Efeito da saliva humana comnparado com o do açucar granulado na cicatrização de feridas por segunda intenção em ratos: um estudo microscópico.

UNIVERSIDADE

FEDERAL

DE

SANTA

CATARINA

CENTRO

DE

CIÊNCIAS

DA

SAÚDE

DEPARTAMENTD

DE

CLÍNICA

c|RÚRG|CA

EFEITO

DA

SALIVA

HUMANA

COMPARADO

COM

O

- I na

Do AçucAR

sRANu|.ADo

NA

c|cATR|zAçAo DE

r=ER|DAs

PDR

SEGUNDA

|NTENçÃo

EM

_RATosz

um

EsTuDo

M|cRoscÓP|co.

~

(ESTUDO EXPERIMENTAL)

SERGID

WALMIR

DE

ARAÚJD

2

`

SÉRGIO

WALMlR

DE

ARAÚJO

EFEITO

DA

SALIVA

HUMANA COMPARADO

COM O

DO

AçúcAR

eRANu|.Aoo

NA

c|cATR|zAçAo.

DE

|=ER|oAs

PoR sEsuNoA

|NTENçÃo

EM

RATosz

um

Esruoo

M|cRoscÓP|co.

(Estudo

Experimental

realizado

na

TOCE-UFSC)

Trabalho de Conclusão de. Curso

Apresentado ao Departamento de Clínica Cirúrgica do Curso de Graduação

em

Medicina do Centro de Ciências da Saúde

da Universidade Federal de Santa

Catarina.

Orientador: Prof. Carlos Alberto Justo da

Silva

.Co-Orientado|“.Josué _Lópes de Souza

4

=-z-z~z~z›z-=-z~=-=-z-z- -z-z-z-z-z-z-z-z-=-.-z-z-=-z-z-z-z-z-=-=-z-z-z-z-=-z-z-z-=-z-z-z-z-z-z›z-.Yz-z'z›z›~z›z›z›z-z›z'z~z ._,.,.,.,...,.,.,...,... ._...._.._..,..., .› z›z›z~z z‹z-z~z-z›z-=-= .›-z-zVz~z~z-='z›z-z~z-z-z~z~z-.-z~.-z-z-z-z-zrz . ,.:., .,...:.,._.,.,...,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,_,,.,.,...,.,:.,,.,.,.:.:.,. z‹z~z~z~z‹z›z‹z‹ ~z-=-=›z'z-;-z~z-z-z-z›z~z~z~¡- .,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,... .,

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ê 1: ê-'z-z›'z-z-E-'z-'z-'z›'z‹ê~ê-1-2-ea-E-2›&-2 'z-'z-'z-'z -5-'z-:-z‹2~2~e‹êê‹2-â~ë‹e›âM

Ao

Professor Carlos Alberto Justo da Silva por sua orientação

amiga

e dedicada,

que não poupou

esforços para o ensino e difusão

do pensamento

científico, tão importantes para a realização deste trabalho.

Ao

Professor Josué Lópes

de

Souza, co-orientador deste trabalho,

que

durante muitas horas esteve comigo, não

somente

na avaliação microcópica das

lâminas,

como também

na orientação referente à anatomia patológica.

Ao

Dr. Nario Takimoto, residente

de

Cirurgia Geral

do

Hospital Universitário-

UFSC,

pela sua

sempre

presente colaboração na efetivação deste trabalho.

À

Doutoranda

Wanda

Coelho, minha companheira

de

faculdade e minha namorada, pela sua

compreensão

e solidariedade,

sempre

atenta,

mesmo

nos

momentos

mais difíceis e críticos.

À

funcionária “Cida”, por sua

descompromissada

ajuda, fator importante na

promoção

deste trabalho.

À

TOCE

pelo fornecimento

de

todas as condições ambientais e instrumentais

para a realização deste projeto.

Ao

Depto de Psicologia, na pessoa

do

Prof. Guerra, pelo fornecimento dos ratos.

2) Objetivo 3)

Método

4) Resultados 5) Discussão 6) Conclusão 7) Referências Bibiiográficas 8)

Resumo

9)

Summary

6

Muitos pesquisadores têm buscado métodos para a aceleração

do

processo

de cicatrização

ao

longo dos anos 22.

O

_efeito

_de

_{algumas substâncias na}

cicatrização

de

feridas

tem

sido

tema de

diversos estudos

na comunidade

cientifica

1,12,13.14.18,19.20.22,23.24

O

documento

mais antigo descrevendo o tratamento

de

feridas, data

de

1700

A.C.,

The

Edwin Smith Surgical Papyrus. Este

documento

relata a utilização

de

mel associado a outras substâncias, aplicados topicamente

em

feridas

de

difícil

cicatrização 12.

Substâncias

como

o ácido ascórbico, desoxicorticosterona,

gIutationa,colchicina, açúcar

e

saliva,

têm

sido relacionadas à aceleração

do

proceso cicatricial

em

animais

de

experimentação "“'°'7"9'22.

GozENBARcH

e

HQFFMANN APUD

PRATA

e cols” ,

em

1936, foram os

primeiros a realizar estudos experimentais descrevendo o uso

do

açúcar no

tratamento

de

feridas. Posteriormente

RAHAL

e cols 23 através de pesquisa in vitro

concluiram

que

o açúcar apresentava atividade antibacteriana para a

quase

totalidade

de

bactérias na

época

estudadas.

No

entanto

RICHA

e cols 24 ,

em

estudo.

subseqüente, concluiram ser o açúcar

apenas

bacteriostático e

não

bactericida,

como

proposto anteriormente por Rahal e cols.

PRATA

e cols, estudando o uso tópico de açúcar

em

feridas cutâneas

em

ratos, verificaram

que

esta substância teve importância no desenvolvimento e

maturação precoce

do

tecido de granulação,

bem

como

na aceleração da regeneração epitelial 21.

Mais recentemente, a saliva,

que

entre outras funções, possui a de

lubrificação

e

proteção

da mucosa

oral,

tem

sido implicada

em

atividades

xi

antibacterianas e na

promoção

da ,cicatrização tissular 5' 8' 9' 1°' 19.

