Pub. 1300
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Received: 4 March 2015 Accepted: 27 June 2015 Published: 24 July 2015
1Laboratório de Manipulação de Oócitos e Folículos Pré-Antrais (LAMOFOPA). Programa de Pós-graduação em Ciências Veterinárias (PPGCV), Universidade Estadual do Ceará (UECE), Fortaleza, CE, Brazil. 2Centro de Ciências da Saúde, Universidade de Fortaleza (UNIFOR), Fortaleza, CE. CORRESPONDENCE: V.B. LUZ [valesca_barreto@hotmail.com - Fax: +55 (85) 3101-9840]. LAMOFOPA, Faculdade de Veterinária, Universidade Estadual do Ceará (UECE). Av. Paranjana n. 1700, Campus do Itaperi. CEP 60.740-903 Fortaleza, CE, Brazil.
Papel do Fator de Crescimento semelhante à Insulina-I (IGF-I)
e Kit Ligand (KL) na função ovariana
Role of Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I) and Kit Ligand (KL) in Ovarian Function
Valesca Barreto Luz1, Roberta Nogueira Chaves2, Anelise Maria Costa Vasconcelos Alves1, Aglailson Silva
Pinheiro1 & José Ricardo de Figueiredo1
ABSTRACT
Background: The ovarian function is coordinated by many growth factors and hormones responsible for ensuring the suc-cess of follicular and oocyte development. To obtain competent oocytes is nesuc-cessary to have a perfect interaction between follicular somatic cells and the oocyte, which is potentially regulated by paracrine factors produced in the ovary. Among these factors, we highlight the insulin-like growth factor-I (IGF-I) and Kit ligand (KL). This review summarizes the main aspects of molecular structure of IGF-I and KL and their receptors, the mechanisms of action and expression of these substances, as well as their role on ovarian function.
Review: The IGF-I is a peptide structurally similar to proinsulin, and is part of IGF-I system. This system comprises two receptors with their respective ligands and six high-affinity IGF binding proteins. Its action is mediated by binding to its specific receptor tyrosine kinase (IGFR-I), that initiates the activation of PI3K and /or MAPK pathway. In ovary, this growth factor was observed in different compartment of follicle (granulosa cells, theca cells and oocyte). IGF-I is the main cell survival factor in the ovary, it protects cell from apoptosis promoted by several agents. Activation of the IGF-I receptor is a particularly important survival-promoting signal during follicular development. The involvement of IGF-I in the early stages of folliculogenesis was evidenced by studies in which IGF-I increased follicular diameter, promoted functional integrity and antrum formation during preantral follicle in vitro culture. In addition, this growth factor acts in oocyte maturation, and its role is related with gonadotropin action and steroidogenesis process. The KL also known as stem cell factor, steel factor or mast cell growth factor, consists of a pleiotropic protein which acts on target cells by binding to its receptor tyrosine kinase, c-kit, mainly by the activation of PI3K-AKT-FKHRL1 and PTEN pathway. In the ovary, the KL mRNA expression has been detected in the granulosa cells of many species and it can be expressed as either a membrane-bound (KL-1) or a soluble protein (KL-2) according to the mRNA processing after the end of transcription. The KL was the first growth factor described as important during the follicular activation. Studies have evidenced its action in survival and proliferation of granulosa cells, theca cells recruitment from ovary stroma and in steroidogenesis regulation. Moreover, KL stimulates the antrum formation and meiosis resumption of oocyte from in vitro grown FOPA Moreover, KL stimulates the antral cavity formation and meiosis resumption of oocyte from in vitro grown FOPA. Furthermore, there is evidence that this growth factor acts on ovulation process.
Conclusions: This review, we could conclude that IGF-I promote the development of preantral and antral follicles and KL has demonstrated an essential role in follicular development, acting at different follicle stages. Both, KL and IGF-I play an important role in ovarian follicle development, including the cell proliferation, differentiation and survival. Moreover, both factors act in the process of steroidogenesis, oocyte maturation, and ovulation. According to contents of present review, the compression of different pathway of these growth factor acts in ovarian cells has been clarified with success through the in vitro culture and molecular biology techniques.
