Pregabalina Novo Avanço no Tratamento da Dor Neuropática

(1)

Pregabalina – Novo Avanço no

Tratamento da Dor Neuropática

Pregabalina – Novo Avanço no

Tratamento da Dor Neuropática

Luiz Fernando de Oliveira

Recentes Avanços

Academia Nacional de Medicina

(2)

DOR NEUROPÁTICA

Dor por lesão do sistema nervoso

periférico ou central

Consequente a alterações geradas diretamente pela

lesão ou pelo processo de reparação

De curso crônico, progressiva, caracterizada

por alterações da sensibilidade (anestesia,

hiperalgesia, alodinia), grande sofrimento e

(3)

Consequente a alterações geradas pela lesão

Dor por lesão do sistema nervoso

periférico ou central

DOR NEUROPÁTICA

Curso crônico, progressivo, com alterações da

sensibilidade (anestesia dolorosa, hiperalgesia,

alodinia), alterações emocionais e progressiva

incapacidade funcional

Consequente a alterações geradas pela lesão

(4)

Dor Neuropática

Normalmente de curso crônico, progressiva,

caracterizada por alterações da sensibilidade,

(hiperalgesia, alodinia), grande sofrimento e

progressiva incapacidade funcional

Pode ocorrer como causa única do quadro de

dor crônica ou como coadjuvante em outros

(5)

CARACTERÍSTICAS

1. 1.Dor em queimação ou fulgurante

Dor em queimação ou fulgurante

2. 2.Dor evocada pelo tato (alodinia)

Dor evocada pelo tato (alodinia)

3. 3.Dor espontânea (em crise)

Dor espontânea (em crise)

4. 4.Evidência de deficit sensitivo

Evidência de deficit sensitivo

4. 4.Evidência de deficit sensitivo

Evidência de deficit sensitivo

((anestesia dolorosa

anestesia dolorosa))

5. 5.Alterações tróficas locais

Alterações tróficas locais

Todas essas características, ou apenas algumas delas,

(6)

••

Crônica

••

Hiperalgesia

Hiperalgesia e/

e/ou

ou Alodinia

Alodinia

••

Dor

Dor em

em Queimação

Queimação e/

e/ou

ou

Características

••

Dor

Dor em

em Queimação

Queimação e/

e/ou

ou

Fulgurante

Fulgurante ((em

em choque

choque))

••

Distrofia

Distrofia Simpática

Simpática

••

Incapacidade

Incapacidade Física

Física

(7)

DOR

DOR NEUROPÁTICA

NEUROPÁTICA

DOR NEUROPÁTICA PRIMÁRIA

Neuralgia Pós

Neuralgia Pós--Herpética

Herpética

Neuropatia Diabética

Neuralgia do Trigêmeo

S

S. Pós

. Pós--Laminectomia

Laminectomia

S

S. Pós

. Pós--Laminectomia

Laminectomia

Lesão Medular (Paraplégico)

S. Dor

S. Dor Complexa Regional (DSR)

Complexa Regional (DSR)

Membro

Membro Fantasma / Dor no

Fantasma / Dor no Coto

Coto

Dor Central (Pós AVC)

DOR COM COMPONENTE NEUROPÁTICO (2

ario

))

Câncer

Pós

(8)

Um grande desafio

DOR NEUROPÁTICA

DOR NEUROPÁTICA -- Tratamento

Tratamento

1. 1. Farmacológico

Farmacológico

••

Antidepressivos

Tricíclicos

Tricíclicos -- Amitriptilina

Amitriptilina

INSC(duais)

INSC(duais) -- Duloxetina

Duloxetina

••

Anticonvulsivantes

In

sa

tis

fa

tó

rio

!

In

sa

tis

fa

tó

rio

!

••

Anticonvulsivantes

Carbamazepina

Carbamazepina -- Gabapentina

Gabapentina

Topiramato

2. 2. Fisioterápico

Fisioterápico

3. 3. Psicoterápico

Psicoterápico

4. 4. Bloqueios

Bloqueios

5. 5. Cirúrgico (Neuroestimulação)

Cirúrgico (Neuroestimulação)

(9)

Porque Anticonvulsivantes na Dor

Neuropática ?

