. Uma série de cinco casos infantis com erupção cutânea, linfadenopatia e anormalidades de células-T foram descritos, incluindo dois que faleceram (Markert e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005). Os pacientes desenvolveram a erupção cutânea, a linfadenopatia e as células T oligloconais de forma estocástica. Todos os pacientes tiveram expansões oligloclonais em mais de 50% das famílias de células T e variáveis de receptores de células B. A implicação para o manejo adequado de tais casos foi enfatizada
em relação ao diagnóstico primário, principalmente porque duas crianças não tinham doença cardíaca congênita (Shprintzen e cols., 2005).
Sua expressão fenotípica é altamente variável e varia de condições graves a apenas alguns poucos sintomas (Drew e cols., 2011; Duijff e cols., 2012; Schneider e cols., 2014; Casarelli e cols., 2016). Frequentemente associada a condições médicas incluindo anomalias cardíacas conotruncais e do palato, hipoparatireoidismo/hipocalcemia e características faciais dismórficas sutis (Bassett e cols., 2011; Schneider e cols., 2014).
O perfil neurocognitivo é também altamente variável, tanto entre os indivíduos quanto durante o curso do desenvolvimento (Duijff e cols., 2012; Schneider e cols., 2014). Desde a infância, os atrasos motores (geralmente com hipotonia) e os déficits de fala ou de linguagem são comumente observados (Golding-Kushner e cols, 1985; Swillen e cols., 1999; Golding-Kushner, 2007; Golding-Kushner, 2000; Shprintzen, 2005b; Schneider e cols., 2014). Durante a pré-escola e nos anos do primário, transtornos de aprendizado são muito comuns. A maioria dos pacientes com síndrome de deleção 22q11.2 têm um nível intelectual que se enquadra na faixa limite (QI, 70- 84), e cerca de um terço têm déficit intelectual de leve a moderado (Swillen e cols., 1999; De Smedt, 2007; Schneider e cols., 2014). Níveis mais severos de deficiência intelectual são incomuns em crianças e adolescentes (De Smedt, 2007; Schneider e cols., 2014), mas são mais frequentes em adultos (Evers e cols., 2009; Schneider e cols., 2014). Diversas outras anomalias estruturais foram relatadas em associação com a síndrome de deleção 22q11.2 incluindo anomalias oculares (Mansour e cols., 1987; Shprintzen, 2008), anomalias cranianas (Arvystas e Shprintzen, 1984; Shprintzen, 2008), anomalias dos membros (Ming e cols., 1998; Shprintzen, 2008), meningomielocele (Nickel e cols., 1994; Shprintzen, 2008), anomalias anais (Worthington e cols., 1997; Shprintzen, 2008), anomalias plaquetárias (Van Geet e cols., 1998; Shprintzen, 2008), anomalias cerebrais (Worthington e cols.,
2000; Eliez e cols., 2001; Kates e cols., 2004; Antshel e cols., 2005; Kates e cols., 2006ab; Schaer e cols., 2006; Debbane e cols., 2006; Shprintzen, 2008), anomalias renais (Czarnecki e cols., 1998; Shprintzen, 2005b; Shprintzen, 2008), anomalias na coluna vertebral e esqueléticas (Ricchetti e cols., 2004; Shprintzen, 2008), transtornos na tireoide (Kawame e cols., 2001; Shprintzen, 2008), e hipoparatireoidismo (Hieronimus e cols., 2006; Shprintzen, 2008).
Também foram descritos vasos da retina tortuosos, retardo do crescimento, artrite reumatoide juvenil e anomalias do sistema urinário (Gothelf, 2007).
Atresia esofageana e fístula traqueoesofágica (Morini e Pacilli, 2004; Shprintzen e cols., 2005), incisivo central único (Oberoi e Vargervik, 2005; Shprintzen e cols., 2005), síndrome de Brown (Chang e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005), doença de Graves (Gosselin e cols., 2004; Brown e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005), convulsões (El Tahir e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005), broncomalácia (Pillai e cols., 2005; Shprintzen e cols., 2005), anomalias vasculares do pescoço (Lai e cols., 2004; Shprintzen e cols., 2005) também foram descritas. A presença de um incisivo central único é de interesse devido as associações anteriores de síndrome de deleção 22q11.2 com holoprosencefalia e a presença de atresia esofágica ou fístula traqueoesofágica apontando a sobreposição fenotípica da síndrome de deleção 22q11.2 com outras condições como VATER, VACTERL e síndrome de Opitz (Shprintzen e cols., 2005).
O início da fala é, geralmente, ligeiramente atrasado e as habilidades linguísticas receptivas excedem a expressiva (Golding-Kushner, 1985; Shprintzen, 2008) embora alguns desses transtornos expressivos estejam relacionados à fala ininteligível e ao manejo incorreto desses distúrbios nos primeiros anos de vida (Golding-Kushner, 2000; Shprintzen, 2008). No entanto, a correção desses problemas levou a um excelente prognóstico na grande maioria dos casos (Shprintzen, 2008).