Keywords: IGF-I, KL, ovary, follicle, mammalian. Descritores: IGF-I, KL, ovário, folículo, mamífero.
I. INTRODUÇÃO
II. FATOR DE CRESCIMENTO SEMELHANTE À INSULINA-I
1. Sistema IGF-I e vias de sinalização
2. Expressão do IGF-I no ovário e seu papel na foliculogênese 3. O papel do IGF-I na esteroidogênese
4. Participação do IGF-I na maturação oocitária e na ovulação III. KIT LIGAND
1. Kit ligand e suas vias de sinalização
2. Expressão do KL no ovário e seu papel na foliculogênese 3. O papel do KL na esteroidogênese
4. Participação do KL na maturação oocitária e ovulação IV. CONCLUSÕES
I. INTRODUÇÃO
A regulação da foliculogênese no ovário de mamíferos é um complexo processo de interação celular capaz de criar uma condição local para sus-tentar o desenvolvimento da competência do oócito e manter o ciclo reprodutivo da fêmea [42]. Antes da puberdade, os folículos primordiais compõem a maior proporção de folículos no ovário. Como uma consequência de uma adequada estimulação, os folículos primordiais são ativados e entram em uma fase de crescimento caracterizada por modificações morfológicas e funcionais [23,54]. Nesse contexto, durante as últimas décadas, o papel de diferentes fatores de crescimento intraovarianos no processo de foliculogênese tem sido extensivamente estudado em mamíferos.
Dentre os fatores de crescimento, destacam-se o Fator de Crescimento Semelhante à Insulina-I (IGF-I) e o Kit Ligand (KL), os quais são considera-dos importantes fatores intraovarianos relacionaconsidera-dos à foliculogênese em mamíferos. O IGF-I é um com-ponente essencial dos mecanismos intraovarianos envolvido na sobrevivência celular, na regulação do crescimento folicular e função do corpo lúteo [3,43,92]. O KL, por sua vez, é expresso nas célu-las da granulosa e tem sido implicado na migração, proliferação e sobrevivência de células germinativas primordiais [98], na proliferação das células da granulosa (CG) [63], no crescimento e sobrevivência do oócito [36] e na ativação de folículos primordiais [13,59], dentre outras funções.
Dentro desse contexto, a presente revisão abordará aspectos relacionados à estrutura molecular do IGF-I e KL e seus receptores, os mecanismos de ação e a expressão dessas substâncias, além de suas ações na função ovariana.
II. FATOR DE CRESCIMENTO SEMELHANTE À INSULINA-I 1. Sistema IGF-I e vias de sinalização
O fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) é um peptídeo estruturalmente similar à pró--insulina, conhecido como somatomedina. Este fator pertence ao sistema IGF que é composto pelos ligantes IGF-I e IGF-II, pelos receptores do tipo I e II (IGFR-I e IGFR-II) e pelas seis proteínas de ligação de IGF (IG-FBP-1, -2, -3, -4, -5, e -6) [71]. A regulação da ação do sistema IGF é bastante complexa e envolve as IGFBPs, incluindo a IGFBP2, IGFBP4 e IGFBP5, bem como as PAPPA (proteína plasmática A associada à gravidez). As PAPPAs são proteases que atuam nas IGFBPs [79,81], promovendo sua quebra e liberando o IGF-I bioativo.
A ação do IGF-I é mediada através do seu recep-tor do tipo 1 (IGFR-I), que é um receprecep-tor de membrana do tipo tirosina quinase, consistindo de duas subunida-des α e duas subunidasubunida-des β extracelulares e que possui uma expressiva homologia com o receptor da insulina (Figura 1) [35,45,79]. Quando o IGF-I se liga ao seu receptor, duas vias de sinalização podem ser ativadas: a via fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e/ou a via MAPK (proteínas quinases ativadas por mitógeno) [10,25,45,66]. A via PI3K ativa proteínas quinase (Akt), especialmente a PKB (proteína quinase B), uma importante mediadora da proliferação e sobrevivência folicular. Já a via da MAPK, ativa a quinase regulada por sinal extracelular (ERK) que também pode atuar na proliferação, diferenciação e sobrevivência celular [20,72].
