AGRADECIMENTOS
Ao laborar este trabalho, ao qual me dediquei de corpo e alma, não pude prescindir da colaboração e do apoio de algumas pessoas que me rodeavam, pelo que desde já quero expressar o meu profundo agradecimento.
À minha Família, por estarem sempre ao meu lado, por toda a confiança e incentivo que me deram.
Ao Hugo, pelo carinho, compreensão e pelos muitos momentos em que abdicou da minha companhia.
Às minhas colegas, Vera e Manuela, pelo seu apoio, disponibilidade e amizade.
À Dr.ª Isabel, que muito contribuiu para a concretização deste trabalho, pela orientação, paciência, disponibilidade, dedicação, pela partilha dos seus conhecimentos e acima de tudo, pela sua amizade e carinho. O meu muito Obrigado!
ÍNDICE AGRADECIMENTOS ... ii LISTA DE ABREVIATURAS ... v RESUMO ... vi ABSTRACT ... vii INTRODUÇÃO ... 1 A DOENÇA CELÍACA ... 3 1. DOENÇA CELÍACA ... 3
2. EVOLUÇÃO NA DOENÇA CELÍACA ... 4
3. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ... 8
4. DIAGNÓSTICO ... 9
5. DOENÇA CELÍACA E OSTEOPOROSE ... 11
6. DOENÇA CELÍACA E FERTILIDADE ... 12
7. DOENÇA CELÍACA E DIABETES MELLITUS TIPO 1 ... 13
8. DOENÇA CELÍACA E OUTRAS DOENÇAS AUTO-IMUNES ... 16
9. DOENÇA CELÍACA E DERMATITE HERPETIRFORME ... 16
10. DOENÇA CELÍACA E DESORDENS NEUROLÓGICAS ... 16
11. DOENÇA CELÍACA MORTALIDADE E NEOPLASIAS MALIGNAS ... 17
12. AUTISMO E DIETA SEM GLÚTEN ... 18
13. TERAPÊUTICAS ... 19
14. DIETA SEM GLÚTEN ... 22
NOTAS FINAIS ... 26 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 27
LISTA DE ABREVIATURAS
DC – Doença Celíaca
DM1 – Diabetes Mellitus tipo 1
HLA – Antigéneo Leucocitário Humano IgA – Imunoglobulina A
MDI – Índice de Desenvolvimento Mental MHC – Complexo de Histocompatibilidade PDI – Desenvolvimento Psicomotor; POCT – Point – of – Care Test PPM – Parte Por Milhão
RESUMO
A Doença Celíaca é uma doença do intestino delgado causada por uma resposta imunológica inadequada ao glúten.
Actualmente o único tratamento disponível para a DC é uma dieta sem glúten, mas existem novas perspectivas terapêuticas que no futuro poderão ser favoráveis aos portadores desta doença.
Os avanços no conhecimento da fisiopatologia da doença contribuem para um melhor entendimento da mesma e permitirá abrir portas para novos testes de diagnóstico e intervenção terapêutica.
Esta doença está muitas vezes associada a outras patologias, como Diabetes Mellitus tipo I, Dermatite Herpetiforme entre outras.
ABSTRACT
Celiac Disease is a disease of the small intestine caused by an inappropriate immune response to gluten.
Currently the only available treatment for CD is a gluten free diet, but there are new therapeutic perspectives in the future that may be favorable to patients with this disease.
Advances in understanding the pathophysiology of the disease contribute to better understanding of it and will open doors to new diagnostic tests and therapeutic intervention.
This disease is often associated with other pathologies such as Diabetes Mellitus type I, Dermatitis Herpetiforms and others.
INTRODUÇÃO
A Doença Celíaca (DC), também conhecida como Enteropatia Sensível ao Glúten ou Sprue Não tropical é uma doença grave, que persiste durante toda a vida. Actualmente, tem uma prevalência de cerca de 1% na população mundial e, mesmo assim, é uma doença que continua amplamente desconhecida. (1, 2,3,4,5)
Segundo alguns estudos, aproximadamente 0,5% a 1% da população da Europa, da América do Sul e dos Estados Unidos da América têm doença celíaca não diagnosticada. (1)
Tem havido um grande aumento do número de doentes celíacos, o que tem levado a uma incessante procura do conhecimento da fisiopatologia da doença, de novas formas de diagnóstico, assim como de novos tratamentos. Já foi descoberto que, para além dos genes HLA, muitos outros genes estão envolvidos na imunidade inata e adaptativa e estão identificados como componentes integrantes da genética da doença. Estas descobertas terão muito provavelmente um impacto positivo e significativo na prática clínica, desde o diagnóstico ao tratamento do doente. (6, 7)
São muitos os estudos que analisaram os factores sócio - demográficos e fisiológicos da DC, mas são raros os que apresentam uma amostra significativa para se poder tirar conclusões que possam ser extrapoladas para os doentes celíacos em geral. (1)
Actualmente, sabe-se que a DC pode estar associada a várias patologias, desde a Osteoporose, a Infertilidade, a Diabetes Mellitus tipo I, a Dermatite Herpetiforme ou as Doenças Neurológicas e Neoplasias, que podem levar ao aumento da mortalidade nos DC. Sabe-se também que uma alimentação isenta
de glúten pode trazer vantagens noutro tipo de doenças, como no Autismo.(1,3,8,9,10,11,12,13,)
A motivação deste trabalho parte então deste aumento exponencial do número de pessoas detentoras desta patologia e pela recente inovação a nível científico, pela sua incessante procura de novas informações que esclareçam esta doença e que pode culminar em novos tratamentos e em vantagens para o doente.