Estudos

em

roedores submetidos à sialoadenectomia demonstraram

um

retardo na cicatrização

de

tecidos moles

como

pálato, gengiva, língua e pele 5' 18' 19'

27' _29.

HUTSON

3

e cols demonstraram

que

a cicatrização

da

pele é favorecida pela

transferência

de

saliva para a ferida.

Diante

de

tantas evidências a respeito dos efeitos

do

açúcar e da saliva na

promoção da

cicatrização e por se tratarem

de

substâncias

de

fácil acesso para o

uso clínico, seguindo a linha

de

pesquisa

em

cicatrização desenvolvida pela

TOCE,

achamos

justificável

uma

análise microscópica para comparar os efeitos

de

tais

substâncias no reparo

de

feridas cutâneas.

8

Avaliar microscopicamente, os efeitos da saliva

humana

comparados

aos

do

açúcar granulado, no processo infllamátório e na formação

de

fibrose na

EIEI515IÍIEIEIEIEIEEIEIEIEIE `¡'=`='=`=`íI:IEIEIE1525IEIEIIliliIEFI?IE'EIEÍEIEIIÍEÍÊÉZZÍEIÉIÊÍÉÍEÍÍÍEÍEÍÊIÊÍEIEÍÊIEIÍÍÊÍÉÍÉÍÃÍÍÍÊÍÉ:EFÍ¡'7Í¡'¡""""""` '5'='*'='='°'='='i'='='='='='¡'='

4.1

ANIMAL

DE EXPERIMENTAÇÃO:

4.1 .1

AMOSTRA

Neste experimento utilizamos 30 ratos

machos

adultos (Rattus norvergiccus)

da

linhagem Wistar

UFSC,

com

peso aproximado

de 200

g, oriundos

do

Biotério

Central e

do

Laboratório

de

Psicologia

da

Universidade Federal

de

Santa Catarina.

4.1._2

Ambiente

\

Os

animais foram submetidos a

um

período

de

adaptação

de

7 dias no

Laboratório

de

Técnica Operatória

e

Cirurgia Experimental

(TOCE) do

Departamento

de

Clínica Cirúrgica

da

Universidade Federal

de

Santa Catarina,

onde

o experimento foi desenvolvido.

Seguindo orientações

do

Biotério Central da

UFSC,

os ratos receberam

alimentação própria para a espécie

e água

a

d

Iítbitum durante todo

o

experimento,

sendo

mantidos sob luz natural,

em

gaiolas

de

plástico,

de

41 centímetros

X

33

centímetros

X

16 centímetros,

numeradas

de 01 a 30.

Cada

gaiola comportava

um

animal,

com

serragem

que

era trocada 2 vezes por semana.

A

temperatura

ambiental

de 22

graus centígrados era garantida pelo auxílio

de

um

condicionador

de

ar

em

condições ambientais

de

ruído,

umidade

e temperatura

adequados

para a

espécie.

10

Os

animais foram divididos por sorteio,

em

2 grupos, a saber:

Grupo

A: 15 ratos submetidos a duas incisões dorsais paravertebrais

esquerda e direita,

sendo

administrada saliva

humana

na ferida paravertebral

esquerda e

nenhuma

substância na ferida paravertebral direita,

que

serviu

como

controle.

Grupo

B: 15 ratos submetidos a duas incisões dorsais paravertebrais

esquerda e direita,

sendo

que

administramos açúcar granulado

não

esterilizado

em

veículo (vaselina) na ferida paravertebral esquerda e

nenhum

substância na ferida

paravertebral direita,

que

serviu

como

controle. '

4.3

ANESTESIA

Todos

os animais foram identificados através

da numeração

e pesados antes de qualquer procedimento;/cirúrgico;

Os

animais foram submetidos a anestesia geral, por meio de

uma

mistura

de

5:1

de

Ketamina e Xilazina,

sendo

injetado 0,5 ml da mistura por via intramuscular

em

cada rato, ventilados espontaneamente.

Os

procedimentos operatórios foram iniciados

somente

após a perda

do

reflexo córneo~palpebral e

da

reação motora pela preensão

do

coxim da pata

dianteira do- _animal,

quando

_{então o}

mesmo

_{foi considerado anestesiado.}

i

4.4

PRocEo|MENTo oPERATÓRio

Os

animais foram imobilizados

em

decúbito ventral através

de

elásticos,

sendo

fixados pelas suas patas

numa

prancha

de

madeira (30 centimetros

X

35

Os

pelos dorsais, na região da incisão, foram retirados por arrancamento.

A

antissepsia foi realizada

com

aplicação tópica

de

Povidine (PoliviniIpirrolidona-lodo,

com

10%

de lodo ativo)

em

toda a região dorsal

do

animal.

Duas

incisões lineares paravertebrais direita e esquerda, de 1,5

cm

cada,

foram realizadas por meio

de

um

bisturi elétrico, interessando pele e tecido celular

subcutâneo, até

o

nível da fáscia muscular dorsal.

Todas

as feridas cirúrgicas

cicatrizaram por

segunda

intenção.

4.5

COLETA DA

SALIVA

A

saliva

humana, não

estimulada, previamente coletada

numa

cuba-rim

estéril por

um

único voluntário adulto, após escovação dentária

com

creme

dental

(Monofluor Fosfato Sódico -

MFP,

1450 _{partes por milhão}

de

_{Flúor), foi aspirada por}

meio de

uma

seringa descartável.

Um

mililitro desta foi reservado para cultura e

análise laboratorial imediata,

sendo

o restante concomitantemente administrado à

ferida conforme posologia anteriormente citada.

O

mesmo

procedimento foi repetido

durante os

4

primeiros dias após as incisões,

sempre

no

mesmo

período

do

dia.

4.6

ADMiNisTRAÇÃo

oo AÇÚCAR

O

açúcar granulado foi preparado

em

veiculo

de

vaselina, na farmácia

de

manipulação

da

UFSC.

Uma

fina

camada

foi aplicada

na

ferida paravertebral

esquerda dos ratos

do

grupo B, o suficiente para cobrí-las totalmente, por meio

de

uma

espátula

de

madeira estéril,

medindo

15

X

1,5 cm.