Figura 1. O IGFR1 é um receptor transmembranário composto de um tetrâmero de duas subunidades α (alfa) e duas β (beta) e é ativado por proteínas do tipo tirosina-quinase. As subunidades são unidas por pontes dissulfeto e possuem domínios extracelulares e citoplasmáticos (a). O IGF se liga ao IGFR1 em um domínio rico em cisteína nas subunidades α (b), ativando a transmissão do sinal através do domínio transmembranar até a subunidade β.
2. Expressão do IGF-I no ovário e seu papel na folicu-logênese
No ovário, a expressão de IGF-I já foi obser-vada nas células da granulosa (CG) de suínos [27], bovinos [46,83], roedores [62] e ovinos [97]. Recente-mente, Martins et al. [54,55] em 2010 detectaram por imunohistoquímica a expressão de IGF-I em oócitos, CG e células da teca de folículos caprinos.
No ovário, o IGF-I tem comprovada atuação na sobrevivência folicular em caprinos, suínos e bovinos, garantindo a manutenção da integridade ultraestrutural dos folículos [24,67,93,99,100]. Em búfalas, a adição de IGF-I ao meio de cultivo in vitro de folículos iso-lados aumentou a sobrevivência folicular e induziu a formação da cavidade antral [78]. Recentemente, Magalhães-Padilha et al. [52] em 2012 observaram re-sultados semelhantes em folículos pré-antrais (FOPA) caprinos isolados cultivados na presença de IGF-I (50 ou 100 ng/mL), com manutenção da sobrevivência fo-licular e aumento do percentual de formação do antro. O IGF-I é o principal fator de sobrevivência celular, ele protege as células do processo de apoptose induzido por uma grande variedade de agentes. A prin-cipal via anti-apoptótica ativada pelo IGF-I é a PI3K/ Akt [9]. A importância da proteína Akt nessa resposta celular foi comprovada por estudos no quais a ausência desta molécula inibiu o efeito protetor do IGF-I sobre a apoptose induzida tanto pelo fator de necrose tumoral (TNF) quanto pelo Fas ligante [6,58]. Além disso, o IGF-I inibe a ação de proteínas pró-apoptóticas como a caspase-1 [40], Bax [53] e Bad [14]. Além disso, outras vias anti-apoptóticas alternativas ativadas pelo IGF-I vêm sendo sugeridas como a MAPK e a ativação de Raf-1 [76]. A MAPK é translocada para o núcleo e ativa os genes que iniciam a progressão do ciclo celular e/ou sobrevivência [41].
3. O papel do IGF-I na esteroidogênese
A ativação da via MAPK pelo IGF-I também está relacionada com a esteroidogênese, induzindo a expressão de enzimas essenciais nesse processo como a P450 colesterol desmolase [90] e a aromatase [28]. Um estudo em bovinos demonstrou a estimulação do IGF-I na expressão do RNAm para as enzimas colesterol desmolase (CYP11A1), 3β-hidroxisteróide dehidrogenase (HSD3B1) e aromatase (CYP19A1), bem como a produção de estradiol através da via PI3K/Akt [53]. O efeito do IGF-I sobre a expressão da aromatase já havia sido observado anteriormente em
células da granulosa de suínos [90] e sobre a expressão de HSD3B1 em ratos [15,19]. O aumento na expressão das enzimas colesterol desmolase e 3β-hidroxisteroide dehidrogenase verificados em estudos com bovinos, esclarece o efeito do IGF-I no aumento da produção de progesterona pelas células da granulosa [73,75]. Por fim, outros estudos demonstraram que o IGF-I age sinergicamente com o FSH estimulando a ação da aromatase pelas células da granulosa em ratos [2] e bovinos [73,82].
