ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL(AVC): INTERAÇÃO DOS FATORES BIOLÓGICOS E MOLECULARES NO PROCESSO DA ATEROGÊNESE
CEREBRAL VASCULAR ACCIDENT (AVC): INTERACTION OF BIOLOGICAL FACTORS AND MOLECULAR ATHEROGENESIS PROCESS
Ana Raquel de Barros Lemos Luck1; Flávio Ricardo Manzi2
1 Pós-graduanda do Curso de Especialização em Radiologia Odontológica e Imaginologia da Universidade Tuiuti do Paraná (Curitiba-PR).
2 MSc, Professor Orientador em Radiologia Odontológica e Imaginologia da Universidade Tuiuti do Paraná (Curitiba-PR).
Endereço para correspondência: Ana Raquel B. L. Luck – anaraquel@masterodontologica.com.br
RESUMO:
A aterosclerose é a doença responsável pelo maior índice de morbidade e mortalidade no mundo. Por tratar-se de um problema que acomete grande parcela da população, é de suma importância que o cirurgião-dentista seja capacitado de detectar, dentro das suas possibilidades, através da radiografia panorâmica, o ateroma de carótida. Isso porque desde os anos 80 diferentes autores descreveram a possibilidade de detecção de placas ateromatosas calcificadas localizadas na bifurcação da artéria carótida, através da radiografia panorâmica. Dentre os vários fatores que atuam para o desenvolvimento do ateroma tem-se: hipertensão, tabagismo, sedentarismo, obesidade, hipercolesterolemia, diabetes, doença coronariana além de fatores genéticos e moleculares. A lesão aterosclerótica é a anormalidade mais comum encontrada nas artérias decorrente inicialmente de dois processos: acúmulo de colesterol e proliferação de células musculares lisas na túnica íntima o que leva à inflamação. Esse processo dará origem à uma placa fibrosa que avança para dentro do lúmen, modificando a túnica média, fazendo com que ocorram complicações circulatórias, e por fim desencadeando o AVC.
Palavras chaves: acidente vascular cerebral, ateroma, calcificação da carótida, radiografia
panorâmica, fatores biológicos, aterogênese.
ABSTRACT:
Atherosclerosis is a disease responsible highest rates of morbidity and mortality worldwide. Why treat is a big problem that affects portion of the population, is the importance of suma surgeon dentist be trained to detect, within their chances, through panoramic radiography, atheroma of carotid. Because 80 years since the different authors described the possibility of detection calcified atheromatous plaques located in carotid artery bifurcation, through panoramic radiography. Various factors for development act atheroma: hypertension, smoking, sedentary lifestyle, obesity, hypercholesterolemia, diabetes addition of heart disease and molecular genetic factors. Injury atherosclerosis is the most common problems found in artery arising out of two cases initially: accumulation of cholesterol and proliferation of smooth muscle cells in robe intimate what leads to flash. This process will give rise to a board that fibrous advance into the lumen, changing the middle tunic, making circulatory complications occurring, triggering AVC.
Keywords: stroke, atheroma, carotid calcification, atherosclerosis, panoramic radiography,
2 1 INTRODUÇÃO
O Acidente Vascular Cerebral (AVC) é uma das principais causas da mortalidade e incapacidade entre as doenças clínicas no mundo. Segundo a OMS a ocorrência do AVC está principalmente relacionada com questões culturais e econômicas, o que justifica a variação das taxas nas diferentes regiões do país.1 Sabe-se atualmente que a aterosclerose é uma doença multifatorial, lenta e progressiva resultante de uma série de respostas celulares e moleculares altamente específicas.2
Segundo Guimaraes et al.3 (2005), a maioria dos AVCs não cardiogênicos ocorre devido à formação de ateromas decorrente de arteriosclerose que envolve a artéria carótida. Hipertensão, fumo, obesidade e sedentarismo são alguns dos fatores predisponentes à formação de ateromas. Esse processo leva à diminuição do lúmen dos vasos e alteração do fluxo sanguíneo, podendo desencadear o AVC.3 Em estudo realizado para determinar a localização dos ateromas, Friedlander e Friedlander4 (1996) observaram que as calcificações ocorrem na bifurcação da carótida e entre as vértebras C3-
C4, de 2 à 4 centímetros abaixo do ângulo da mandíbula. Com relação à morfologia, as placas ateromatosas podem ser massas nodulares ou duas linhas verticais acima ou abaixo do osso hióide4. Segundo Carter5 (2000) essas imagens são irregulares, heterogêneas e com menor densidade que as estruturas calcificadas ao seu redor.5
Estudos mostram que é possível detectar a presença de
ateroma na radiografia
panorâmica.2,3,4,5,6,7,8,9 Esse diagnóstico sendo feito precocemente pelo cirurgião-dentista, contribui como fator determinante para a saúde do paciente.