Palavras – Chave: Doença Celíaca, doente celíaco, HLA-DQ2, glúten, aveia
Osteoporose, Fertilidade, Diabetes Mellitus tipo I, Dermatite Herpetiforme, Doenças Neurológicas, Mortalidade; Neoplasias Malignas e Autismo
A DOENÇA CELÍACA
1. DOENÇA CELÍACA
A DC é uma intolerância permanente ao glúten, e caracteriza-se por uma inflamação crónica na mucosa do intestino delgado. Esta inflamação leva a uma atrofia das vilosidades intestinais e hiperplasia das criptas, o que provoca uma diminuição da capacidade de absorção por parte do intestino, originando algumas carências nutricionais. (9)
O doente celíaco apresenta melhorias clínicas e histológicas quando é retirado o glúten da sua alimentação. O glúten pode ser encontrado no trigo, no centeio, na cevada e na aveia. (9)
A DC é uma doença que está em mudança, pois inicialmente era associada a crianças com perda de peso aparente e diarreia, mas hoje em dia têm sido encontrados vários casos de doença como resultado de anemias por deficiência de ferro e sintomas “não clássicos”, apresentando alterações histológicas subtis, aquando da biopsia ao intestino delgado. (1,2,9,16)
Crê-se que a DC surge na infância em todos os casos, mesmo quando o diagnóstico é feito no adulto, e que o seu aumento se deve principalmente aos hábitos alimentares das pessoas. A idade em que se introduz a alimentação com glúten e se retira o aleitamento materno também influência o risco de desenvolver DC. (1)
Está comprovado que a DC leva a anemias leves e osteoporose. Por outro lado, estudos demonstraram que os doentes celíacos têm menor risco de doenças cardiovasculares, isto porque normalmente apresentam um IMC menor,
assim como valores de pressão arterial mais baixos e menor valor de colesterol total no sangue. (1)
2. EVOLUÇÃO NA DOENÇA CELÍACA
As etapas fundamentais da resposta inflamatória na doença celíaca são (1): i. Resposta directa do epitélio através da reacção do sistema imunológico às proteínas tóxicas no glúten de trigo;
ii. Modificação de proteínas de glúten de trigo por transglutaminase tecidual;
iii. Papel do HLA-DQ2 na apresentação de proteínas tóxicas de trigo às células T;
iv. Identificação de sequências-chave das proteínas tóxicas de trigo. O componente proteico do glúten de trigo com fracção tóxica para os doentes celíacos foi identificado em 1950 por Dicke e Frazer. As sequências encontradas nos componentes da gliadina e gluteninas, assim como, as proteínas similares presentes no centeio e na cevada, apresentam-se com um alto teor de prolina o que as torna resistentes à actividade da quimiotripsina intestinal e da pepsina. (1)
O facto dos peptídeos de gliadina possuírem volumosos blocos de aminoácidos hidrofóbicos seguidos de prolina, bloqueia a actividade das peptidases intestinais como a quimiotripsina e a peptidase. Este bloqueio leva a uma maior resistência dos peptídeos do glúten perante a degradação provocada pelas proteases do estômago, do pâncreas e do intestino. (1)
Vários estudos demonstram que um dos factos mais importantes na DC é o efeito directo dos peptídeos de trigo, diferentes dos reconhecidos pelas células T
do epitélio intestinal. O A-gliadina p31-43 (LGQQQPFPPQQPY) ou p31-49 é um dos peptídeos que induz alterações intraduodenais associadas a DC. Este peptídeo induz a actividade da Interleucina 15, que é importante na activação das células T e aparentemente induz a expressão de MICA, uma molécula de stress, em enterócitos e upregulates em receptores NKG2D nos linfócitos. A interacção destas duas moléculas (MICA e NKG2D) nos linfócitos leva à sua destruição, o que pode explicar a atrofia das vilosidades intestinais da DC. (1)
A gliadina pode aumentar a permeabilidade intestinal pela libertação de zonulina levando possivelmente a alterações nas junções intracelulares (tight junctions) e consequentemente ao comprometimento da barreira epitelial. (1,2)
É importante declarar que mais estudos são necessários, uma vez que, ainda não se provou se os enterócitos, os macrófagos/células dendríticas ou outras células do intestino delgado são mesmo activadas pela p31-43/49, qual o mecanismo envolvido nessa activação e qual a sua ligação a DC. (1)
Outro componente associado à DC é a região do Antigéneo Leucócitário Humano (HLA), mais especificamente o HLA-DQ2 (90% dos casos estudados), pois quase todos os DC possuem este heterodímero codificado pelo DQA1*05 e DQB1*02 ou então possuem o HLA-DQ8 (5% a 10% dos casos estudados) codificado por DQA1*03 e pelo DQB1*0302. (1)
A função da molécula DQ é apresentar peptídeos antigéneos exógenos às células T helper CD4+. (2)
Os estudos comprovam que o envolvimento do HLA-DQ2 é extremamente importante para a formação de DC, no entanto, por si só não é suficiente, uma vez que 30% da população considerada saudável apresenta este heterodímero.