4. Participação do IGF-I na maturação oocitária e na ovulação
As concentrações de IGF-I são crescentes ao longo da foliculogênese em bovinos [22, 74], provavel-mente, por este fator de crescimento exercer um papel decisivo na seleção e dominância folicular. Um estudo in vivo demonstrou que uma injeção intrafolicular de IGF-I no segundo maior folículo da onda folicular (no início do desvio), fez com que este se tornasse o folículo dominante e chegasse à ovulação [21,22]. Este resultado foi associado a alterações específicas nos níveis de inibina-A e outros fatores de crescimento, em resposta à injeção intrafolicular de IGF-I [8].
Kwintkiewicz & Giudice [44] citam que, em mamíferos, o IGF-I tem sua ação na maturação oocitária relacionada com o papel das gonadotrofinas e o processo de esteroidogênese. Uma forte correlação positiva já foi demonstrada entre o nível plasmático de estradiol e de IGF-I [16], bem como entre o IGF-I livre e os níveis de androstenediona e estradiol [84]. O IGF-I através da estimulação dos receptores de estradiol pode sensi-bilizar células pituitárias à ação deste hormônio [85]. Desta forma, o IGF-I juntamente com o estradiol atua modulando a secreção do hormônio luteinizante (LH), o qual é essencial no processo de ovulação [95].
Estudos in vitro demonstraram que o IGF-I em combinação com as gonadotrofinas, aumenta as taxas de maturação oocitária em suínos e bovinos, permitindo a subsequente competência desses oócitos ao desenvolvi-mento embrionário [26,94]. Além disso, a adição de IGF-I ao meio de cultivo durante a maturação e fertiliza-ção in vitro aumenta a taxa de formafertiliza-ção de blastocisto, indicando que esse fator está envolvido na maturação oocitária [77,91]. Em ovinos, a utilização simultânea de IGF-I, tiroxina, e hormônio do crescimento (GH) permitiram a maturação e fertilização in vitro de oóci-tos provenientes de folículos pré-antrais resultando no desenvolvimento de embriões até a fase de mórula [4].
III. KIT LIGAND 1. Kit ligand e suas vias de sinalização
O Kit ligand (KL) também conhecido como fa-tor de células tronco (SCF) ou fafa-tor de crescimento de mastócitos (MCGF) consiste de uma proteína localmente produzida de caráter pleiotrópico que exerce sua influên-cia em células alvo através da ligação ao seu receptor específico do tipo tirosina quinase c-Kit. Ambos, KL e c-Kit, são expressos ativamente por uma variedade de linhagens celulares distintas [31].
O KL pode ser expresso tanto na forma de uma proteína solúvel como na forma de uma proteína as-sociada à membrana, dependendo de como o RNAm é processado após a sua transcrição [30,50]. Após a tradução, ambos os transcritos geram produtos associados à membrana. No entanto, a sua forma solúvel, conhecida como KL-1, é clivada e liberada como um produto solúvel devido a um sítio de clivagem proteolítica codificado por um éxon específico (éxon 6) de 84 pares de base [50]. Enquanto isso, a forma associado à membrana é con-hecida como KL-2. Neste caso, o éxon 6 esta ausente o que permite que essa proteína permaneça essencialmente ligado à membrana (figura 2) [30]. Uma versão solúvel do KL-2 tem sido detectada, sugerindo que existe outra via proteolítica [30].