Com relação à resposta inflamatória na aterogênese, esta é mediada através de mudanças funcionais em células endoteliais (CEs), linfócitos T, macrófagos derivados de monócitos e células dos músculos liso.10,11 A ativação dessas células desencadeia a elaboração e interação de um extenso espectro de citoquinas, moléculas de adesão, fatores de crescimento, acúmulo de lípides e proliferação de células do músculo liso.12
Devido ao AVC ser uma das causas frequentes de morte em todo o
3 mundo, é essencial que, ao ser
detectado o ateroma na radiografia panorâmica, pelo cirurgião dentista, sejam feitos exames considerados “padrão ouro” para o diagnóstico preciso e adequado para essa doença, tais como: ultrassonografia Doppler, tomografia computadorizada e a termografia.13 Segundo alguns autores, a ultrassonografia Doppler é o exame mais indicado para a confirmação da presença, localização e tamanho dos ateromas na artéria carótida, por se tratar de um exame de baixo custo se comparado com outros exames de imagem mais sofistica-dos.3,14,15
Assim, o presente estudo tem a finalidade de revisar a bibliografia pertinente aos mecanismos biomoleculares da aterogênese envolvidos para o desenvolvimento do acidente vascular cerebral, bem como a formação do ateroma e a visualização deste na radiografia panorâmica.
2 REVISÃO DE LITERATURA
O Acidente Vascular Cerebral (AVC) é a terceira causa de morte nos países industrializados, seguindo a doença cardiovascular e o câncer. Em
1995, 23% das mortes, nos Estados Unidos, ocorreram em consequência da aterosclerose.16 Esses dados são preocu-pantes pois representam um sério problema de saúde pública devido aos altos custos desprendidos com a reabilitação dos pacientes. Pesquisas recentes demonstram a importância da radiografia panorâmica na detecção de alterações cardiovasculares, uma vez que são responsáveis pela morte de milhões de pessoas.7,17,18, 19
Segundo estudos, hipertensão, fumo, obesidade e sedentarismo são alguns dos fatores predisponentes à formação de ateromas.3,4,5,6,7,9,17 De acordo com Lusis6 fatores genéticos e moleculares também foram associados com aterosclerose.
No sexo feminino, a incidência de infarto do miocárdio e outras complexidades da aterosclerose são raramente vistas exceto quando acompanhadas de doenças como diabetes, hiperlipidemia e hipertensão.20
Após a menopausa as mulheres têm o risco aumentado de desenvolver um ateroma no momento em que cessa a menstruação, pois aumenta-se os níveis de lipídeos no sangue. Acredita-se que a diminuição dos
4 níveis do estrógeno na circulação
sanguínea são associados com o aumento da atividade hepática dos lipídeos e redução do catabolismo do LDL, no qual resulta no aumento dos níveis do LDL e redução dos níveis do
HDL.21,22,23
Em vista disso é importante a reposição hormonal com o intuito de diminuir a possibilidade de incidência da aterosclerose bem como os riscos de mortalidade.20
Aumento da pressão arterial, altos níveis séricos de colesterol ou carboidra-tos, e outros fatores podem levar à lesão endotelial e aterogênese como conse-quência. Assim a presença de ateroma da carótida está associada com a gravidade da doença arterial coronariana e acidente vascular cerebral ou infarto cerebral.24
Segundo estudos realizados23, aproximadamente 85% dos AVC ocorrem quando um trombo ou coágulo oclui o lúmen de um vaso, resultando em isquemia ao lado da obliteração.