12

Os

animais foram individualmente colocados

numa

campânula, inalando

constantemente éter sulfúrico, até a parada dos sinais vitais. Três ratos

de

cada

grupo foram sacrificados no 1°, 3°, 7°, 14° e 28° _dias

de

pós-operatório.

4.8

Anatomia

patológica

4.8.1 Retalho Cirúrgico:

Um

retalho cirúrgico cutâneo, medindo 3 centímetros

de

comprimento por

4

centimetros

de

largura, contendo as feridas

em

estudo

segundo

cada grupo, foi

obtido

com

o auxílio

de

uma

lâmina

de

bisturi N9 11 e

de

uma

pinça dente

de

rato

pequena, após o sacrifício

do

animal.

As

fibras musculares subjacentes

ao

tecido celular subcutâneo,

quando

aderidas

ao

retalho pela fibrose,

eram

divulsionadas

com

uma

tesoura reta

de

Metzenbaum

com

ponta romba,

sendo

preservadas na peça.

O

ângulo cefálico esquerdo dos retalhos cutâneos foram

marcados

com

um

ponto simples

com

fio

de

seda 3.0 para evidenciar as feridas tratadas conforme cada grupo.

4.8.2

Acondicionamento

do

retalho cirúrgico

Inicialmente, cada retalho foi acondicionado

num

frasco plástico

de

boca larga, contendo formalina à

10%

que

foi trocada

em

24

horas.

Os

frascos foram

rotulados

com

o

mesmo

número da

gaiola do rato

que deu

origem

ao

retalho.

O

retalho foi dividido, separando-se a ferida tratada

da

ferida controle.

Os

especificações anteriores.

Os

frascos

eram

rotulados

com

os

mesmos

números' acrescidos

da

letra

S

no

caso das feridas adicionadas

de

saliva,

da

letra

A

para

aquelas

que

receberam açúcar e

da

letra

C em

se tratando de feridas controle.

4.a.3

clivagem

Cada

fragmento foi clivado isoladamente,

com

uma

lâmina

de

bisturi N911,

que

era trocada a cada ferida clivada.

As

secções transversais da ferida produziram

4

fragmentos menores,

de

2mm

de espessura. Dois destes fragmentos representavam os polos cefálico e caudal

e

os 2 fragmentos restantes a região central da ferida.

O

conjunto contendo os

4

fragmentos

de

cada ferida, foi rotulado

e

acondicionado

em

cápsulas metálicas,

que

foram levadas

ao

processador de tecido (autotécnico).

Após

o processamento, o

material foi incluído

em

parafina, produzindo 2 blocos por rato.

A

microtomia dos blocos

de

parafina resultou

em

cortes de 4

_um

de

espessura,

que

foram corados

com

HematoxiIinaIEosina, para análise microscópica.

4.8.4 Análise microscópica:

Utilizamos

um

sistema arbitrário adaptado

de

graduação

da

atividade

inflamatória-reparadora

em

feridas experimentais criada por

MYERS

e

cols 25.

Neste sistema, os elementos celulares

e

estruturas participantes

do

processo

inflamatório-cicatricial foram contados

em

campo

de maior

aumento

(aumento final

400X),

com

auxílio

de

um

microscópio óptico

(NIKON-OPTIPHOT-2)

com

lâmpada

de halogênio (12 V, 100 W).

No

mínimo 5

campos

foram avaliados neste aumento,

Tabela 1: Valores para a graduação

da

cicatrização das feridas. 1+

2+

3+

4+

Fator

PMN

ieucócims Linfócitos Hemorragia

Edema

Necrose

F

ibrina H Macrófagos Fibroblastos Capilares 5 -

25

5 -

₂₅

Leve Leve Leve Leve 5 -

25

5 -

25

Raros

25

- ₅₀

25

- ₅₀

Moderada

Moderada

Moderada

Moderada

25

-

₅₀

25

- 50 Ocasionais 50 -

₇₅

50

-

75

Marcante Marcante Marcante Marcante

50

-

₇₅

50 -

75

Moderado

>

₇₅

>

₇₅

Massiva Massiva Massiva Massiva >

₇₅

>

₇₅

Muitos -14 -3 -2 -2 -2

+2

+3

+6

+6

Colágeno Ocasionais

Moderado

Denso

+25

Notas

de

0 à

4

foram atribuídas a cada elemento

computado

na ferida, conforme tabela N91.

A

cada parâmetro avaliado foi designado

um

fator positivo ou

negativo,

de

acordo

com

sua participação

no

processo cicatricial.

Os

valores

positivos referiam-se aos parâmetros pró-cicatriciais e os negativos aos pró-

inflamatórios.

A

nota referente a cada parâmetro era multiplicada pelo seu fator.

A

soma

total dos vários parâmetros resultou

num

número,

que

representava a graduação da ferida.

Neste método,

uma

cicatriz

madura

somaria idealmente 120 pontos.

Quanto

mais negativa a

soma

de

uma

ferida, mais atividade pró-inflamatória, e quanto mais positiva, mais atividade pró-cicatricial.

A

comparação

microscópica entre os 2 grupos (A e B) apresentou os

seguintes resultados conforme o dia

de

sacrifício dos animais:

Primeiro Dia

Todas

as feridas revelaram à análise microscópica

denso

exsudato

polimorfonuclear,

sem

diferença entre os grupos.

O

infiltrado linfocitário das feridas

tratadas

com

açúcar variou

de moderado

a acentuado

em

densidade

e

extensão,

contrastando

com

a ferida controle,

onde o

mesmo

variou

de

discreto a

moderado

(p=0,028). Esta população Ieucocitária apresentava-se distribuída semelhantemente

nas feridas tratadas

com

saliva e

com

açúcar (Tabelas 1, 2, e 3).

A

hemorragia e a congestão revelaram-se acentuadas nas ferida tratadas

com

açúcar

quando comparadas

com

o controle _(p

=

0,037) e

também

mostraram-se mais intensas

quando

analisadas

em

relaçäo àquelas tratadas

com

saliva (p=0,028).

Vide foto n°1.