Durante a ligação de ambas as isoformas de KL ao seu receptor c-kit, diferentes padrões de sinalização podem ser ativados. Dentre estes, os mais estudados são as vias PI3K-AKT-FKHRL1 e PTEN (fosfatase e tensina homóloga com deleção no cromossomo 10) [49]. A AKT é uma molécula sinalizadora reconhecida por aumentar a sobrevivência e a proliferação celular, bem como a síntese
e glicogênio e proteína [5]. Já o FKHRL1 (Foxo3a), sub-strato da AKT, corresponde a um membro da subfamília FOXO de fatores de transcrição que são efetores nega-tivos do padrão PI3K/AKT/PTEN [89]. Além disso, o FKHRL1 é um fator transcricional que leva a apoptose e à parada do ciclo celular. Estudos realizados em camun-dongos fêmeas e ratas demonstraram que enquanto a AKT estimula o desenvolvimento do oócito, o FKHRL1 inibe essa ação [1,69]. Com relação ao padrão de sinalização da PTEN, que corresponde a uma fosfatase lipídica específica do oócito e considerada a maior reguladora negativa da via PI3K, foi verificada que em sua ausência, os oócitos de toda a reserva de folículos primordiais de camundongos fêmeas sofreram ativação [12].
2. Expressão do KL no ovário e seu papel na foliculogênese
Ambas as isoformas de KL estão presentes em ovários de roedores [33] e cabras [80]. No entanto, o KL-2 é a isoforma principal requerida para o crescimento e sobrevivência oocitária [87].
A expressão do RNAm para o KL tem sido demonstrado nas células da granulosa de folículos ovarianos de muitas espécies (humanos [11,29]; caprinos [13,80]; camundongos [17]; roedores [34] e ovinos [88]). Já o RNAm para o seu receptor c-kit está expresso no oócito e células intersticiais/tecais, sendo desta forma, ca-paz de responder ao estímulo do KL [49]. Recentemente em cabras, o RNAm do receptor c-kit foi detectado em todas as categorias foliculares (primordiais, primários e secundários), e em complexos cumulos-oócitos de peque-nos e grandes folículos antrais que exibiram altos níveis do RNAm do c-kit quando comparado ao seu nível nas células da granulosa/teca [47].
A interação KL/c-kit tem estimulado in vitro a transição de folículos primordiais para primários, o crescimento oocitário e o recrutamento e proliferação das células da teca do estroma circundante [59-61]. O KL é um dos poucos fatores que possui um papel bem definido sobre a ativação folicular [68]. A cascata de sinalização iniciada pelo c-kit na superfície do oócito, após ativação pelo KL, é seguida por uma subsequente ativação da PI3K. Esse processo pode aumentar o crescimento do oócito e a produção de fatores locais capazes de estimular a proliferação e diferenciação das células da granulosa circundantes [57].
Outros estudos evidenciaram a ação do KL na sobrevivência e proliferação das células da granulosa [36,63], no recrutamento das células da teca e na regu-lação da esteroidogênese [31]. Além disso, estudos in Figura 2. Geração das duas isoformas de KL. Dependendo de
como o RNAm é processado após a transcrição resultará na deleção ou inclusão do éxon 6 promovendo a produção de duas formas de KL que primariamente estão ligadas à membrana. O éxon 6 codifica a clivagem proteolítica do KL liberando seu domínio extracelular e originando uma forma solúvel de KL (KL-1). Já no KL-2 o éxon 6 é ausente e esta molécula permanece ancorada a membrana.
vitro em ovários caprinos demonstraram que esse fator de crescimento é hábil em manter a sobrevivência e a integridade ultraestrutural de FOPA após uma semana de cultivo [13], além de promover a ativação de folícu-los primordiais e seu subsequente crescimento folicular após um cultivo de longa duração [47]. Recentemente, foi verificado que o KL também estimula a formação da cavidade antral e o posterior crescimento e retomada da meiose de oócitos oriundos de FOPA cultivados in vitro em caprinos [47] e ovinos [51]. Em cultivos in vitro de longa duração, que visam promover crescimento oocitário para posterior maturação in vitro, foi demonstrado que um meio dinâmico contendo KL e FSH foi capaz de manter a integridade e promover a ativação e crescimento de FOPA após 16 dias de cultivo [48].