Distúrbios imunológicos são também relativamente comuns, mas poucos casos apresentam imunodeficiência severa. Na grande maioria dos casos com problemas imunes, a primeira infância é marcada por problemas respiratórios, como infecções respiratórias de vias superiores, efusões de orelha média e sinusites.
Em casos mais graves, pneumonia e bronquite podem ocorrer no início da vida e persistir durante a infância. O início precoce da pneumonia na síndrome de deleção 22q11.2 pode ser confundido com broncoaspiração, um raro problema na síndrome de deleção 22q11.2 (Shprintzen, 2005b; Shprintzen, 2008).
Os problemas de alimentação precoce também são comuns na síndrome de deleção 22q11.2. Esses problemas, em geral, são multifatoriais em sua etiologia, induzidos por hipotonia, cardiopatia congênita, distúrbios endócrinos e obstrução das vias aéreas secundárias a uma mandíbula inferior retraída e baixo tônus muscular. Foram relatados distúrbios da deglutição na síndrome de deleção 22q11.2 (Eicher e cols., 2000; Shprintzen, 2008) e embora muitas crianças com a síndrome tenham sido tratadas por alimentação de gavagem a longo prazo e gastrostomia, a experiência clínica demonstrou que essas técnicas raramente são necessárias (Shprintzen, 2008).
Óskarsdóttir e cols. (2005) descreveram o fenótipo de 100 crianças com a deleção 22q11.2, encontrando variabilidade no fenótipo, como reportado anteriormente. Todos os pacientes eram mais novos que 20 anos e a idade média do primeiro diagnóstico foi 6,7 anos de idade. Dessas crianças, 25% tinham fenda palatina e 44% possuíam outra deformidade. Todas possuíam algum sinal dismórfico leve de síndrome de deleção 22q11.2. Adicionalmente, a maioria das crianças diagnosticada após 2 anos de idade possuía atrasos de fala e de desenvolvimento e infecções de repetição (Óskarsdóttis e cols., 2005; Zagursky e cols., 2006).
frequentemente necessitam hospitalizações prolongadas e muitas cirurgias ou procedimentos, possivelmente interferindo no seu desenvolvimento e comportamento. Além disso, o desenvolvimento cerebral anômalo desses indivíduos pode comprometer o funcionamento cerebral normal, resultando em 94% dos indivíduos com transtornos de aprendizado (Motzkin e cols., 1993; Zagursky e cols., 2006). Shprintzen (2000) descreveu também que muitas crianças com síndrome de deleção 22q11.2 possuem um desempenho relativamente bom na pré-escola e no jardim-da-infância mas começam a apresentar problemas de aprendizado na segunda série escolar (Shprintzen,2000; Zagursky e cols., 2006).
Alguns autores descrevem que, ao contrário dos primeiros relatórios da síndrome de deleção 22q11.2, a mortalidade em crianças é baixa (aproximadamente 5%) e é mais frequentemente associada com complicações de defeitos cardíacos congênitos (McDonald-McGinn e cols., 2001; Aresvik e cols., 2015).
Muitos pacientes podem ser identificados no período pré-natal via ultrassom/ecocardiografia, mais frequentemente devido a doença cardíaca congênita. Outras pistas pré-natais para diagnóstico incluem polidrâmnio, fenda palatina, fenda no lábio e palato, polidactilia, pé torto, anomalias renais, hérnia diafragmática, espinha bífida e craniossinostose (McDonald-McGinn, 2011; Aresvik e cols., 2015).
Consequente a tantos achados, preocupações com a educação e com o desenvolvimento são frequentemente relatadas na síndrome de deleção 22q11.2. Um dos primeiros e mais importantes questionamentos dos pais e cuidadores de crianças com a síndrome e qual seu impacto no desenvolvimento cognitivo global. Durante a primeira infância e a infância como um todo, defeitos cardíacos, dificuldades de alimentação, infecções frequentes, dificuldades motoras finas/grossas e expressivos atrasos na linguagem e problemas de fala predominam, mas na idade pré-escolar as dificuldades de
aprendizado e o comportamento anormal se tornam aparentes. Entretanto, é importante ter em mente que cada criança/adolescente/adulto com síndrome de deleção 22q11.2 é único, e eles deverão ter preocupações em poucas ou muitas das áreas descritas. Ambos fatores ambientais e genéticos são fundamentais na formação do crescimento cerebral e desenvolvimento cognitivo ao longo da vida (Aresvik e cols., 2015).