O

edema

das feridas era acentuado nas tratadas

com

açúcar (p=0,0001) assim

como

nas feridas tratadas

com

saliva (p=0,0001).

O

edema

foi mais intenso

também

no

grupo tratado

com

açúcar

quando comparado ao

grupo tratado

com

Saliva (p=0,0028).

A

presença da rede

de

fibrina revelou-se nitidamente superior nas feridas

(p=0,01) e

com

o controle _(p = 0,04). Este parâmetro variava

de

discreto a

moderado

no grupo

B

(açúcar)

em

relaçäo

ao

controle (p=0,09). Vide foto n°2

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18

As

feridas tratadas

com

saliva exibiram

uma

migração

de

monócitos mais acentuada

em

relação aos seus controles _(p = 0,028).

Porém

não

houve

diferença

em

relação

ao

grupo tratado

com

açúcar.

A

migração

de

fibroblastos para a periferia da ferida

em

24

horas foi

discretíssima nas feridas tratadas

com

açúcar e nos controles e desprezível nas

feridas

que

receberam saliva.

Porém

_{significativamente superior nas feridas tratadas}

com

açúcar _(p = 0,01 ).

Tabela 1: Análise microscópica comparativa

Grupo

A X

_{Controle após}

24

_horas.

Grupo

A

(Saliva) Controle _p

Polimorfonucleares - _56,0 Linfócitos - _07,0 Hemorragia e Congestão - _04,0

Edema

- _03,3 Necrose 00,0 F ibrina + 07,6 Macrófagos e Monócitos + 08,0 F ibroblastos + 00,3 Capilares 00,0 Colágeno 00,0 Total - _54,3 - _51,3 - _04,0 - _04,6 - _05,3 00,0 + 04,0 + 06,0 + 06,0 + 04,0 00,0 - _48,6 nls nls nls 0,0001 nls 0,004 0,023 0,001 nls nls nls

Tabela 2: Análise microscópica comparativa

Grupo B

X

_{Controle após}

₂₄

_horas

Grupo B

(Açúcar) Controle _P

Polimorfonucleares - _56,0 Linfócitos - _08,0 Hemorragia e Congestão - _06,6

Edema

- _06,0 Necrose 00,0 Fibrina + 02,0 Macrófagos e Monócitos + 08,0 Fibroblastos + 06,0 Capilares 00,0 Colágeno 00,0 Total - _60,6 - _{56,0 nls} - _{04,0 0,028} - _{02,6 0,037} - _{04,0 0,0001} 00,0 + 03,3 + 05,0 + 04,0 00,0 00,0 - _54,3 nls nls nls nls nls nls nls

P Polimoifonucleares - _56,0 Linfócitos - _07,0 Hemorragia e Congestão - _04,0

Edema

- _03,3 Necrose 00,0 Fibrina + 07,6 - _56,0 - _08,0 - _06,6 - _06,0 00,0 + 02,0 nls nls 0,028 0,028 nls 0,001 Macrófagos e Monócitos + 08,0 + 08,0 nls Fibroblastos + 00,3 + 06,0 0,001 Capilares 00,0 00,0 nls Colágeno 00,0 00,0 nls Total - _54,3 - _{60,6 0,0506} Terceiro Dia

O

exsudato neutrofílico nos 3 tipos de feridas foi proeminente

em

densidade

e extensão.

O

infiltrado Iinfocitário nas feridas tratadas

com

açúcar revelou-se superior

em

extensão e densidade

quando comparado

com

aquele das feridas tratadas

com

saliva, nas quais variou de desprezível a discreto _(p = 0,041 ).

Todas

as feridas apresentaram semelhante padrão de congestão.

O

edema

na área da ferida era discreto a

moderado

nas tratadas

com

saliva

e acentuado nas tratadas

com

açúcar _(p = 0,051 ).

Quanto

a população

de

monócitos, macrófagos e fibroblastos, não houve

diferenças significantes entre os grupos (A e B).

A

angiogênese era igualmente exuberante nas três modalidades de feridas, entretanto, os capilares neoformados das feridas tratadas

com

saliva exibiam-se

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g

Í* ¡__! _.

Í

_* _J' ¿ M* .¡ '__' I I. I

Tabela 4: Análise microsoópica comparativa

Grupo

A X

Controle após 3 dias

Grupo

A

(Saliva) Controle _P Polimorfonucleares Linfócitos Hemorragia e Congestão

Edema

Necrose Fibrina Macrófagos e Monócitos Fibroblastos Capilares Colágeno Total - _51,3 - _03,0 - _04,0 - _03,3 - _00,6 + 04,6 + _05,0 + 10,0 + 12,0 + 25,0 - _06,3 - _51,3 - _05,0 - _05,3 - _03,3 - _02,0 + 04,0 + 05,0 + 10,0 + 14,0 + 16,0 - _17,3 nls nls 0,02 nls nls nls nls nls nls nls nls

Tabela 5: Análise microsoópica comparativa

Grupo

B

X

Controle após 3 dias

Grupo

B

(Açúcar) Controle _P Polimorfonucleares Linfócitos Hemorragia e Congestão

Edema

Necrose Fibrina Macrófagos

e

Monócitos

F

ibroblastos Capilares Colágeno Total - _46,0 - _08,0 - _05,3 - _04,0 - _01,3 + _05,3 + 07,0 + 12,0

+1&0

+ 25,0 + _00,6 - _56,0 - _06,0 - _04,6 - _05,3 - _01,3 + 05,3 + 06,0 + 12,0 + 18,0 +25,0 - _05,6 nls nls nls nls nls nls nls nls nls nls nls

22

Tabela 6: Análise microscópica comparativa

Grupo

A X

Grupo

B

após 3 dias.

Grupo

A

(Saliva)

Grupo B

(Açúcar) _p

Polimorfonucleares -51,3 - _{06,6 nls} Linfócitos - _03,0 - _{08,0 0,041} Hemorragia e Congestão - _04,0 - _{05,3 nls}

Edema

- _03,3 - _{05,3 0,051} Necrose A - _00,6 - _01,3 , nls Fibrina + 04,6 + 05,6 nls Macrófagos e Monócitos + 05,0 + 07,0 nls F ibroblastos + 10,0 + 12,0 nls Capilares + 1-2,0 + 18,0 nls Colágeno + _25,0 +25,0 nls Total - _06,3 + _{00,6 nls}

Sétimo

Dia

O

exsudato polimorfonuclear era igualmente extenso

em

todas as feridas.