3. O papel do KL na esteroidogênese
Evidências sugerem que o KL é um dos media-dores do efeito das gonadotrofinas sobre o crescimento folicular [65]. É conhecido que o FSH regula a expressão do KL nas CG de FOPA de duas formas com uma baixa concentração de FSH diminui a razão do RNAm KL-1/ KL-2 e uma alta concentração deste hormônio aumenta essa relação [86]. Outro estudo tem relatado uma inte-ração positiva entre KL e FSH, resultando em aumento significativo no diâmetro do oócito de FOPA de coelhas cultivados in vitro [32]. Além disso, estudos têm reporta-do que o KL aumenta a expressão de receptores para FSH através da inibição da expressão de BMP [63,86]. A tes-tosterona e o FSH são capazes de regular a expressão das isoformas KL-1 e KL-2 em camundongos fêmeas [39]. Em contra partida, o KL também contribui para a regu-lação da produção de andrógenos pelas células da teca de folículos antrais em suínos, bovinos e roedores [7,64,70]. O KL também tem demonstrado regular a expressão do RNAm e da proteína do fator esteroidogênico-1 (SF-1), proteína reguladora aguda da esteroidogênese (StAR) e da enzima P450 aromatase em camundongos fêmeas [37]. O envolvimento do sistema KL/c-kit sobre a esteroidogênese ovariana em camundongos também foi verificado por Reynaud et al.[70], que ao adicionar um inibidor do c-kit (SC1494) durante o cultivo in vitro ocasionou a redução da atividade da enzima aromatase nas células da granulosa.
4. Participação do KL na maturação oocitária e ovulação
Alguns estudos têm constatado um papel ini-bitório do KL sobre a maturação nuclear de oócitos em roedores, os quais apresentaram um bloqueio transitório
na retomada da meiose [34]. Posteriormente, essa mesma equipe verificou que a inativação do c-kit resultou na capacidade de oócitos de ratas, que haviam interrom-pido a meiose, de retomarem tal processo [33]. Assim, sugeriu-se que oócitos completamente desenvolvidos, próximos à maturação, inibem a expressão do KL nas células do cumulus, bloqueando assim os consequen-tes efeitos deste fator sobre a interrupção da meiose [38,39]. Apesar dos estudos acima mostrarem um efeito inibitório do KL sobre a maturação, pesquisas recentes revelam que esse fator de crescimento atua diretamente em oócitos de folículos pré-ovulatórios, promovendo a extrusão do primeiro corpúsculo polar [96]. Com base nessas informações, pode-se inferir que a interação en-tre o KL e o seu receptor c-kit exerce importante papel sobre o controle da maturação nuclear do oócito [18,31]. Recentemente, oócitos de folículos secundários caprinos crescidos in vitro na presença desse fator, conseguiram retomar a meiose e atingir o estádio de telófase I [47]. Diversos estudos sugerem que, além da maturação, o KL também atue no processo de ovulação, pois a expressão de ambos os transcritos (KL-1 e KL-2) é reduzida nas células do cumulus de folículos pré-ovulatórios, enquanto que a quantidade de KL-1 produzida pelas células murais aumenta drasticamente [33,34,39].
IV. CONCLUSÕES
Conforme foi visto, a participação do IGF-I e KL em mecanismos complexos que ocorrem durante a foli-culogênese têm sido bastante estudados principalmente nessa ultima década. Estudos in vitro complementados com técnicas de biologia molecular vêm auxiliando no entendimento das vias pelas quais esses fatores atuam nas células ovarianas. Sabe-se que esses fatores agem sobre o desenvolvimento folicular não apenas em seu crescimen-to, mas também atuando em vias que previnem a atresia, que nessas células geralmente ocorre por apoptose.
A elucidação do papel desses fatores nessas vias contribuirá para aperfeiçoar o potencial reprodutivo de fêmeas mamíferas por meio da utilização da numerosa população de oócitos imaturos inclusos em seus folículos pré-antrais, que poderão ser destinados ao cultivo in vitro seguido de maturação oocitária, resultando em uma maior percentagem de oócitos maturos e consequentemente, embriões viáveis oriundos destes oócitos.
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interest. The authors alone are responsible for the content and writing of the paper.
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