Braz. j. . vol.83 número2

(1)

www.bjorl.org

Brazilian

Journal

of

OTORHINOLARYNGOLOGY

ARTIGO

DE

REVISÃO

Position

statement

of

the

Brazilian

Academy

of

Rhinology

on

the

use

of

antihistamines,

antileukotrienes,

and

oral

corticosteroids

in

the

treatment

of

inflammatory

sinonasal

diseases

夽

Olavo

de

Godoy

Mion

a,∗

,

João

Ferreira

de

Mello

Jr.

b

,

Daniel

Lorena

Dutra

c

,

Nilvano

Alves

de

Andrade

c

_,

_Washington

_Luiz

_de

_Cerqueira

_Almeida

c

_,

Wilma

Teresinha

Anselmo-Lima

d

_,

_Leonardo

_Lopes

_Balsalobre

_Filho

e

_,

Jair

de

Carvalho

e

Castro

f

_,

_Roberto

_Eustáquio

_dos

_Santos

_Guimarães

g,h

,

Marcus

Miranda

Lessa

i

_,

_Sérgio

_Fabrício

_Maniglia

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_,

_Roberto

_Campos

_Meireles

k

_,

Márcio

Nakanishi

a,l

,

Shirley

Shizue

Nagata

Pignatari

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,

Renato

Roithmann

n,o

,

Fabrizio

Ricci

Romano

p

_,

_Rodrigo

_de

_Paula

_Santos

f

_,

_Marco

_César

_Jorge

_dos

_Santos

c

e

Edwin

Tamashiro

q

a_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Disciplina_de_{Otorrinolaringologia,}_São_Paulo,_SP,_Brasil b_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Faculdade_de_Medicina,_São_Paulo,_SP,_Brasil

c_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Faculdade_de_Medicina,_Departamento_de_{Otorrinolaringologia,}_São_Paulo,_SP,_Brasil d_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Faculdade_de_Medicina_de_Ribeirão_Preto,_Departamento_de_{Otorrinolaringologia,}_Ribeirão

Preto,SP,Brasil

e_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(UNIFESP),_Ciências_da_Saúde,_São_Paulo,_SP,_Brasil f_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(UNIFESP),_{Otorrinolaringologia,}_São_Paulo,_SP,_Brasil

g_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Faculdade_de_Medicina,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil h_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Faculdade_de_Medicina_de_Ribeirão_Preto,_Ribeirão_Preto,_SP,_Brasil

i_Universidade_Federal_da_Bahia_(UFBA),_Faculdade_de_Medicina,_Disciplina_de_{Otorrinolaringologia,}_Salvador,_BA,_Brasil j_Hospital_Instituto_Paranaense_de_{Otorrinolaringologia,}_Centro_de_Rinite_e_Alergia,_Curitiba,_PR,_Brasil

k_Universidade_do_Estado_do_Rio_de_Janeiro_(UERJ),_Rio_de_Janeiro,_RJ,_Brasil l_Universidade_de_Brasília_(UnB),_Faculdade_de_Medicina,_Brasília,_DF,_Brasil

m_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(UNIFESP),_Departamento_de_{Otorrinolaringologia}_e_Cabec¸a_e_Pescoc¸o,_São_Paulo,_SP,_Brasil n_Universidade_Luterana_do_Brasil_(ULBRA),_Faculdade_de_Medicina,_{Otorrinolaringologia,}_Canoas,_RS,_Brasil

o_Mount_Sinai_Hospital,_Department_of_{Otolaryngology,}_Toronto,_Canadá

p_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Faculdade_de_Medicina,_Ciências,_São_Paulo,_SP,_Brasil

DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2017.01.002 夽

Comocitaresteartigo:MionOG,MelloJF,DutraDL,AndradeNA,AlmeidaWL,Anselmo-LimaWT,etal.PositionstatementoftheBrazilian AcademyofRhinologyontheuseofantihistamines,antileukotrienes,andoralcorticosteroidsinthetreatmentofinflammatorysinonasal diseases.BrazJOtorhinolaryngol.2017;83:215---27.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:ominon@uol.com.br(O.G.Mion).

ArevisãoporparesédaresponsabilidadedaAssociac¸ãoBrasileiradeOtorrinolaringologiaeCirurgiaCérvico-Facial.