A

hemorragia e a congestão,

bem

como

o infiltrado linfocitário desmonstraram

um

padrão semelhante

em

todas as feridas estudadas, variando

de

discreto a

moderado

em

intensidade.

“â

O

edema

das feridas

com

açúcar, revelou-se proeminente

em

relação aquele das feridas tratadas

com

saliva, respectivamente caracterizados

como

moderado e

discreto (p=0,051).

A

intensidade

da

necrose muscular foi discreta e equivalente

em

todas as

feridas estudadas. `~

O

infiltrado

de

macrófagos, apresentando-se acentuado

em

extensão nas

feridas tratadas

com

açúcar, superava aquele das feridas tratadas

com

saliva

Tabela 7: . Análise microscópica comparativa

Grupo

A X

Controle após 7 dias

Grupo

A

(Saliva) Controle _P Polimorfonucleares Linfócitos Hemorragia e Congestão

Edema

Necrose F ibrina Macrófagos e Monócitos Fibroblastos Capilares Colágeno Total - _56,0 - _05,0 00,0 - _01,3 - _02,0 + 05,3 + 05,0 + _20,0 + _20,0 + 41,6 + 26,3 - _56,0 - _06,0 - _00,6 - _02,6 - _02,0 + 06,0 + _06,0 + _22,0 + 22,0 + 41 ,6 + _28,3 nls nls nls nls nls nls nls nls nls nls nls

Tabela 8: Análise microscópica comparativa

Grupo

B

X

Controle

após

7dias

Grupo

B

(Açúcar) Controle _P Polimorfonucleares Linfócitos Hemorragia e Congestão

Edema

Necrose Fibrina Macrófagos

e

Monócitos

F

ibroblastos Capilares Colágeno Total - _56,0 - _08,0 - _03,3 - _03,3 - _02,0 + 07,3 + 09,0 + _24,0 + 22,0 + _25,0 + 14,6 - _56,0 - _06,0 - _03,3 - _03,3 ~ _02,0 + 03,3 + 08,0 + 16,0 + 20,0 + _33,0 + 10,0 - nls nls nls nls nls 0,037 nls 0,028 nls nls nls

24

Tabela 9: Análise microscópica comparativa

Grupo

A X

Grupo

B

após 7 dias.

Grupo

A

(Saliva)

Grupo

B

(Açúcar) p Polimorfonucleares - _56,0 - _{56,0 nls} Linfócitos - _05,0 - _{06,0 nls} Hemorragia

e Congestão

- _01,3 - _{03,3 nls}

Edema

- _01,3 - _{03,3 0,051} Necrose - _02,0 - _{02,0 nls} Fibrina + 05,3 › + 07,3 nls Macrófagos

e

Monócitos + 05,0 + 09,0 0,028 Fibrobiastos + 20,0 + 24,0 nls Capilares + 20,0 + 22,0 nls Colágeno + _41,6 + _25,0 nls Total + 26,3

+

14,0 nls

Décimo

Quarto

Dia

O

exsudato neutrofílico mostrou-se nitidamente

menor

no grupo tratado

com

açúcar,

em

relação ao seu controle _(p = 0,018).

O

número de

linfócitos das feridas

que

receberam saliva variou

de

discreto a

moderado

contrastando

com

as feridas controle, nas quais tal população

leucocitária variava

de

moderada

à acentuada (p = 0, 028).

A

hemorragia e a congestão encontravam-se muito discretas nas feridas

estudadas.

Neste período, a fibrina já estava ausente no grupo tratado

com

açúcar

e

discreta à

moderada

no controle _(p = 0,007).

Quando

comparadas, as feridas

com

saliva revelaram nitidamente

menos

fibrina

do que

aquela adicionadas

de

açúcar

Notou-se semelhante redução

da

população

de

macrófagos

em

todas as

feridas estudadas.

A

população

de

fibroblastos exibiu a

mesma

densidade nas 3 modalidades

de

ferida.

A

regressão dos capilares neoformados,

não

obstante estarem presentes nos

3

tipos

de

feridas, predominava naquelas tratadas

com

saliva

em

relação

ao

controle _(p = 0,004).

A

deposição

de

colágeno mostrava-se

densa e

equivalente nos dois grupos (A e B).

A

contração da ferida já era evidente nesta fase nas feridas

que

receberam saliva.

Tabela 10: Análise microscópica comparativa

Grupo

A X

Controle após 14 dias.

Grupo

A

(Saliva) Controle _p

Polimorfonucleares - _23,0 Linfócitos - _05,0 Hemorragia e

Congestão

00,0

Edema

00,0 Necrose 00,0 Fibrina

+

06,0 Macrófagos e Monócitos + 07,0 F ibroblastos + 20,0 Capilares + 12,0 Colágeno + _75,0 Total + 91,6 - _37,0 - _09,0 00,0 00,0 00,0 + 06,0 + _07,0 + 18,0 + 18,0 + 75,0 + 77,6 nls 0,028 nls nls nls nls nls nls 0,0004 nls nls

26

Tabela 11: Análise microscópica comparativa

Grupo

B

X

Controle

após

14 dias.

Grupo

B

(Açúcar) Controle _p

Polimorfonucleares - _14,0 - _{37,3 0,018} Linfócitos - _07,0 - _{06,0 nls} Hemorragia e Congestão - _01,3 - _{01,3 nls}

Edema

- _02,0 - _{01,3 nls} Necrose 00,0 00,0 nls Fibrina , 00,0 + 05,3 0,007 Macrófagos e Monócitos + 08,0 + 07,0 nls Fibroblastos + 18,0 + 18,0 nls Capilares + 12,0 + 12,0 nls Colágeno + 58,3 + 75,0 nls Total + 72,0 + 71,3 nls

Tabela 12: Análise microscópica comparativa

Grupo

A

X

Grupo

B

após 14 dias.