Na dor neuropática há alterações na gênese, propagação

e/ou transmissão do impulso nervoso, comuns a

mecanismos da epilepsia

Na dor neuropática há alterações na gênese, propagação

e/ou transmissão do impulso nervoso, comuns a

mecanismos da epilepsia

• • Canalopatia com instabilidade do potencial de

Canalopatia com instabilidade do potencial de

• • Canalopatia com instabilidade do potencial de

Canalopatia com instabilidade do potencial de

membrana e aparecimento de atividade ectópica

• • Envolvimento de circuitos reverberantes

Envolvimento de circuitos reverberantes

• • Deaferentação(inibitória)

Deaferentação(inibitória)

• • Facilitação e sensibilização de circuitos excitatórios

Facilitação e sensibilização de circuitos excitatórios

• • Aparecimento e consolidação de sinapses anômalas

Aparecimento e consolidação de sinapses anômalas

•

(10)

Pregabalina

–

– Um novo anticonvulsivante bloqueador

Um novo anticonvulsivante bloqueador

dos canais N de Ca

++

mais potente que a Gabapentina

Modula (inibe) os canais de cálcio tipo N nos terminais pré

Modula (inibe) os canais de cálcio tipo N nos terminais

pré--sinápticos. Reduz liberação do neurotransmissor excitatório,

sinápticos. Reduz liberação do neurotransmissor excitatório,

A afinidade da pregabalina pelo sítio de ligação no canal

(sub

(sub--unidade

unidade α

α2

2δ

δ) é

) é 6 x maior

6 x maior que a da gabapentina

que a da gabapentina

sinápticos. Reduz liberação do neurotransmissor excitatório,

especialmente quando esses terminais estão hiperexcitados.

Limita transmissão de impulsos de alta frequência

(11)

Pregabalina(Lyrica®)

Pregabalina(Lyrica®) -- Indicações

Indicações

••

Neuropatia Pós

Neuropatia Pós--Herpética (NPH)

Herpética (NPH)

••

Neuropatia Diabética

••

Fibromialgia

Aprovado

FDA

Introduzido em 2005(USA) e no Brasil em agosto/2009

••

Fibromialgia

••

Outras formas de dor neuropática

Em investigação ou sem evidências

Efeitos Adversos

Sonolência

(12)

Características Químicas e

Farmacológicas

Its exact

mechanism of action

is unknown, but its therapeutic action on

neuropathic pain is thought to involve

voltage-gated N-type calcium ion

channels

. It is thought to bind to the α2δ subunit (

1 and

2 )

[2]

_{of the}

(13)

(14)

Number of Percent with outcome

Outcome - daily dose

Studies Participants Pregabalin Placebo Relative benefit (95% CI)

NNT (95% CI)

At least 30% pain relief

150 mg 1 180 39 17 2.3 (1.4 to 3.8) 4.6 (2.9 to 11)

300 mg 2 369 49 24 2.1 (1.5 to 2.7) 4.0 (2.9 to 6.5)

300 mg (≥ 8 weeks) 1 191 41 17 2.4 (1.4 to 3.9) 4.2 (2.8 to 8.9)

600 mg 3 537 62 24 2.5 (2.0 to 3.2) 2.7 (2.2 to 3.4)

600 mg (≥ 8 weeks) 2 356 58 21 2.8 (2.0 to 3.8) 2.7 (2.2 to 3.7)

At least 50% pain relief

150 mg 3 527

25

11 2.3 (1.6 to 3.4 6.9 (4.8 to 13)

300 mg 4 713

32

13 2.5 (1.9 to 3.4) 5.1 (3.9 to 7.4)

300 mg (≥ 8 weeks) 3 535

30

11 2.7 (1.9 to 4.0) 5.3 (3.9 to 8.1)

Efficacy outcomes with different doses of pregabalin in postherpetic neuralgia

Meta

Meta--análise : Cochrane Database of Systematic Reviews (2009)

análise : Cochrane Database of Systematic Reviews (2009)

7000 pacientes

7000 pacientes –

– 19 estudos

19 estudos –

– 4 a 14 semanas

4 a 14 semanas

300 mg (≥ 8 weeks) 3 535

30

11 2.7 (1.9 to 4.0) 5.3 (3.9 to 8.1)

600 mg 4 732

41

15 2.7 (2.1 to 3.5) 3.9 (3.1 to 5.1)

600 mg (≥ 8 weeks) 3 551

39

14 2.8 (2.0 to 3.9) 4.0 (3.1 to 5.5)

PGIC much or very much

improved

150 mg 2 342

27

15 1.8 (1.2 to 2.8) 8.4 (4.9 to 30)

300 mg 2 348

32

15 2.2 (1.4 to 3.3) 5.8 (3.9 to 12)

600 mg 1 183

37

16 2.3 (1.3 to 3.9) 4.9 (3.0 to 12)

Lack of efficacy /discontinuation

NNTp(95% CI)

150 mg 3 527 8 13 0.6 (0.3 to 1.0) not calculated

300 mg 4 713 4 11 0.4 (0.2 to 0.7) 15 (9 to 34)

300 mg (≥ 8 weeks) 3 535 6 13 0.4 (0.2 to 0.7) 13 (7.9 to 35)

600 mg 4 732 3 11 0.3 (0.1 to 0.5) 13 (9 to 24)

600 mg (≥ 8 weeks) 3 551 3 13 0.3 (0.1 to 0.6) 11 (7.4 to 22)