Mesmo assim, pode ser suficiente como teste, para excluir a DC em indivíduos que estejam a fazer uma dieta sem glúten (1)
O HLA-DQ2 pode apresentar-se sob diferentes formas e pode ser codificado de várias maneiras, o que conduz a uma elevada variedade de moléculas de HLA-DQ2. Um doente com homozigotia para HLA-DQB1*02 parece apresentar maior risco de DC. (1)
As células que apresentam os peptídeos tóxicos do glúten às células T utilizam o HLA-DQ2 sendo, por isso, extremamente importante na DC e, uma possível explicação da associação de factores genéticos. O HLA-DQ2 liga-se preferencialmente a peptídeos com carga negativa. Assim a transglutaminase tecidual, alvo da resposta do auto-anticorpo anti-endomísio na DC tem um papel importante, pois converte resíduos específicos de glutamina em glutamato que gera aminoácidos com carga negativa útil na ligação do HLA-DQ. Ainda não está explicado o motivo pelo qual os anticorpos anti-transglutaminase tecidual são tão específicos e sensíveis na DC. (1,2)
Grande parte destes estudos baseiam-se em linhas de células T de clones de biopsias do intestino delgado gerados in vitro. Isto levou à descoberta de um grande número de peptídeos restritos de HLA-DQ2 do trigo α/β, γ e ω gliadinas e gluteninas de baixo peso molecular, sequências de centeio e cevada homólogos aos péptidos de trigo e a sequências de aveninas de aveia. Estes estudos não são representativos, pois estes resultados ainda não estão provados in vivo, e a consistência de respostas nos DC são variáveis, não havendo por isso uma grande evidência da importância da identificação da sequência de péptidos in vivo. (1)
Alguns trabalhos demonstram que após a mudança alimentar para dieta sem glúten, as células T do sangue periférico continuam a poder ser encontradas entre 3 dias a 2 semanas após essa mudança. (1)
Estas células T são restritas a HLA-DQ2 e expressam moléculas do intestino o que sugere que a possível detecção das células recém activadas que voltaram à circulação através do ducto torácico pode fornecer informações sobre a resposta do corpo ao glúten de trigo, in vivo. (1)
Este método tem sido usado como uma biblioteca de peptídeos para traçar as sequências de trigo que são tóxicas e devido a sua grande capacidade oferece uma triagem exaustiva das sequências peptídicas potencialmente tóxicas de todos os grãos na DC. (1)
Um resultado muito interessante que se obteve nos estudos com o sangue periférico e no método de clonagem, foi o facto de ambos identificarem a mesma sequência – chave (PQPELPY) com ligação directa ao HLA-DQ. Existem também estudos que demonstram que a administração in vivo, intra-duodeno, de um peptídeo contendo esta sequência pode agravar a DC. (1)
Apesar do HLA-DQ2 e DQ8 se demonstrarem de grande importância na DC alguns estudos demonstram que o gene HLA apenas contribui com cerca de 40% do total da predisposição genética para a DC, o que levou à procura de mais informação. Um dos genes que mais se tem estudado é o Complexo de Histocompabilidade Principal (MHC) de classe 1 localizado no cromossoma 6.Um dos MHC de classe 1b é o HLA-G que apresenta uma função imunomodeladora. Testes mostraram que o HLA-G tem uma expressão restrita na superfície interna das células das criptas do intestino dos pacientes com DC, mas em nenhum dos pacientes dos grupos controlo. (2)
Outro gene que também tem sido objecto de análise é o CD28/CTLA4/ICOS, o CTLA4 regula a função imune das células T e foi descoberta uma associação forte entre um haplotipo comum neste gene, descoberto através de Polimorfismo de Nucleótido Único (SNP), e a DC em Caucasianos. (2)
É no entanto, necessário mais estudos, para desenvolver novas explicações que comprovem as teorias já existentes, de modo a conhecer melhor esta doença. Conseguindo identificar epítopos de peptídeos críticos na DC através da avaliação das sequências do trigo, do centeio e da cevada poder-se-á desenvolver imunoterapias e a criação grãos modificados. (1)
3. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
O doente celíaco pode apresentar uma grande variedade de sintomas ou ser assintomático. Estes sintomas podem iniciar-se na infância ou já na idade adulta.
(4,5,9,17)
Os sintomas da DC são variáveis, dependem da idade do doente, da quantidade de cereais incluída na dieta e do grau de sensibilização ao glúten, o que muitas vezes resulta no atraso do diagnóstico. (18)
Os sintomas típicos apresentam-se como distensão abdominal, dor crónica intermitente, queixas gastrointestinais de dor abdominal, diarreia ou obstipação, náuseas e vómitos. No entanto quando ingerem alimentos com glúten podem apresentar diarreia severa que pode levar à desnutrição e anemia (sem resposta ao tratamento com ferro). (4,5,9,16,17)
A maior parte das crianças manifesta perda de peso, anorexia, perda de massa muscular e hipotonia, por sua vez os adultos com DC exibem fadiga intensa e a maior parte das vezes formas atípicas da doença. (4,5,9,16,17,18)
Actualmente a doença pode existir sobre a forma “silenciosa” ou “latente”. Na DC “silenciosa” os pacientes não apresentam sintomas, mas assumem histologicamente as características da doença, ou seja, atrofia marcada das vilosidades e maior número de anticorpos transglutaminase tecidual. (3,16,18)
Na forma “latente” os testes serológicos são positivos, mas não existem ou são mínimas as alterações histológicas, como o aumento da densidade de linfócitos intraepiteliais ou células CD25+ da lâmina própria do intestino. (2,16)
Devido a esta variedade de manifestações clínicas é essencial a biopsia duodenal para confirmar o diagnóstico de DC, no entanto, ainda permanece incerto o risco a longo prazo do desenvolvimento clínico da doença nos pacientes com alterações histológicas boderline na biopsia. (2)
4. DIAGNÓSTICO
Que testes serológicos se deve fazer?