Grupo

A

(Saliva)

Grupo B

(Açúcar) p Polimorfonucleares - _23,3 - _{14,0 nls} Linfócitos - _05,0 - _{07,0 nls} Hemorragia e Congestão 00,0 - _{01,3 nls}

Edema

00,0 - _{02,0 nls} Necrose 00,0 00,0 nls Fibrina + 06,0 00,0 A 0,0004 Macrófagos

e

Monócitos + 07,0

+

08,0 nls Fibroblastos + 20,0 + 18,0 nls Capilares + 12,0 + 12,0 nls Colágeno + 75,0 + 58,3 nls Total + 91,6 + 72,0 0,048

Vigésimo

oitavo Dia

A

ausência

de

polimorfonucleares foi registrada

em

todas as feridas

estudadas.

As

feridas

que

receberam açúcar ainda exibiam infiltrado linfocitário

de

densidade

moderada à

acentuada, enquanto

que

nos demais feridas, tal infiltrado

Necrose muscular, edema, hemorragia e fibrina

eram

desprezíveis nas 3 modalidades

de

feridas.

A

regressão dos conglomerados

de

macrófagos era evidente

em

todas as feridas.

A

regressão dos capilares neoformados mostrava-se mais acentuada nas

feridas tratadas

com

saliva

quando

em

comparação

com

aquelas adicionadas

de

açúcar (p = 0,028).

A

densidade das áreas cobertas por fibroblastos era semelhante

em

todas as

feridas estudadas.

A

densidade

do

colágeno depositado revelou-se nitidamente maior nas

feridas

que

receberam saliva,

onde

se notou

uma

contração proeminente

da

ferida.

Por outro lado, o colágeno

da

ferida tratada

com

açúcar, apesar

da

menor

concentração, exibiu

o

maior grau

de

organização.

Tabela 13: Análise microscópica comparativa

Grupo

A X

Controle após

28

dias.

Grupo

A

(Saliva) Controle _p Polimorfonucleares 00,0 00,0 nls Linfócitos - _03,0 - _{03,0 nls} Hemorragia e Congestão 00,0 00,0 nls

Edema

00,0 00,0 nls Necrose 00,0 00,0 nls Fibrina 00,0 00,0 nls Macrófagos e Monócitos + 06,0 + 05,0 nls Fibroblastos + 20,0 + 20,0 nls Capilares + 04,0 + 08,0 0,04 Colágeno +100,0 + 91,0 nls Total + 127,0 + 121,7 nls

Tabela 14: Análise microscópica comparativa

Grupo

B

X

Controle após

28

dias

Grupo

B

(Açúcar) Controle _p Polimorfonucleares 00,0 00,0 nls Linfócitos - _08,0 - _{03,0 0,018} Hemorragia e Congestão 00,0 - _{00,6 nls}

Edema

00,0 00,0 nls Necrose 00,0 00,0 nls Fibrina 00,0 00,0 nls Macrófagos e Monócitos + 06,0 + 03,0 0,001 Fibroblastos + 12,0

+

14,0 nls Capilares + 12,0 + 08,0 nls Colágeno + 91,6 + 100,0 nls Total + 113,0 + 122,0 nls

Tela 15: Análise microscópica comparativa

Grupo

A X

Grupo B

após

28

dias.

Grupo

A

(Saliva)

Grupo B

(Açúcar) p Polimorfonucleares 00,0 00,0 nls Linfócitos - _03,0 - _{08,0 0,018} Hemorragia e Congestão 00,0 - _{00,6 nls}

Edema

00,0 00,0 nls Necrose 00,0 00,0 nls Fibrina 00,0 00,0 nls Macrófagos

e

Monócitos + 06,0 + 06,0 nls Fibroblastos + 20,0 + 12,0 nls Capilares + 04,0 + 12,0 0,028 Colágeno + _100,0 + 91 ,6 nls Total + 127,0 + 113,0 nls

140 120 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 ‹80 -O-Saliva -I-Açucar ¬||-Controle

"Y

i i i i

ias 7 Dias 14 Dias 28 Dias

Figura 1: Índice de cicatrizaçao nos grupos

em

relação ao

tempo

Nenhuma

colônia bacteriana foi encontrada nas feridas tratadas

com

açúcar

A

cicatrização da ferida

pode

ocorrer por primeira intenção, na qual a

utilização

da

sutura facilita o processo; ou por

segunda

intenção, na qual

não

há aproximação das bordas

da

ferida 25.

No

presente estudo, preferimos a

segunda

modalidade, para evitar as possíveis reações

do

tipo corpo estranho pelos fios de sutura.

Didaticamente, a cicatrização

pode

ser dividida

em

3 estágios: a fase

inicial _{(lag phase),} a fase fibroblástica e a fase final

ou

de diferenciação ".

Embora

interligados, eventos

como

a inflamação, a epitelização, a contração

da

ferida, o depósito

de

colágeno e a maturação,

costumam

ser estudados separadamente 9' _2°.

Preferimos utilizar o

método de

graduação histológico

da

cicatrização de feridas de

MYERS

e cols adaptado, para melhor avaliar

isoladamente, os elementos pró-inflamatórios e pró-cicatriciais nos diferentes

períodos analisados.

Aocicatrização inicia

com

a formação

do

coágulo, a partir

do

sangue que

enche

a ferida. Moléculas de fibrinogênio sangüíneo interligam-se, formando

cordões fibrosos

que

unem

as bordas

da

ferida transitoriamente.

A

fibrina, por sua vez, desidrata-se, juntamente

com

outras substâncias. plasmáticas, formando

a crosta

que

cobre a ferida 25.

VOLKER

e cols

APUD

MANDEL,

em

1942, mostraram

que

a saliva acelera

a coagulação sangüínea, por sua ação direta nos fatores anti-coagulantes e pela

diluição

da

anti-trombina '5. _{Esta hipótese poderia explicar a}

_densa

_rede

_de

KAPLAN

e cols, (1972) salientaram

que

durante o processo

de

coagulação ocorre a ativação

do

fator

de

Hagemann com

consequente formação

de

calicreina e de ativador

do

plasminogênio,

ambos

elementos estimuladores da

quimiota›‹ia

de

leucócitos 1°' Este fato poderia justificar a maior migração

de

monócitos nas feridas tratadas

com

saliva

em

24

horas,

quando

em

comparação

com

as feridas controle.