A formação da placa aterosclerótica resulta da injúria no endotélio, causadas pelos fatores de risco. Devido à essas injúrias, as lipoproteínas do soro entram no endotélio danificado, alojando-se na
camada íntima. Enquanto isso, os derivados de plaquetas estimulam o fator de crescimento para a proliferação de células musculares lisas, provocando um endurecimento arterial. Quando essas placas vão ficando incrustadas de cálcio e sais elas são chamadas de atero-mas.9,25,26,27
Figura 1 – Eventos iniciais na formação de lesão aterosclerótica
Fonte: Gottlieb et al. 28 (2005)
As placas passam por ciclos repetidos de deterioração e reparação incluindo hemorragia interplaca seguido por ulceração através do endotélio. Quando isso acontece, as fibras colágenas são expostas, formando-se trombos.4,29
Os ateromas, que são as placas ateroescleróticas calcificadas, podem ser observadas na radiografia panorâmica como massas radiopacas na região de tecido mole do pescoço adjacente ao espaço intervertebral C3 e C4. É neste ponto que a artéria
5 carótida se bifurca em artéria carótida
externa e interna. Esses ateromas podem aparecer com formatos: circular, ovóide, linear, irregular.25
Várias outras calcificações podem ocorrer na região de tecido mole do pescoço, como os: sialolitos, calcificação do ligamento estilohioídeo, alongamento dos processos estilóides, calcificação da cartilagem da tireóide, da cartilagem tritícea, e linfonodos calcificados.5,30
O diagnóstico diferencial entre a cartilagem tritícea e o ateroma de carótida se baseia no formato e nas linhas de calcificação. Na radiografia panorâmica, o ateroma apresenta-se principalmente linear, com margens irregulares e salpicadas de algumas áreas radiolúcidas. Em contraste, a cartilagem tritícea apresenta-se leve-mente ovalada, bem definida por uma cortical.31
Segundo Carter5, Frielander4 e Christou15 dentre as estruturas anatômicas que surgem como diagnósticos diferenciais estão: osso hióide, processo estilóide, ligamento estilo hióide calcificado, calcificação do ligamento estilo mandibular, calcificação da cartilagem tireóide, cartilagem tritícea calcificada, epiglote, palato mole, língua, lóbulo da orelha,
tubérculo anterior do atlas e vértebras. Dentre os patológicos estão: linfonodos calcificados, flebólitos, sialolitos na glândula salivar submandibular, tonsilolitos e acne calcificada. A maioria dessas estruturas se distingue com base em sua localização e as características morfológicas como a cartilagem tritícea, frequentemente confundida com PACC.8,14,5,30
3 DISCUSSÃO
A palavra aterosclerose deriva do grego atero, que significa caldo ou pasta, e esclerose, que corresponde a endurecimento. A aterosclerose é uma doença multifatorial, lenta e progressiva, resultante de uma série de respostas celulares e moleculares altamente específicas.10
O acúmulo de lípides, células inflamatórias e elementos fibrosos, que se depositam na parede das artérias, são os responsáveis pela formação de placas ou estrias gordurosas, e que geralmente ocasionam a obstrução das mesmas.6
Atualmente, está estabelecido que a aterosclerose não é uma simples e inevitável consequência degenerativa do envelhecimento, mas
6 uma condição inflamatória que pode
ser convertida em um evento clínico e agudo ocasionado pela ruptura da placa e formação de trombos.33
Na patogenia da doença aterosclerótica, um conjunto de fatores de risco clássicos e emergentes têm sido correlacionados (Quadro 1).21 Contudo, as lipoproteínas, principalmente as lipoproteínas de baixa densidade (LDL-c) têm ocupado um papel de destaque na etiologia da doença aterosclerótica, ainda que, muitos indivíduos desenvolvem doença cardio-vascular na ausência de anormalidades no perfil das lipoproteínas.22,32 Marcadores Inflamatórios Marcadores Hemostáticos/ Trombóticos Fatores Plaquetários Fatores