Moore R Andrew, Straube Sebastian, Wiffen Philip J, Derry Sheena, McQuay Henry J Moore R Andrew, Straube Sebastian, Wiffen Philip J, Derry Sheena, McQuay Henry J

Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009 Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009

(15)

Number of Percent with outcome

Outcome - daily dose

Studies Participants Pregabalin Placebo Relative benefit (95% CI)

NNT (95% CI) At least 30% pain relief

150 mg no data

300 mg 2 482 59 45 1.3 (1.1 to 1.6) 6.8 (4.3 to 17) 300 mg (≥ 8 weeks) 1 304 58 52 1.1 (0.9 to 1.4) not calculated 600 mg 3 819 63 43 1.5 (1.3 to 1.7) 5.1 (3.8 to 7.8) 600 mg (≥ 8 weeks) 2 641 62 48 1.3 (1.1 to 1.5) 6.8 (4.4 to 15)

At least 50% pain relief

150 mg 2 359 27 23 1.1 (0.8 to 1.6) not calculated 150 mg (≥ 8 weeks) 1 195 34 30 1.1 (0.8 to 1.7) not calculated 300 mg 4 823 40 26 1.5 (1.2 to 1.8) 7.5 (5.1 to 14)

Efficacy outcomes with different doses of pregabalin in painful diabetic neuropathy

Meta

Meta--análise : Cochrane Database of Systematic Reviews (2009)

análise : Cochrane Database of Systematic Reviews (2009)

7000 pacientes

7000 pacientes –

– 19 estudos

19 estudos –

– 4 a 14 semanas

4 a 14 semanas

300 mg 4 823 40 26 1.5 (1.2 to 1.8) 7.5 (5.1 to 14) 300 mg (≥ 8 weeks) 3 645 38 29 1.3 (1.1 to 1.6) 11 (6.1 to 54) 600 mg 6 1360 45 25 1.7 (1.5 to 2.0) 5.0 (4.0 to 6.6) 600 mg (≥ 8 weeks) 4 1005 46 30 1.5 (1.3 to 1.8) 6.3 (4.6 to 10)

PGIC much or very much improved

150 mg 1 195 45 34 1.4 (0.96 to 2.0) not calculated 300 mg 2 359 48 30 1.6 (1.2 to 2.1) 5.6 (3.6 to 13) 300 mg (≥ 8 weeks) 1 195 42 33 1.3 (0.9 to 1.8) not calculated 600 mg 4 875 56 33 1.8 (1.5 to 2.1) 4.2 (3.3 to 5.8) 600 mg (≥ 8 weeks) 3 702 54 36 1.5 (1.3 to 1.8) 5.4 (3.9 to 9.2) Lack of efficacy/discontinuation NNTp (95% CI)

150 mg 2 359 4 7 0.7 (0.3 to 1.5) not calculated 150 mg (≥ 8 weeks) 1 195 8 11 0.7 (0.3 to 1.7) not calculated 300 mg 2 341 3 8 0.4 (0.2 to 1.0) not calculated 600 mg 4 869 4 11 0.3 (0.2 to 0.5) 14 (9 to 31) 600 mg (≥ 8 weeks) 3 702 4 14 0.3 (0.2 to 0.5) 10 (6.9 to 20

Moore R Andrew, Straube Sebastian, Wiffen Philip J, Derry Sheena, McQuay Henry J

(16)

Pregabalina (Lyrica®) na Dor Neuropática

Experiência Pessoal (Preliminar)

TIPO

DOSE

N

% Alívio

_{% Alívio≥}

_≥

50%

(17)

Pregabalina (Lyrica®) na Dor Neuropática

Experiência Pessoal (Preliminar)

Efeitos Adversos

EFEITO

Dose

% Pacientes

(18)

Percent with outcome Percent with outcome

Outcome

Outcome -- daily dose

daily dose

Number of Number of _Studies_Studies ParticipantsParticipants PregabalinPregabalin PlaceboPlaceboRelative benefit Relative benefit (95% CI) (95% CI) NNT NNT (95% CI) (95% CI) At least 30% pain relief

At least 30% pain relief 150 mg

150 mg 11 263263 3131 2727 1.1 (0.8 to 1.7)1.1 (0.8 to 1.7) not calculatednot calculated 300 mg 300 mg 44 13741374 3939 2828 1.4 (1.2 to 1.6)1.4 (1.2 to 1.6) 9.2 (6.3 to 17)9.2 (6.3 to 17) 450 mg 450 mg 44 13761376 4343 2828 1.5 (1.3 to 1.8)1.5 (1.3 to 1.8) 6.6 (5.0 to 9.8)6.6 (5.0 to 9.8) 600 mg 600 mg 33 11221122 3939 2828 1.4 (1.2 to 1.6)1.4 (1.2 to 1.6) 9.1 (6.1 to 18)9.1 (6.1 to 18)