As

alterações da fase

aguda

do processo inflamatório propiciam o

extravazamento

de

globulina, albumina, e anticorpos, entre outros elementos

do

plasma, para o espaço e›‹travascular, provendo

um

meio

adequado

para os

leucócitos 26.

ROSS,

em

1968,

num

estudo da cinética celular das maiores populações

em

ocupação

da ferida, mostrou alcançarem os polimorfonucleares o nível

-

máximo

em

24

horas, atingindo

um

plateau

com

tendência ao desaparecimento

em

12 dias 2°.

Em

nosso estudo,

o

exsudato polimorfonuclear apresentou-se

denso

nos

dois grupos. Deve-se ressaltar

que

tal migração leucocitária dependeu, nas três

modalidades

de

feridas,

da

agressão do eletrocautério, lesando

mesênquima

e

parênquima, e

da

imediata liberação

de

histamina por mastócitos propiciando vasodilatação e

aumento da

permeabilidade vascular 25.

Segundo

SIMPSON

(1972),

um

número

significante de neutrófilos já se

encontra presente na ferida nas primeiras seis horas após a lesão.

A

liberação de

enzimas neutrofílicas potenciam o processo inflamatório pela digestão

de

32

provaram

que

a cicatrização

não

é alterada na ausência destas células de

defesa, mostrando-se os eventos inflamatórios inalterados 2°.

A

mobilização

de

monócitos e

de

macrófagos para a ferida inicia-se,

segundo

SIMPSON

(1972),

em

torno de 12 horas após a lesão, atingindo

máximas

concentrações

em

48

a

78

horas 28. _Elementos

_como

_{os resultantes da}

quebra

do

colágeno, quer pela agressão mecânica ( no nosso caso, o

eletrocautério), quer pela ação das colagenases neutrofilicas digerindo as

membranas

basais celulares, servem

como

quimioatrativos para tal migração

leucocitária 25.

O

_recrutamento

_de

_monócitos

_pode

_{ser ainda influenciado por}

linfocinas, mediadores químicos

do

processo inflamatório liberado por linfócitos.

Nos

estudo das lâminas

do

terceiro dia,

não

obstante o predomínio

de

linfócitos encontrado nas feridas tratadas

com

açúcar

quando comparadas

àquelas

que

receberam saliva, não se

pode

constatar diferenças entre os conglomerados de monócitos e macrófagos.

O

possível efeito quimiotático das

Iinfocinas sobre os monócitos diferenciando-se

em

macrófagos pode, no entanto, ser evidenciado no sétimo dia,

onde

as feridas tratadas

com

açúcar exibem

uma

população de tais leucócitos superior a das demais feridas.

A

exsudação decorrente

do aumento

da permeabilidade vascular resulta

na estase dos vasos, caracterizada pelo

aumento da

viscosidade sangüínea, e no

edema

25.

Ao

_{contrário dos achados}

_de

HADDAD

_{e cols} 8, as _{feridas tratadas}

com

açúcar apresentaram mais edema.

Aventamos

a possibilidade dos efeitos

osmóticos da presença mecânica

do

açúcar no favorecimento

da

saída

de

líquidos intravasculares para o interstício, sobrepondo-se

ao

exudato proteico

parte, a maior incidência

de

figuras

de

estase e hiperemia (congestao dos vasos) nas feridas tratadas

com

açúcar.

As

micro-hemorragias,

também

mais freqüentes nestas feridas, poderiam resultar da agressão mecânica provida pelos cristais de açúcar granulado.

No

décimo quarto dia notou-se proeminente regressão

de

capilares

neoformados nas feridas tratadas

com

saliva, sugerindo

uma

maturação mais precoce

do

tecido cicatricial. Este

achado

leva-nos a pensar nos possíveis efeitos

do

fator

de

crescimento derivado de plaquetas (FCDP),

que

tem ação mitogênica para fibroblastos não exercendo, entretanto, ação na angiogênese 25. _Tal

hipótese

é

ainda reforçada pela maior quantidade de crosta e fibrina nas feridas

tratadas

com

saliva,

uma

vez

que

o

FCDP,

entre outras fontes, é

armazenado

no

interior de plaquetas,

sendo

liberado por ocasião

da

coagulação 25.

_Embora

tenhamos computado

semelhante

número

de fibroblastos entre todas as feridas

estudadas,

achamos

prudente deixar registrada a nossa preocupação quanto

ao

método de

MYERS

em

relação a avaliação destas células.

Uma

vez

que

os

campos de

grande

aumento

escolhidos (quando analisando fibrobroblastos),

excluiam as áreas

com

neovasos,

podendo

resultar

em

significativa diferença

quando

na análise da área total de feridas ricas

em

capilares,

como

naquelas

tratadas

com

açúcar.

Experimentos

em

laboratório evidenciaram a ação anti-microbiana

do

açúcar, inibindo o crescimento tanto

de

bactérias Gram-positivas quanto de

Gram-negativas in vitro 1°.

Semelhante atividade foi descrita clinicamente

em

feridas por

KNUTSON

e

34

hiperosmolar sobre as bactérias, desidratando-as 23.

_Embora

_{estejamos cientes}

de que

o

método

utilizado

em

nosso trabalho

não

seja o mais

adequado

para

avaliar este parâmetro,

em

concordância

com

artigos prévios,

nenhuma

colónia

bacteriana foi encontrada na análise microscópica das feridas tratadas

com

açúcar, fato

que não

se repetiu na maior parte das demais feridas.

Embora

relatos

apontem

a saliva

como

um

efetivo sistema anti-bacteriano,

quer pela ação direta

de

suas enzimas salivares sobre as bactérias

desestabilizando suas

membranas

celulares, quer pela ação

mediada

por

anticorpos secretores (IgA) e agentes não-imunoglobulínicos, tal sistema

não

foi

capaz

de

impedir

o

crescimento

de

colônias bacterianas na maioria das feridas

tratadas

com

esta substância 3°.