Lipídicos Outros Fatores Proteína
C-reativa
Fibrinogênio Agregação Plaquetária
Lp(a) Homocisteína Interleucinas Fator Von
Willebrand Atividade Plaquetária APO A e B Lípase A2 Moléculas de Adesão Pró-trombina Fragmento 1+2 Tamanho e volume de Plaquetas LDL-ox Microalbuminúria ECA CD40 Fatores V, VI e VIII Polimorfismo APOE Amiloide A sérica Dimero D Fibrinopeptideo A PAI-1 Ativador Plasminogênio Tecidual Agentes infecciosos
Quadro 1 – Marcadores e fatores envolvidos na aterogênese, segundo Hackman and Anand
Fonte: Scientia Medica (2005)
Estudos têm sugerido duas fases interdependentes na evolução da doença aterosclerótica – a fase “aterosclerótica”, na qual predomina a formação anatômica da lesão aterosclerótica sob a influência dos
“fatores de risco aterogênicos” clássicos e que leva décadas para evoluir e a fase trombótica. Devido à sua história lenta e gradual, sua evolução geralmente não traz consigo manifestações clínicas dramáticas; – a fase trombótica, tem a influência dos “fatores de risco trombogênicos” determina a formação aguda de trombo sobre a placa aterosclerótica, fenômeno este diretamente ligado aos eventos agudos coronarianos, como in-farto do miocárdio, angina instável e morte súbita.34,35
A doença aterosclerótica é a principal representante dos processos patológicos cardiovasculares ligados ao envelhecimento36, uma vez que se manifesta em indivíduos adultos, cuja incidência aumenta exponencialmente a partir dos quarenta e cinco anos de idade. No entanto, alguns estudos detectaram a prevalência de placas ateroscleróticas superior a 40% nas autópsias de adultos jovens, sugerindo que o processo aterosclerótico ocorra precocemente.11
Além disso, Napoli et al.37(1997) postulam que a aterosclerose pode iniciar na fase fetal, intra-uterina (podendo ser potencializada por hipercolesterolemia materna), progredir lentamente na adolescência
7 e apresentar manifestações clínicas na
idade adulta. A resposta inflamatória na aterogênese é mediada através de mudanças funcionais em células endotelias (CEs), linfócitos T, macrófagos derivados de monócitos e células dos músculos liso.38,6
A ativação destas células desencadeia a elaboração e interação de um extenso espectro de citoquinas, moléculas de adesão, fatores de crescimento, acúmulo de lípides e proliferação de células do músculo liso.13
Observações fisiopatológicas em seres humanos e animais levantam a hipótese de que a aterosclerose é resultante de uma resposta do organismo à injúria tecidual com enfoque para a disfunção endotelial33. Evidências acumulam-se no sentido de sugerir que a lipoproteína de baixa densidade (LDL) modificada pela oxidação (LDLox) é o principal fator envolvido no desencadeamento da lesão.39
Estudos mostram que a resposta imunológica está presente no processo aterosclerótico que tem como início o desencadeamento de uma resposta inflamatória na parede do vaso.13,40 Quando ocorre um aumento dos níveis de LDL, essas
partículas são depositadas nas artérias com consequente oxidação e formação da LDLox. As partículas oxidadas são citotóxicas para as células endoteliais resultando em lesões.41
As células endoteliais agredidas pela lesão aterosclerótica expressam e produzem uma série de moléculas, como a molécula de adesão intercelular (ICAM-1), E-selectina, a molécula de adesão vascular (VCAM-1) e a interleucina-8 (IL-8), uma quimiocina importante no recrutamento de neutrófilos que, junta-mente com os outros fatores, facilitam a entrada e o recrutamento dessas células para a túnica média dos vasos.42