At least 50% pain relief At least 50% pain relief

150 mg

150 mg 11 263263 1313 1313 1.0 (0.5 to 1.9)1.0 (0.5 to 1.9) not calculatednot calculated 300 mg 300 mg 44 13741374 2121 1414 1.5 (1.2 to 1.9)1.5 (1.2 to 1.9) 14 (9.0 to 33)14 (9.0 to 33) 450 mg 450 mg 44 13761376 2525 1414 1.7 (1.4 to 2.1)1.7 (1.4 to 2.1) 9.8 (7.0 to 16)9.8 (7.0 to 16) 600 mg 600 mg 33 11221122 2424 1515 1.6 (1.3 to 2.1)1.6 (1.3 to 2.1) 11 (7.1 to 21)11 (7.1 to 21)

Efficacy outcomes with different doses of pregabalin in fibromyalgia (classic trial design only)

Meta

Meta--análise : Cochrane Database of Systematic Reviews (2009)

análise : Cochrane Database of Systematic Reviews (2009)

7000 pacientes

7000 pacientes –

– 19 estudos

19 estudos –

– 4 a 14 semanas

4 a 14 semanas

600 mg

600 mg 33 11221122 2424 1515 1.6 (1.3 to 2.1)1.6 (1.3 to 2.1) 11 (7.1 to 21)11 (7.1 to 21)

PGIC much or very much improved PGIC much or very much improved

150 mg

150 mg 11 263263 3232 2727 1.2 (0.8 to 1.8)1.2 (0.8 to 1.8) not calculatednot calculated 300 mg 300 mg 44 13741374 3636 2828 1.5 (1.2 to 1.9)1.5 (1.2 to 1.9) 11 (7.3 to 26)11 (7.3 to 26) 450 mg 450 mg 44 13761376 4242 2828 1.5 (1.3 to 1.8)1.5 (1.3 to 1.8) 6.8 (5.1 to 10)6.8 (5.1 to 10) 600 mg 600 mg 33 11221122 4141 2828 1.5 (1.2 to 1.7)1.5 (1.2 to 1.7) 7.7 (5.4 to 13)7.7 (5.4 to 13) PGIC very much improved

PGIC very much improved 150 mg 150 mg no datano data 300 mg 300 mg 44 13521352 1717 1111 1.7 (1.2 to 2.9)1.7 (1.2 to 2.9) 16 (9.9 to 37)16 (9.9 to 37) 450 mg 450 mg 44 13541354 1919 1111 1.8 (1.4 to 2.4)1.8 (1.4 to 2.4) 11 (7.9 to 20)11 (7.9 to 20) 600 mg 600 mg 33 10951095 1212 77 1.7 (1.1 to 2.4)1.7 (1.1 to 2.4) 21 (12 to 83)21 (12 to 83) Lack of efficacy discontinuation

Lack of efficacy discontinuation NNTp (95NNTp (95% CI)% CI) 150 mg

150 mg 11 263263 99 1414 0.7 (0.3 to 1.3)0.7 (0.3 to 1.3) not calculatednot calculated 300 mg 300 mg 44 13741374 44 1010 0.4 (0.3 to 0.7)0.4 (0.3 to 0.7) 18 (12 to 34)18 (12 to 34) 450 mg 450 mg 44 13761376 33 1010 0.3 (0.2 to 0.5)0.3 (0.2 to 0.5) 15 (11 to 25)15 (11 to 25) 600 mg 600 mg 33 11221122 22 99 0.3 (0.2 to 0.5)0.3 (0.2 to 0.5) 15 (11 to 26)15 (11 to 26)

Moore R Andrew, Straube Sebastian, Wiffen Philip J, Derry Sheena, McQuay Henry J

(19)

Percent with outcome

Outcome - daily dose Number of

Studies Participants Pregabalin Placebo

Relative risk (95% CI)

NNH (95% CI)

At least one adverse event

Participants experiencing at least one adverse event or serious adverse event

Meta

Meta--análise : Cochrane Database of Systematic Reviews (2009)

análise : Cochrane Database of Systematic Reviews (2009)

7000 pacientes

7000 pacientes –

– 19 estudos

19 estudos –

– 4 a 14 semanas

4 a 14 semanas

300 mg 8 2190 82 67 1.2 (1.17 to 1.29) 6.6 (5.4 to 8.7)

450 mg 4 1379 90 74 1.2 (1.15 to 1.27) 6.3 (5.1 to 8.5)

600 mg 9 2540 83 67 1.3 (1.25 to 1.37) 6.1 (5.1 to 7.7)

At least one serious

adverse event

150 mg 3 542 4.1 4.0 1.0 (0.5 to 2.3) not calculated

Moore R Andrew, Straube Sebastian, Wiffen Philip J, Derry Sheena, McQuay Henry J