(2)

q_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Faculdade_de_Medicina_de_Ribeirão_Preto,_Departamento_de_{Oftalmologia,}

OtorrinolaringologiaeCirurgiadeCabec¸aePescoc¸o,RibeirãoPreto,SP,Brasil

Recebidoem16dedezembrode2016;aceitoem21dedezembrode2016 DisponívelnaInternetem16defevereirode2017

KEYWORDS

Rhinitis; Rhinosinusitis; Antihistamines; Glucocorticoids; Leukotriene antagonists

Abstract:

Introduction:Inflammatoryconditions ofthenoseandparanasalsinuses arevery prevalent inthegeneralpopulation,resultinginmarkedlossofqualityoflifeinaffectedpatients,as wellassignificantwork,leisure,andsocialactivitylosses.Thesepatientsrequirespecificand specializedtreatment.Awiderangeoforalmedicationsareavailable.

Objective:Thepresentdocumentisaimedtoclarify,forprofessionalstreatingpatientswith inflammatorysinonasaldiseases,bothspecialistsandgeneralpractitioners,specificoral thera-piesinnoninfectiousnasalinflammatoryconditions.

Methods:Themethodologyusedtocreatethisarticleincludedthesearchforthekeywords: oralcorticosteroids,antihistamines,antileukotrienes,rhinitis,rhinosinusitisintheMEDLINEand EMBASEdatabasesinthelast5years.Sincenorelevantarticlewasfoundforthetextonthe subjectofinterestinthelast5years,thesearchwasextendedforanother5years,andsoon, accordingtotheauthors’needs.

Results:Relevantliteraturewas foundregardingtheuseofantihistamines,antileukotrienes andoralcorticosteroidsintheseconditions.TheBrazilianAcademyofRhinologyemphasizes, afterextensivediscussionbythecollegiate,keypointsinthetreatmentwiththesedrugs.

Conclusion:Thereissupportintheliteraturefortheuseofthesedrugs;however,final consi-derationsabouttheroleofeachofthemhavebeenmade.

©2017PublishedbyElsevierEditoraLtda.onbehalfofAssociaçãoBrasileirade Otorrinolarin-gologiaeCirurgiaCérvico-Facial.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBYlicense(http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

PALAVRAS-CHAVE

Rinites; Rinossinusites; Anti-histamínicos; Glicocorticoides; Antagonistasde leucotrieno

PosicionamentodaAcademiaBrasileiradeRinologiasobreousodeanti-histamínicos,

antileucotrienosecorticosteroidesoraisnotratamentodedoenc¸asinflamatórias

nasossinusais

Resumo

Introdução:Asafecçõesinflamatóriasdonarizedosseiosparanasaissãomuitoprevalentesna populaçãogeral,causamacentuadaperdadequalidadedevidadospacientesafetados,geram perdassignificativasdasatividadesdetrabalho,lazeresociais.Essespacientesnecessitamde tratamentoespecíficoeespecializadoeumaamplagamademedicaçõesoraisestádisponível.

Objetivo:Opresentedocumentotemporobjetivoesclareceràquelesquetratamdasdoenc¸as nasossinusaisinflamatórias,tantoespecialistasquantogeneralistas,sobreasterapêuticasorais nasafecc¸õesinflamatóriasnasaisnãoinfecciosas.

Método: Ametodologiausadaparaelaborac¸ãodesteartigoincluiuabuscadaspalavraschave: corticosteroidesorais,anti-histamínicos,antileucotrienos,rinite,rinossinusitenosbancosde dadosMedlineeEmbasenosúltimos5anos.Comonãofoiachadoartigorelevanteparaotexto sobreoassuntodeinteressenosúltimos5anos,abuscafoiestendidapormais5anos,eassim pordiante,deacordocomanecessidadedosautores.

Resultados: Literatura relevante foi encontrada comrelac¸ão ao uso dos anti-histamínicos, antileucotrienosecorticosteroidesoraisnessasafecc¸ões.AAcademiaBrasileiradeRinologia ressalta,apósamplodebatedocolegiado,pontos-chavenotratamentocomesses medicamen-tos.

Conclusão:Há respaldo na literatura para o uso desses medicamentos, entretanto considerac¸õesfinaisacercadopapeldecadadelesforamfeitas.

(3)

Introduc

¸ão

Asafecçõesinflamatóriasdonarizedosseiosparanasaissão ogrupodedoençasmaisprevalentesnapopulaçãoemgeral. Essasdoenças,comoasrinitesalérgicasenãoalérgicas,as rinossinusitesagudasecrônicas,comesempoliposenasal, causamacentuadaquedadaqualidadedevidadospacientes afetados,geramperdassignificativasdasatividadesde tra-balho,lazeresociaisemgeral.Essespacientesnecessitam detratamentoespecíficoeespecializado.

Asmedicaçõesoraissãodeextremaimportânciano tra-tamento das doenças inflamatórias do nariz e nos seios paranasais,assimcomonotratamentodasdoenças infecci-osasdasviasaéreassuperiores.Emboraalgumasclassesde medicamentos sejam usadashá décadas, novasmoléculas têmsidooferecidas.