Inicialmente foi descrito nos doentes celíacos a produção de anticorpos anti-endomísio que podiam ser medidos com o uso de imunofluorescência indirecta. Estes testes foram evoluindo e identificou-se a IgA da transglutaminase tecidual que é reconhecida pelo anticorpo anti-endomísio, que foi alvo de boas críticas no diagnóstico da DC, mas é uma técnica dispendiosa, demorada, trabalhosa e que requer pessoal especializado. Assim sendo, houve necessidade de procurar novos ensaios de testes imunoenzimáticos. (1, 3,4,5,7,9,17,18)
Descobriu-se que a medição de níveis de anticorpos IgA da transglutaminase tecidual obtinham resultados com sensibilidade e especificidade comparáveis ao teste de anticorpos anti-endomísio e que se tornava mais vantajosa porque é mais rápida e fácil. (1,9)
Estes testes têm vindo a substituir a pesquisa de anticorpos anti-gliadina (IgA e IgG), antigamente utilizados, pois estes apresentam menor sensibilidade, deixando de ser recomendados. (1,9)
O teste de anticorpos anti-transglutaminase tecidual tem sofrido alterações, sendo agora mais favorável devido à utilização de transglutaminase recombinante humana e não transglutaminase de cobaias como antigamente. (1)
Sabe-se que a DC está associada valores baixos de IgA, sendo por isso fácil diagnosticar a DC numa pessoa não portadora da doença usando os testes de imunofluorescência da IgA dependente de anticorpos anti-endomísio. (1,9)
Embora a serologia aparentemente seja muito sensível na detecção de DC é intrigante o facto de muitos casos se apresentarem com serologia negativa e com valores normais de IgA, e mesmo assim manifestarem a doença. Uma das possíveis explicações é a expressão de anticorpos ser menor em lesões mais suaves da mucosa. (1,9)
Biopsia
Quer seja feita antes ou após tratamento com Dieta Sem Glúten, a biopsia avalia efectivamente a gravidade da doença. A sua ampliação pelo sistema de imagem por bandas tem uma precisão bastante elevada para detectar a atrofia total ou parcial das vilosidades da mucosa. Apesar do avanço no endoscópio para o diagnóstico da DC, o exame histológico do intestino delgado continua a ser imprescindível seja qual for o teste utilizado. (1, 3,4,5,7, 9,17,18)
Só com a biopsia ao intestino delgado associada a testes serológicos positivos para DC é que se pode fazer o diagnóstico definitivo de DC. (9)
Classificação de Marsh das lesões duodenais (9):
• Estágio 0: Mucosa pré-infiltrativa; 5 % dos pacientes com Dermatite Herpetiforme apresentam biopsias do intestino aparentemente normais.
• Estágio I: Aumento do número de linfócitos intraepiteliais para mais de 30 por 100 enterócitos.
• Estágio II: Hiperplasia das criptas. Além do aumento do número dos linfócitos intraepiteliais, há um aumento da profundidade das criptas sem redução na altura das vilosidades.
• Estágio III: Atrofia das vilosidades (A – parcial; B – subtotal; C – total). Esta é considerada a lesão celíaca clássica.
• Estágio IV: Atrofia completa das vilosidades. Esta pode ser considerada a lesão final dos doentes celíacos que não respondem à dieta sem glúten e podem desenvolver lesões malignas. Este tipo de lesões não costumam responder positivamente ao tratamento com esteróides, agentes imunossupressores ou quimioterapia. (9)
5. DOENÇA CELÍACA E OSTEOPOROSE
Durante as inúmeras investigações descobriu-se vários indícios de risco de fractura em pessoas com DC, o que poderá significar que há uma maior probabilidade de sofrerem de Osteoporose. Há no entanto estudos que não comprovam este aumento de risco de fracturas ósseas. (1,9)
Ao analisarem este risco detectaram que as pessoas com DC apresentavam diferenças substanciais a nível da densidade óssea e nas medidas antropométricas, principalmente no início do diagnóstico, conduzindo a um estado nutricional deficitário. (1)
Os doentes celíacos têm uma maior probabilidade, cerca de três vezes superior, de fracturas ósseas, principalmente a nível da anca, cúbito/rádio e coluna vertebral. Visto isto, alguns grupos, como a British Society of Gastroenterology recomendam que todas as pessoas com DC façam rastreios (utilizando DEXA digitalização no inicio do diagnóstico e após um ano) e vigilâncias constantes para prevenir a diminuição da densidade mineral óssea. Este rastreio não é universalmente recomendado por falta de estudos sobre a segurança, eficácia e a relação custo-eficácia destes programas. Esta sociedade também recomenda o tratamento com bifosfonatos ou terapia de reposição hormonal. (1, 9)
Com a aplicação de uma dieta sem Glúten a densidade óssea tende a melhorar, apesar de dificilmente se atingir valores considerados normais. (9)
6. DOENÇA CELÍACA E FERTILIDADE
Vários estudos demonstram que a DC está associada a um maior risco de infertilidade e à possibilidade de efeitos adversos na gravidez como, por exemplo, uma maior incidência de casos de rescisão, aborto, bebés com baixo peso ou muito baixo peso ao nascer ou com um crescimento intra-uterino retardado. Pode estar também associada a uma menarca tardia, menopausa precoce e casos de amenorreia. (1,9)
Apesar disso, um estudo muito recente concluiu, depois de comparar mulheres com DC e mulheres no geral, que a taxa de fertilidade entre ambas é semelhante, mas as mulheres com DC tendem a ter filhos mais tarde. Este estudo não concorda portanto, com os estudos anteriores e não demonstra nenhuma relação entre a DC e a fertilidade, assim como a relação da DC com os riscos negativos da gravidez. (1)
Um estudo de Coorte Sueco descobriu que, se a DC for diagnosticada à mãe aquando do nascimento do bebé, havia uma associação forte com o baixo ou muito baixo peso infantil. Se pelo contrário a DC fosse diagnosticada há mais de 4 anos antes do nascimento isso não acontecia, estando equiparadas ao grupo controlo (mulheres sem diagnostico de DC). Este resultado deve-se provavelmente à implementação da dieta sem glúten. (2)
No entanto, o rastreio na mulher em idade reprodutiva é aconselhado e pode trazer benefícios significativos para a saúde. (2)
7. DOENÇA CELÍACA E DIABETES MELLITUS TIPO 1
A prevalência da DC entre doentes com Diabetes Mellitus tipo1 (DM1) é cerca de dez vezes maior do que na população em geral, devido a afinidade entre DC não controlada e o risco de DM1. (11,12)
A lesão na mucosa do intestino, presente na DC pode permitir a entrada de antigénios anormais que induzem uma resposta auto-imune, que pode produzir auto-anticorpos contra as células pancreáticas em pessoas geneticamente predispostos a DM1. (11,12)
Houve, no entanto, outros estudos que discordaram com estas conclusões, pois demonstraram que, em vários casos, a DC aparece depois de ser diagnosticada a DM1. (11,12)