Estudos com crianças e adolescentes com a síndrome de deleção 22q11.2 mostram uma maior frequência de características e distúrbios do espectro da esquizofrenia, indicando que a psicose é uma característica clínica dessa síndrome até em grupos pediátricos (Green e cols., 2009; Tang e cols., 2013; Antshel e cols., 2007; Antshel e cols., 2006; Antshel e cols., 2010; Baker e Skuse, 2006; Feinstein e cols., 2002; Gothelf e cols., 2007; Jolin e cols., 2009; Lewandowski e cols., 2007; Niklasson e cols., 2002; Shashi e cols., 2012; Stoddard e cols., 2010; Vorstman e cols., 2006; Young e cols., 2011; Schneider e cols., 2014). Também se destacam altas frequências de transtornos de ansiedade (40-76%) e os transtornos de humor (9-35%), especialmente o transtorno de depressão maior, em relação a população geral (Schneider e cols., 2014). Os distúrbios tipicamente diagnosticados durante a infância e a adolescência também foram notados: transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH, 12-68%), transtorno de oposição desafiante (9-43%), e transtornos do espectro autista (14-50%). Outros transtornos psiquiátricos, como transtornos de uso de substância ou transtornos de conduta, foram menos estudados, mas não parecem ser usualmente comuns nessa população (Schneider e cols, 2014). Como as manifestações clínicas da síndrome são diversas e abrangentes, pacientes referenciados para análise de FISH com base em apenas um único sinal/sintoma provavelmente não têm custo-efetivo adequado. Gothelf (2007) recomenda a realização do teste citogenético apenas na presença de ao menos dois sinais/sintomas maiores (por exemplo, esquizofrenia e fala hiperanasalada, déficit
intelectual ou QI borderline e Tetralogia de Fallot) (Gothelf, 2007).
Em um estudo realizado no norte e centro da Califórnia, os pesquisadores verificaram que o conhecimento e o reconhecimento na amostra da síndrome de deleção 22q11.2 foi mais pobre do que para as síndromes do X-frágil e de Down (Lee e cols., 2005; Shprintzen e cols., 2005). Como os professores e pediatras tomam decisões importantes sobre o manejo de crianças com síndrome de deleção 22q11.2, Shprintzen e cols. (2005) apontam a necessidade de acesso adicional à informação para esses indivíduos.
1.5 Diagnóstico diferencial
A distinção entre a síndrome de deleção 22q11.2 e a síndrome de Opitz (também conhecida como síndrome B/GGG) é importante porque as implicações do diagnóstico e do tratamento são significativas. A síndrome de Opitz tem anomalias específicas na laringe e no esôfago que não ocorrem na síndrome de deleção 22q11.2, mas a síndrome de deleção 22q11.2 tem anomalias na laringe diferentes daquelas encontradas na síndrome de Opitz (Chegar e cols., 2006; Shprintzen, 2008). O diagnóstico e o manejo de fenda laríngea ou fístula traqueoesofágica, que ocorrem na síndrome de Opitz, mas não na síndrome de deleção 22q11.2 é completamente diferente do que o manejo da laringomalácea que ocorre na síndrome velocardiofacial. A interpretação de “anomalias esofágicas” como consistente com síndrome de deleção 22q11.2 é errônea em quase todos os casos (Shprintzen, 2008). Anormalidades de artérias carótidas internas ocorrem na síndrome de deleção 22q11.2, mas não na síndrome de Opitz. De forma mais importante, uma forte ligação com doenças psiquiátricas foi estabelecida na síndrome de deleção
22q11.2, mas não na síndrome de Opitz. Sendo assim, erros diagnósticos podem resultar em decisões potencialmente perigosas sobre manejo, baseado em espectros fenotípicos presumidos da síndrome. Embora dificuldades de alimentação ocorram em nas síndromes de Opitz e de deleção 22q11.2, as malformações estruturais que levam a elas são totalmente diferentes (Shprintzen, 2008).
A utilização de critérios mínimos para o diagnóstico ou de uma abordagem de estimativa para diagnosticar síndromes genéticas pode ser falho. Usando esse tipo de abordagem, é possível que alguém que tenha Tetralogia de Fallot, fenda palatina, déficit intelectual, transtorno imune, hipotonia, atraso no desenvolvimento e orelhas pequenas com hélices sobrepostas possa ter síndrome de deleção 22q11.2. Infelizmente, essa descrição foi de síndrome de Down (Shprintzen, 2008). Existem inúmeras síndromes que podem apresentar essa combinação de anormalidades e, mesmo se a lista aumentar em complexidade, ainda haverá significativa sobreposição fenotípica entre um grande número de síndromes. Diagnósticos sindrômicos, ou mesmo a suspeição sindrômica depende da experiência e da capacidade de usar um raciocínio sensato e dedutivo para chegar a uma conclusão, da mesma forma que Sherlock Holmes desvenda mistérios (Shprintzen, 2008). Embora o diagnóstico dependa de um teste FISH positivo para a deleção, deve-se ainda assim usar o raciocínio dedutivo para referir-se ao teste, ao menos para que todos os pacientes tenham uma condição particular, como Tetralogia de Fallot, sejam rastreados para síndrome de deleção 22q11.2. Como a síndrome de deleção 22q11.2 não envolve dismorfismos faciais na maioria dos casos, não há uma aparência facial típica, como na síndrome de Down ou na de Williams. Quando originalmente publicada, a aparência facial era chamada de “típica”, o que significava que a dúzia de casos originais se assemelhavam, mas não que a aparência era anormal, per se. Portanto, as crianças com síndrome de deleção 22q11.2 não chamam a atenção para si mesmas