Devido à prevalência dessas doenc¸as, existe um gasto direto e indireto muito grande associado ao tratamento, principalmente nosdelongadurac¸ão.O custoassociado a elesnãodeveserignoradoeousocorretodessasdrogaspode gerargastos menores tanto parao paciente e sua família quantoparaasaúdepúblicaeasociedade.

Opresentedocumentotemporobjetivoesclarecer àque-les que tratam das doenças nasossinusais inflamatórias, tanto especialistas quantogeneralistas, sobreas terapêu-ticasoraisnasaisnessasdoençasnãoinfecciosas.Pormeio deumarevisãodasevidênciascientíficas,aAcademia Bra-sileira de Rinologia vem proporcionar sua visão prática e atualizada sobre asmedicações orais nasais mais usadas, comexceçãodasmedicaçõesquetenhamantibimicrobianos nasuaformulação.

Ametodologiausadaparaelaborac¸ãodesteartigoincluiu a busca das palavras-chave: corticosteroides orais, anti--histamínicos, antileucotrienos, rinite, rinossinusite nos bancosdedadosMedlineeEmbasenosúltimos5anos.Senão fosseachadoartigorelevanteparaotextosobreoassuntode interessenosúltimos5anos,abuscaeraestendidapormais 5anos,eassimpordiante,deacordocomanecessidadedos autores.

O

papel

da

histamina

e

dos

leucotrienos

nas

doenc

¸as

inflamatórias

nasais

Histamina

A histamina tem um importante papel fisiológico e pode seligara4receptores1₍_tabela₁_)._Através_dessas_ligac_¸ões atua na imunorregulação e inflamação alérgica. Na rinite alérgica,ahistamina liberada namucosanasalliga-se aos receptores H1 e desencadeia vasodilatação, aumento da

Tabela1 Osanti-histamínicosereceptoresdehistamina

Receptores ProteínaG Atividadeprincipal

H1 G␣q Atopia---Reac¸ãoTipoIdeGelleCoombs

H2 G␣s Tratodigestivo

H3 G␣i Sistemanervosocentral

H4 G␣i Quimiotaxiadeeosinófilosemastócitos

AdaptadodeIIIConsensosobrerinites.1

permeabilidade vascular, prurido, aumento da secreção glandulareestimulaçãodeterminaçõesnervosas.

Osreceptoresdehistaminasãoclassificadoscomo recep-tores de proteína G e apresentam-se na forma ativa ou inativa. A histamina estabiliza sua estruturac¸ão ativa enquanto osanti-histamínicos,que atuam como agonistas inversos,estabilizamaconformac¸ãoinativa.2

Leucotrienos

Aevidênciadopapel dosleucotrienos nafisiopatologia da doença emerge de estudos das fases imediata e tardia em desencadeamentos com alérgenos. Isso não acontecia após o contato com a metacolina.3,4 _Análise _da _secrec_¸ão depacientes com rinite persistente mostrava altos níveis de leucotrienos cisteínicos C4 e D45 _e _o _LTC4.6 _Devido _à intensacapacidadedosleucotrienosdecausarinflamação, compotênciamilharesdevezesmaiordoqueadahistamina, especulou-sequeaobstruçãoeacongestãonasalestivessem diretamenteligadosaessaclassedemediadores7₍_fig.₁_).

Apolipose nasalé umadoenc¸ainflamatória crônicado tratorespiratóriosuperiorqueafeta2a4%dapopulac¸ãoe 2/3dos pacientescom asmasensível ao ácido acetil sali-cílico. A histologia dos pólipos é similar à da asma, com eosinófilosemabundância,mastócitosealtosníveisde cis-tenilleucotrienospró-inflamatórios.8

Tem sido proposto que uma das causas potenciais da rinossinusitecrônicacompóliposnasaissejamosdefeitosna viadoseicosanoides,maisfortementeassociadaà intolerân-ciaaoácidoacetil salicílico.9_{Especificamente,}_o_aumento dasíntesedeleucotrienospro-inflamatórioseadiminuic¸ão dasíntesedeprostaglandinasanti-inflamatóriastêmsidoo mecanismoaceitonãosomenteparaarinossinusitecrônica compólipos nasaisem pacientes sensíveisao ácido acetil salicílicocomoparaaquelestolerantesaessadroga.10