O risco de desenvolver a DC nos DM1 está aparentemente relacionado com a presença de HLA-DQ2, apesar de não estar nada definido. São necessários mais estudos genéticos para comprovar a explicação da associação da DC e DM1. (11,12)
A maior parte dos doentes celíacos com DM1 não apresentam nenhum sintoma gastrointestinal no início da DC como: baixa estatura, atraso na puberdade, hipertransaminasémia, anemia e hiposiderémia. Está também descrito que pacientes com DM1 e DC não tratada, têm um maior número de crises de hipoglicemias derivadas, normalmente, de uma irregular absorção intestinal de nutrimentos. (11,12)
A pesquisa da DC nos DM1 deve ser realizada através de testes serológicos. O marcador serológico mais útil nas crianças com idade inferior a 2 anos é o anticorpo anti-gliadina (AAG) pois avalia anticorpos da classe IgA e IgG, o que permite a mensuração da IgG quando existe deficiência de IgA (associada à DC), mesmo apresentando menor sensibilidade e especialidade do que os anticorpos anti-endomísio (AAE) e anti-transglutaminase tecidual humana (AATGt hum). (11,12)
O anticorpo anti-endomísio é o segundo marcador mais importante, porque possui sensibilidade entre 85 a 98% e especificidade entre 97 a 100%, mas só avalia os valores de IgA, o que pode levar a falsos negativos na deficiência de IgA. (11,12)
Recentemente, foi introduzida a pesquisa do anticorpo anti-transglutaminase tecidual humana que tem demonstrado valores superiores de sensibilidade e especificidade semelhante. (2,11)
Outros estudos recomendam que, ao ser diagnosticada a DM1, se deve apurar se o doente tem ou não DC, e que a pesquisa deve ser baseada na medição de anticorpos anti-endomísio e anti-transglutaminase tecidual. Estes consideram que a medição do anticorpo anti-gliadina é pouco fiável pois apresenta uma baixa especificidade. (11,12)
Os doentes com DM1 que tenham resultados negativos na pesquisa de DC devem repetir os exames anualmente pelo menos até ao final da puberdade. (7)
No caso dos doentes celíacos não há recomendação de rastreio de DM1. (7) Todos os testes serológicos que demonstrem uma suspeita de DC devem ser confirmados por biopsia do intestino delgado que deverá evidenciar alterações histológicas para confirmação do diagnóstico. (2,11)
A alimentação sem glúten deve ser incutida logo após a comprovação de existência de DC e proporcionar melhorias dos sintomas gastrointestinais ou gerais, quando existentes, promover uma sensação de bem-estar, melhoria da vitalidade e até aumento do crescimento, assim como diminuir o número de episódios de hipoglicemias em DM1. (12)
No entanto a alimentação sem Glúten não parece ser muito vantajosa em doentes com DM1 que não conseguem equilibrar a ingestão calórica, pois embora os alimentos sem Glúten tenham índices glicémicos similares aos alimentos normais, os doentes com DM1 e DC tendem a ter um menor grau de saciedade consumindo maior quantidade de alimentos sem glúten que são ricos em gordura e açúcar. Isto pode explicar o aumento dos valores de Hemoglobina Glicosilada e a necessidade do aumento das doses diárias de insulina nestes doentes. (11,12)
Estudos em ratos têm demonstrado que o glúten de trigo pode ser um factor de risco de DM1, e que a eliminação do glúten da sua alimentação atrasa o aparecimento de DM1. Estes estudos não foram comprovados em humanos, por isso, não há nenhuma indicação de que se deve retirar o glúten da alimentação para prevenir a diabetes. (12)
8. DOENÇA CELÍACA E OUTRAS DOENÇAS AUTO-IMUNES
Para além de estar associada a DM1, a DC também está associada a Doenças da Tiróide, Síndrome de Sjögren, Síndrome de Down, Síndrome de Turner e Síndrome de Williams, Doença de Addison, Doença Hepática Auto-Imune, assim como Cardiomiopatias e Doenças Neurológicas. Não está esclarecido se a DC é um distúrbio inflamatório que leva a uma reacção auto-imune ou se é uma doença inicialmente auto-auto-imune induzida por um factor exógeno. Sabe-se, no entanto, que doenças auto-imunes ocorrem dez vezes mais em adultos com DC do que na população em geral. (8,9)
9. DOENÇA CELÍACA E DERMATITE HERPETIRFORME
A Dermatite Herpetirforme está normalmente associada a DC, sendo considerada uma manifestação de sensibilidade cutânea ao glúten. Normalmente apresenta-se como uma lesão cutânea vesicular (pequenas elevações circunscritas na pele) com prurido e encontra-se nos cotovelos, nos joelhos e nas nádegas. (5,9,15)
A Dermatite Herpetirforme diagnostica-se através de biopsia hepática e trata-se com uma dieta livre de glúten associada a medicação para diminuir as lesões cutâneas. Ambas as doenças estão associadas ao HLA-DQ e não apresentam diferenças genéticas que as expliquem. (5,9,15)
10. DOENÇA CELÍACA E DESORDENS NEUROLÓGICAS
Cerca de 6 a 35 % de doentes celíacos têm diversas manifestações neurológicas associadas. Desde neuropatia, ataxia, epilepsia, cefaleias, depressão, complicações neuro-musculares, distúrbios do movimento, vasculite
cerebral, demência e autismo. Destes, a neuropatia periférica é a mais comum nos doentes celíacos e existem estudos que demonstram que uma dieta sem glúten pode atenuar os sintomas destas manifestações, embora haja outros estudos a nega-lo. (14,15)
Ainda não estão compreendidos os mecanismos que conduzem à doença neurológica, mas suspeita-se que deficiências em ácido fólico, vitamina E e biopterina, estão implicadas na sintomatologia desta. Embora com a reposição destas deficiências, os sintomas clínicos não desaparecem. (14,15)
É no entanto, de ressaltar que as hipovitaminoses raramente provocam anormalidades em doentes celíacos e que a maioria dos pacientes com sintomas neurológicos não mostram evidências de quaisquer deficiências nutricionais. (14,15)
Shadi Rashtak et al relata, que as manifestações neurológicas na DC devem ser consideradas mais do que meros acidentes, devido à grande variedade clínica da DC, existem diferentes mecanismos patogénicos que podem contribuir para as disfunções neurológicas e psiquiátricas. (14)
11. DOENÇA CELÍACA MORTALIDADE E NEOPLASIAS MALIGNAS
Outras das condições associadas à DC é o maior risco de mortalidade e de neoplasias malignas. No entanto, alguns artigos apontam para uma diminuição do risco de cancro da mama nos doentes celíacos, mas esta teoria não foi fundamentada cientificamente. (1,9,10)
Estudos mais recentes também não comprovam o aumento do risco de mortalidade de duas vezes superior à população em geral, como o defendido em estudos mais antigos. (1,9,10)
Pode-se concluir dos estudos relacionados com a mortalidade e risco de neoplasias, que o maior risco ocorre no primeiro ano após o diagnóstico em doentes celíacos não tratados por longos períodos e diminui com o avançar da doença e se o tratamento for o adequado. É, no entanto, de salientar que estes estudos são escassos e muitos deles não se reflectem na população em geral.