A aterosclerose trata- se de uma doença inflamatória, uma vez que, em condições normais, o endotélio vascular apresenta uma superfície inerte. Entretanto, a lesão da célula endotelial promove um recrutamento de monócitos e a consequente liberação de seus produtos, processo chave para o desenvolvimento de uma intensa resposta inflamatória vascular. Dentre os produtos liberados pelos macrófagos e outras células estão os radicais livres.43,44,45
8 As citocinas e quimiocinas
envolvidas principalmente nas primeiras fases da resposta inflamatória que culmina com aterosclerose são a interleucina-1 (IL-1), a interleucina-6 (IL-6), o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), IL-8 e CCL2/MCP-1.46,47,48,49
A principal função atribuída a IL-1 na aterogênese, é a sua capacidade de aumentar a expressão de moléculas de adesão quando secretada em baixas doses.22
Nos últimos anos, no processo aterosclerótico, uma outra função foi atribuída especificamente ao TNF-α e a IL-1, que seria a de favorecer a expressão de um receptor chamado receptor para LDLox (LOX-1) na superfície de células musculares lisas, nas células endoteliais e nos macrófagos, nos quais o mesmo é encontrado na forma inativa, favorecendo assim, a formação de células espumosas e ampliando o processo inflamatório.40
Outro fator agravante das lesões seria o envolvimento da LDLox na apoptose das células musculares lisas na placa aterosclerótica, secretando assim, metaloproteinases e proteínas do tecido conectivo.41 Todos esses fatores, principalmente os
macrófagos, estariam envolvidos na quebra do colágeno, proteína responsável pela sustentação e estabilização da placa aterosclerótica, podendo assim, causar a ruptura da mesma.41,42
Além das citocinas, as proteínas positivas de fase aguda, principalmente a proteína C reativa (PCR), são alvos de vários estudos na patogênese da aterosclerose. Além de exercer o papel clássico de opsonização de antígenos, outros aspectos interessantes são investigados, como o aumento dessas proteínas nas condições de obesidade, inflamação, síndrome metabólica, diabetes e hiperten-são arterial.43,44
Durante a resposta inflamatória da aterosclerose detectou-se o envolvimento da PCR no processo de disfunção endotelial45,46, induzindo a produção de moléculas de adesão e quimiocinas pelas células endoteliais, favorecendo o processo de ligação de monócitos ao endotélio, com conseqüente aumento da formação de células espumosas.45 Assim, a PCR participa diretamente da amplificação da resposta imune levando ao aumento do dano tecidual.
Uma outra substância envolvida na aterosclerose é a lipoproteína de
9 alta densidade (HDL) que está
relacionada inversamente com as doenças cardio-vasculares.47 O efeito protetor dessa lipo-proteína não está totalmente entendido, mas sabe-se que envolve o transporte de colesterol das células periféricas para o fígado e também a modulação da função inflamatória e do processo oxidativo pela inibição das moléculas de adesão nas células endoteliais, nas quimiocinas, no fator nuclear.48,49
4 CONCLUSÃO
Pode-se observar que a aterosclerose envolve inúmeros fatores tais como: ambientais, adquiridos, moleculares e genéticos. Interações entre plaquetas, linfócitos, macrófagos, aspecto celular do músculo liso, lipoproteínas, níveis de HDL e LDL; promovem um ambiente de inflamação e crescimento necessários para provocar a injúria endotelial, iniciando assim o mecanismo de formação do ateroma. Por ser a aterosclerose uma doença inflamatória crônica que pode ser a causa de morte e incapacitação física e mental; levando a um sério problema de saúde pública, torna-se indispensável que o cirurgião dentista
saiba detectar o ateroma de carótida e precocemente encaminhar ao médico especialista; diminuindo assim o risco do paciente desenvolver um AVC.
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