Quanto

a análise da angiogénese nas feridas tratadas

com

açúcar,

deflagramos

uma

cadeia de eventos

que

possivelmente justificaria nossos

achados.

Os

lifócitos,

numerosos

no terceiro dia, produziriam linfocinas

como

a

gama-interferon, ativando os macrófagos.

Os

macrófagos, predominantes

no

sétimo dia, produziriam monocinas

como

as interleucinas-1 e o fator

de

necrose

tumoral (FNT), exercendo quimiotaxia para mais linfócitos,

que

em

última análise

exerceriam ação pró-angiogénse 25. _{Assim, justificar-se-ia a maior atividade}

_de

linfócitos, macrófagos

e

de endoteliócitos, ao longo

do

tempo, nas feridas

tratadas

com

açúcar, eventosimilar à reação de hipersenssibilidade retardada

tipo IV.

A

fase final ou de diferenciação, é caracterizada pela diminuição da

síntese proteica e pelo início da remodelação, ocorrendo mais

marcadamente

orientadas são quebradas e reorganizadas

em

feixes espessos, distribuindo-se

ao longo

da

linha

de

força da ferida

em

cicatrização 26.

A

contração da ferida constitui

um

fenômeno

central no reparo 16. _Estudos

experimentais utilizando _{camundongos, demonstraram}

que

a velocidade

de

contração

da

ferida era significativamente afetada pela saliva 9' 15. _{Recentemente,}

Ll e cols, demonstraram

que

a velocidade

de

contração

de

feridas

em

camundongos

sialoadenectomizados era

marcadamente

afetada

quando

da administração tópica

de

fator de crescimento nervoso,

uma

proteína encontrada

em

alta concentração na saliva 2' "_

Segundo

LAWMAN

e cols 1°, _{qualquer fator}

quimiotático aplicado à ferida, poderia aumentar sua velocidade

de

cicatrização.

A

observação

de que

o fator

de

crescimento nervoso atua

como

um

fator

quimiotático in vivo ,explicaria sua propriedade

de promoção

da cicatrização”.

Adicionalmente,

NOGUCHI

e cols 19 demonstraram

que

o fator

de

crescimento epidérmico,

um

outro polipeptídeo salivar, foi tão efetivo na

promoção

da cicatrização da língua

de

camundongos

sialoadenectomizados quanto o fator

de

crescimento tumoral,

também

encontrado na saliva.

Na

análise microscópica das feridas observou-se maior aproximação e

retração

de

folículos pilosos, entre outros anexos da pele, das bordas das feridas

em

direção a região da cicatriz. Este fato sugere maior retração da ferida

cicatricial.

No

entando, estudos posteriores analisando a mobilização tissular

centrípeta

da

pele

em

modelos macroscópicos

ao

redor da ferida,

devem

ser

realizados para maior

compreensão

deste fenômeno. /,f

Cabe-nos, ainda, ressaItar,que no processo

de

cicatrização por

segunda

36

completamente a arquitetura original

do

tecido.

Há

mais fibrina, mais áreas

neoróticas e mais exsudato, ou seja, o processo inflamatório é mais intenso.

Além

disso, mais tecido

de

granulação é formado, resultando na formação

de

mais

tecido cicatricialzs.

Os

miofibroblastos exercem papel marcante nesta modalidade

de

cicatrização 25.

No

_{sistema de}

MYERS

17,

uma

_{ferida totalmente cicatrizada}

equivale a 100 pontos. Esta somatória, entretanto, representa

uma

cicatrização

por primeira intenção.

Em

nosso estudo, as feridas

excederam

os 100 pontos, por

se tratarem

de

feridas

com

cicatrização por

segunda

intenção, já

que

elementos

críticos

do

processo

de

reparo

como

fibroblastos e colágeno estão mais

aumentados

nesta modalidade

de

cicatrização resultando

em

mais pontos

;;:z.z.z;z:íf:f:f:f:2:s:s:s:ê:e:f:é:ê:s:s:ê:=:â:s:s:2:5:s:5:s:s:s:â:;:s:1:ffêzêzz;515:;:5:5:2:at5:5:5tê:5:s:5:5:5ts:5:eg:.z:z:s:z:é:z:é.z:z:é:'¬ .,:::;:;:-:s:s: 5:z:5:5:5:ê::í:ãf:f:§:f:5:5:s:s:ê:a:ê:s;;:s:=:ê:::5:§

Através deste estudo,

podemos

concluir:

V_

1)

As

feridas tratadas

com

saliva apresentaram rede

de

fibrina mais

exuberante do

que

as demais feridas nos ratos sacrificados

em

24

horas.

2)

Houve

maior regressão de capilares neoformados nas feridas tratadas

com

saliva no 149 dia. «

3)

As

feridas tratadas

com

açúcar apresentaram maior

edema

em

relação

38

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40

.. ...:§:;;;;:z53:E:2;:225z:m:â~â;:;::;::ê:e1i1"11211132111":'ë1ê:::ê:515:=1E121Ett:&:2:::z:::::ê:::1:::; _T - M

Um

estudo microscópico

de

graduação

do

processo cicatricial da ferida

em

reparo foi realizado

em

30

ratos

da

linhagem Wistar para avaliar o efeito da saliva

humana

comparado ao do

açúcar granulado

no

processo inflamatório

e

formação

de

fibrose

em

feridas cutâneas

em

cicatrização por

segunda

intenção.

Os

elementos pró-inflamatórios e pró-cicatriciais foram estimados

individualmente utilizando-se

o método de

graduação

de

feridas experimentais

de

MYERS

adaptado. Através deste estudo,

podemos

concluir: 1)

As

feridas tratadas

com

saliva apresentaram rede de fibrina mais exuberante do

que

as demais feridas nos ratos sacrificados

em

24

horas. 2)

Houve

maior regressão

de

capilares neoformados nas feridas tratadas

com

saliva no 149- _{dia. 3)}

As

_feridas

tratadas

com

açúcar apresentaram maior

edema

em

relação às tratadas

com

0320

Ex.l