(1,9,10)
12. AUTISMOE DIETA SEM GLÚTEN
Existem estudos que defendem que uma alimentação sem glúten e sem caseínas ajudam crianças com autismo, podendo promover a melhoria da aprendizagem da função cognitiva e da capacidade de comunicação. (13)
Chia-Lin Hsu et al reporta um caso de uma criança com Autismo e Síndrome de CHARGE, que se caracteriza por Coloboma, também conhecido como Síndrome dos Olhos de Gato, defeitos no coração, atresia das coanas, atraso do crescimento, e/ou desenvolvimento sexual, e/ou alterações urinárias, alterações na forma das orelhas e surdez. Esta não possuía história familiar de autismo e com 36 meses apresentava um Índice de Desenvolvimento Mental (MDI) e de Desenvolvimento Psicomotor (PDI) abaixo dos 50, ou seja, era muito baixo para a sua idade. (13)
Dois meses e meio após ter sido alterada a sua alimentação para uma dieta sem glúten e sem caseína, houve notórias melhorias comportamentais, desde o contacto com os olhos, a comunicação verbal, o aumento do apetite e a diminuição de vómitos pós-prandiais. Esta evolução positiva dos sintomas gastrointestinais ocasionou a melhoria do seu estado nutricional e consequentemente o aumento ligeiro da sua altura e do seu peso corporal. (13)
A criança demonstrou igualmente um melhor relacionamento e comunicação com outras pessoas e crianças. Os seus familiares também sentiram mudanças a nível do seu espírito e vitalidade. (13)
Apesar de neste estudo se terem verificado melhorias ao fim de dois meses e meio de uma dieta sem glúten e sem caseína, existem documentados outros casos semelhantes em que só houve melhoria após um período de isenção de glúten e caseína até vinte e quatro meses. (13)
É de salientar que esta teoria é controversa e que existem documentados casos de evolução para um estado nutricional negativo assim como sintomas de abstinência que têm levado a algumas preocupações e desacordo por parte dos especialistas. Devido a falta de consenso sobre os benefícios desta alteração e dado não haver provas de que realmente a alimentação sem glúten e sem caseína melhora os sintomas do autismo, esta terapêutica não está cientificamente comprovada. (13)
13. TERAPÊUTICAS
A Aveia e uma dieta sem glúten?
Existe uma preocupação de que a Aveia não seja segura na DC, mas certos estudos discordam, uma vez que não existe sintomas clínicos nos doentes celíacos após 6 a 12 meses de uma dieta sem glúten mas com Aveia. Até mesmo nas biopsias ao intestino poucos são os efeitos observados e em termos gerais, a Aveia tem sido bem tolerada, tanto em adultos como em crianças. Contudo permanecem alguns doentes (raros), que apresentam respostas clínicas e imunológicas a produtos com Aveia pura. (1)
Uma das possíveis explicações é que as Aveninas da Aveia se quebram em fragmentos com menos de 10 aminoácidos cada uma, o que pode não ser suficiente para desencadear uma reacção no intestino dos DC. (2)
No entanto, é actualmente aconselhado o incentivo do consumo de Aveia em pessoas com DC de forma a diversificar a dieta sem glúten. (1)
Novas possibilidades terapêuticas?
A descoberta de que os peptídeos estimulatórios das células T, importantes na DC, são resistentes à degradação das proteases intestinais o que criou interesse em degradar estes peptídeos por suplementos alimentares de modo a eliminar a sua toxicidade. (1)
Segundo alguns estudos, a bactéria Prolylendopeptidase, que foi produzida comercialmente, pode degradar o peptídeo estimulatório da célula T33mer, que é fortemente resistente à digestão intestinal normal. Em concentrações muito elevadas desta bactéria pode-se mesmo reduzir a quantidade de peptídeos imunoestimuladores da gliadina que atingem a mucosa do intestino. Se esta bactéria se apresentar em baixas quantidades, os peptídeos são simplesmente clivados em pequenos fragmentos, que ainda contêm as sequências imunoestimuladoras das células T. Estes estudos, embora comprovados em estudos de biopsia, ainda não foram testados in vivo em Humanos. A finalidade destes suplementos é a possível utilização de uma dieta alimentar com baixo teor de glúten, mesmo que não seja possível uma futura alimentação integral com glúten nos DC. (1,2)
Pretende-se, no futuro gerar-se trigo e outros cereais com imunogenicidade reduzida ou ausente por reprodução selectiva ou por modificação genética, mas
ainda é incerto se será possível criar culturas comercialmente úteis, com as propriedades necessárias, por exemplo na panificação e ao mesmo tempo eliminar todas as sequências estimulatórias de células T, incluindo as gluteninas e DQ8 da DC. (1,2)
Com os avanços na DC também se têm proposto outras estratégias, como o bloqueio da transglutaminase tecidual mediada pela desaminação dos peptídeos do glúten, mediada pela Zonulina que aumenta a permeabilidade intestinal, interacções peptídicas HLA-DQ2, ou interacções MIKA-NKG2D, mas estes avanços estão limitados devido à sua toxicidade. Outros métodos foram desenvolvidos para formar barreiras sensíveis para os peptídeos estimulatórios de células T nos alimentos de modo a aumentar a segurança alimentar nos doentes celíacos. (1)
O teste POCT (Point-of-care) também pode ser útil para auxiliar no diagnóstico e para monitorizar a adesão ao tratamento da DC. Um grupo finlandês e húngaro desenvolveram um teste capaz de identificar qualitativamente complexos transglutaminase tecidual II/IgA anti–transglutaminase tecidual II no sangue hemolisado e ao mesmo tempo identifica doentes com deficiência de IgA assim como um controlo-negativo. Este teste, quando testado em amostras de sangue armazenadas, apresentava uma sensibilidade de 97% e especificidade de 96,9%. Durante um dos ensaios foram comparados pacientes a fazer uma Dieta Sem Glúten com anticorpos anti-endomísio IgA, com anti-transglutaminase tecidual e com o teste Point–of-care e concluíram que havia uma forte concordância com estes três métodos. (2)
Este teste, embora só testado em ensaios experimentais, apresenta-se com resultados iniciais bastante promissores, e quem sabe úteis no futuro. (2)
Embora se esteja a experimentar novas terapêuticas para a DC, a base do tratamento ainda é uma Dieta Sem Glúten. Esta dieta apresenta vários problemas, principalmente a nível da palatibilidade, as variações nos rótulos dos alimentos e a possível contaminação cruzada com alimentos com glúten. (6)
14. DIETA SEM GLÚTEN
A dieta sem glúten para já é o único método de tratamento para a DC. Mas é quase impossível manter uma dieta com zero teor de glúten, maioritariamente devido à contaminação por outros produtos alimentares. (6)
Na maior parte dos alimentos pode-se encontrar “Glúten Oculto”, que é usado como um enchimento de proteína, numa vasta gama de alimentos comercialmente disponíveis, como por exemplo salsichas, sopas, molhos de soja, e gelados. Mesmo produtos destinados a DC podem conter traços de proteínas de glúten, devido à contaminação cruzada dos cereais sem glúten aquando da sua moagem, armazenamento e/ou manipulação, ou então devido à presença de amido de trigo como um dos principais ingredientes. (6)
A toxicidade potencial de vestígios de glúten é um tema recente e ainda não está claro. Sabe-se que nos países da Europa do Norte permitem alimentos com um teor até 100ppm (partes por milhão) para serem considerados aptos para DC, mas por outro lado a América do Norte e os países da Europa do Sul consideram mais prudente utilizar valores até 20 ppm. (6)
Existem estudos que provam que 50 mg de glúten por dia, durante três meses é suficiente para desencadear uma reacção nos doentes celíacos, diminuindo significativamente a altura das vilosidades na profundidade das criptas na mucosa do intestino delgado dos doentes celíacos tratados. Estes estudos não
podem concluir definitivamente a potencialidade de 50 mg por dia de glúten porque tiveram um número reduzido de pacientes estudados. (6)
Nestes estudos concluiu-se que o limite de 20 ppm mantém a ingestão de glúten abaixo de 50 mg por dia, o que permite uma margem de segurança para a variável da sensibilidade ao glúten e dos hábitos alimentares dos pacientes. No entanto ainda é necessário mais estudos clínicos, assim como um futuro regulamento. (6)
Sabe-se que é muito difícil fazer uma dieta sem glúten, e que o mesmo presente no trigo, centeio, cevada e aveia é muito importante na textura de alguns alimentos, como o pão. (19)
Como já foi dito anteriormente, actualmente a aveia, desde que não esteja contaminada com grãos de trigo, centeio ou cevada, pode ser consumida, isto porque a aveia não é tóxica em mais de 95% dos doentes celíacos. (19)
Outras farinhas podem ser utilizadas como substitutas das que têm glúten, como é o caso da farinha de sarraceno, farinha de milho, mandioca, farinha de arroz, farinha de batata e farinha de soja. Estas farinhas têm sido experimentadas e apresentam alimentos com aspecto idêntico aos com glúten, sendo por isso uma maneira de variar a alimentação de um doente celíaco. (19)
ANÁLISE CRITICA
A DC é um tema que sempre me suscitou um grande interesse, desde as novas descobertas de diagnóstico até novas possibilidades de intervenção nutricional e terapêuticas. Ao longo desta pesquisa constatei com alguns temas dentro da DC e factos que me suscitaram interesse em aprofunda-los e questiona-los.
Saliento, a possível modificação genética de determinados grãos de cereais; a DC associada a DM1; o autismo relacionado com uma dieta sem glúten e sem caseína e a criação de suplementos alimentares para degradar os peptídeos que desencadeiam a resposta imunológica na DC.
As questões que eu coloco em relação a possível modificação genética de determinados grãos de cereais são: não se tornarão estes ainda mais alergéneos? Não desencadearão uma resposta defensiva do sistema imunitário mais exacerbada? E depois, não vai ser mais difícil separar os grãos geneticamente modificados dos não modificados? Não levará a um maior número de contaminações? Como saber quais os produtos obtidos de grãos de cereais geneticamente modificados? Na minha opinião, é uma ideia controversa pois desconhece-se as consequências da utilização de alimentos geneticamente modificados a longo prazo no organismo humano, se estes grãos serão aptos para os doentes celíacos e se terão características nutricionais idênticas aos seus homólogos com glúten.
Os alimentos sem glúten, para além de conduzirem a uma menor saciedade, contêm uma grande quantidade de gordura e de açúcar adicionado. Assim, a associação da DC com a DM1, poderá originar valores de hemoglobina
glicosilada mais elevados nestes pacientes e à necessidade de aumentar por vezes a dose de insulina diária. Como sugestão do tratamento destas doenças penso que, o Esquema Intensivo de Insulina com Contagem de Hidratos de Carbono, permitirá controlar a doença celíaca e os valores de glicemia simultaneamente, sem descurar nenhuma delas.
A relação de uma dieta sem glúten e sem caseína com o autismo, se forem comprovados os seus benefícios e a sua ligação aos diferentes tipos de autismo, poderemos estar perante um tratamento dos sintomas dos indivíduos autistas.
Se realmente se descobrir que a bactéria Prolyendopeptidase só degrada o peptídeo estimulatório da célula T33 mer, e que, esta não possui nenhuma contra-indicação ou efeito adverso na saúde dos doentes celíacos, surge uma hipótese de futura terapêutica criando suplementos nutricionais para esta doença.
Na minha opinião, os avanços que se têm verificado a nível desta doença demonstram a importância e a necessidade do meio científico investigar esta patologia. Mas são questões/factos complexos e por vezes polémicos, sendo por isso fundamental realizar mais estudos de investigação consistentes e credíveis para garantir aprovação, consentimento e consenso destes no meio científico e clínico.
NOTAS FINAIS
A DC é um problema de saúde global, que exige um esforço de cooperação multinacional para a pesquisa de mais informações sobre esta doença. (3)
Actualmente, tanto os médicos como os pacientes com doença celíaca têm uma maior informação sobre a sua doença, assim como, dos riscos reais para a sua saúde. Isto associado a uma maior precisão dos testes serológicos permite diagnosticar cada vez mais cedo a DC. (1,2)
A etiologia desta patologia engloba factores genéticos e componentes imunológicos (anticorpos a fracções alimentares de proteínas especificas), que levam à intolerância ao glúten. (5)
A patogénese desta doença está a ficar mais clarificada, já se conhecem alguns factores genéticos, dietéticos e imunológicos inatos e adaptativos. (2)
O único tratamento eficaz conhecido para a DC é a dieta sem glúten. Uma limitação ao tratamento poderá ser o custo dos alimentos sem glúten para o doente. (6)
Está demonstrado que doentes celíacos tratados com a dieta sem glúten, para além de não manifestarem os sintomas clínicos da doença, apresentam menor risco de morbilidade e mortalidade, assim como menor risco de desenvolver osteoporose e alterações neurológicas (12)
Os avanços na compreensão da patogénese da DC permitirá conduzir a novas perspectivas de diagnóstico e terapêutica. (1)
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Heel, D. A. Van; West, J.; “Recent Advances in Coeliac Disease”, 2006; 55:1037-1046.
2. Craig, Darren; Robins, Gerry; Howdle, Peter D.; “Advances in Celíac Disease”, 2007; 23(2):142-148.
3. Rubio-Tapia, Alberto; Murray, Joseph A.; “Celiac Disease”, 2010; 26(2):116-122.
4. S. da Silva, Sandra M. Chemin; Pereira Mura, Joana D’Arc; “Tratado de Alimentação, Nutrição e Dietoterapia” Editora Roca Lda, 1ª Edição; São Paulo, 2007; pág. 526-527.
5. Mahan, L. K.; Escott-Stump, S.; “Krausse – Alimentos, Nutrição & Dietoterapia”; 12ª edição; Editora Roca Lda; 2010
6. Catassi, Carlo; Fasano, Alessio; “”Celíac Disease”, 2008;24(6):687-691. 7. Sollid, Ludvig M.; “Future Therapeutic Options for Celíac Disease”,2005, 2(3):140-147.
8. Pratesi, Riccardo; Gandolfi, Lenora; “Celiac Disease: A Disease With Many Faces”, 2005; 81(5):357-8.
9. Bai, J., Zeballost, E.; Fried, M.; Corazza, G.R.; Schuppan, D.; Farthing, M.J.G.; Catassi, C.; Greco, L.; Cohen, H., Krabshuis, J.H; “World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Doença Celíaca”, 2005.
10. Barclay, Laurie, MD; “Celiac Disease Linked to Modestly Increased Mortality”, 2009, 302:1171-1178, 1225-1226.
11. Brandt, Katia G.; Silva, Giselia A. P.Silva; Antunes, Margarida M.C; “Doença Celíaca em um Grupo de Crianças e Adolescentes Portadores de Diabetes Mellitus Tipo 1”; 2005.
12. Franzese, A.; Lombardi, F.; Valerio, G.; Spagnuolo, M.I.; “Update on Coeliac Disease and Type 1 Diabetes Mellitus in Childhood”, 2007,20,1257-1264.
13. Hsu, Chia-Lin; MD; Lin, Delmar C.Y.; Chen, Chia-Lin; PhD; Wang,Chin-Man; Wong, Alice M.K.; “The Effects of A Gluten and Casein.free Diet in Children with Autism: A Case Report”, 2009, 32:459-65.
14. Gandey, Allison; “Celiac Disease Increases Risk of Neurological and Psychiatric Disorders”, 2009, 24:2358-2362.
15. Rashtak, Shadi; Marietta, Eric V; Murray, Joseph A.; “A Unique Autoimmune Disorder”, 2009, 5(5):535-546.
16. Associação dos Celíacos do Brasil. Disponível em: http://acelbra.org.br/2004/doencaceliaca.php.
17. Sessão de Gastrenterologia e Nutrição da Sociedade Portuguesa de Pediatria, Guia do Celíaco 2007, Apoio NeoFarmacêutica.
18. Allen, Patricia L. Jackson; “Diagnosis & Treatment of Celiac Disease in Children - Guidelines”, 2004; 30(6): 473-476.
19. Egashira, Elizabeth Mieko; Almeida, Odete Ferreira de; Barbieri, Dorina; Kada, Yú Kar Ling; “O Celíaco e a Dieta – Problemas de Adaptação e Alimentos Alternativos”, 2006,8:41-44.