Em relação aos leucotrienos e à rinossinusite crônica, existemmuitosdadosemrelaçãoàsuaatuaçãonaredução dainflamação,especialmenteemrelaçãoaoeosinófiloena viadoseicosanoides.11_O_montelucaste_mostrou_reduc_¸ão_da inflamaçãoeosinofílica,viabilidadeeproduçãodecitocinas empóliposnasais.12_Foi_demonstrado_que_o_influxo_de_cálcio (Ca+₎_para_o_mastócito_pela_via_da_ativac_¸ão_da_liberac_¸ão_dos canaisdeCa+_estimula_a_produc_¸ão_de_leucotrienos_C4,_o_que porsuavezativaummaiorinfluxodeCa+_.13

Anti-histamínicos

Osanti-histamínicossãoconsideradoscomoumamedicac¸ão padrão-ouronotratamentodarinitealérgica.2

(4)

Fosfolipase A2

ácido araquidônico

FLAP

Hidrolase

Trasportador transmembrana

Núcleo Zileuton

5-lipoxigenase

Leucotrieno A4 Leucotrieno C4

Leucotrieno C4 Leucotrieno B4

Leucotrieno D₄

Receptor BLT

Quimiotaxia

Espaço

extracelular

Leucotrieno E4

Receptor CisLT1 Leucotrieno C

Montelucaste pranlucaste zafirlucaste

4 sintase

Membrana nuclear Membranas celulares

Via aérea

Figura1 Viadoseicosanoides,quelevaàformac¸ãodosleucotrienos.

açãodahistaminaemneurôniossensoriaisepequenosvasos. InibemofatordetranscriçãonuclearKapa-betaereduzem tambéma apresentação antigênicaea expressãode cito-cinas e moléculas de adesão celular.Reduzem, ainda,de formadosedependente,aativaçãodosmastócitos.11

Osanti-histamínicosH1sãoclassificadosemdoisgrupos. Os de primeira gerac¸ão rapidamente ultrapassam a bar-reirahematoencefálicaeocupamreceptoresH1localizados namembranapós-sinápticadeneurônioshistaminérgicos.A maiorpartedessesanti-histamínicosfoiintroduzidano mer-cadoantesdanecessidadedeestudosfarmacológicosserem exigidospelasagênciasreguladoras,portantodadosde far-macocinéticaefarmacodinâmicanãoestãodisponíveispara amaiorpartedeles.11

Poroutrolado,osdesegundagerac¸ãoapresentammenor potencialde sedac¸ão (tabela 2) e osdadosde farmacoci-néticae farmacodinâmica forampublicados para diversos

Tabela2 Anti-histamínicosdesegundagerac¸ãoeefeitos nosistemanervosocentral

Droga Dosesmg Sedac¸ãoobservada

emestudosde riniteouurticária, isoladamente

Bilastina 20 1,8%a5,8%

Cetirizina 10 6%a8,5%

Desloratadina 5 1,1%a3,7%

Ebastina 10 1,4%a2,7%

20 <2%a3%

Fexofenadina 120 <2%a3%

180 1,7%a4,5%

Levocetirizina 5 0,7%a6,7%

Loratadina 10 2,2%a6,6%

Rupatadina 10 2,7%a10%

AdaptadodeSimonsFEetal.2

gruposcomoadultossaudáveis,idosos,crianc¸as,pacientes com insuficiência renal etc. (tabela 3). Da mesma forma conhecemossuainterac¸ãocomalimentoseoutrosfármacos. Ressalta-sequeapósaparadadesuaingestãoasupressão da resposta à histamina nos testes alérgicos dura de 1 a 5dias.11

Os potenciais efeitos adversos dos anti-histamínicos de primeira gerac¸ão podem ser divididos de acordo com sua ac¸ão sobre outros receptores, como mostrado na tabela4.

Existem fortes evidências científicas de sua ação na melhoriadossintomasdarinitealérgicaeda rinoconjunti-vitealérgica.2,11,14_Os_{anti-histamínicos}_de_segunda_gerac_¸ão previnem e melhoram os espirros, o prurido nasal e a rinorreia,quecaracterizamarespostaimediatadareação alérgicaTipoIdaclassificaçãodeGelleCoombs.Contudo, apresentambaixoefeitosobreacongestãonasal(fase tar-dia)(tabela5).Controlamaindaossintomasoculares,como eritema,lacrimejamento,pruridoeedema.2,11,14

SegundoaAcademiaAmericanadeOtorrinolaringologia eCirurgiadeCabeçaePescoçoeoconsensoRiniteAlérgica eseuImpactonaAsma(AllergicRhinitisandItsImpacton Asthma)recomenda-seousodosanti-histamínicosoraisde segundageraçãoparapacientescomrinitealérgica.Embora nãosejamtãoeficazesquantooscorticosteroides intrana-sais,noscasoslevesemoderadostêmavantagemdocusto, dorápidoiníciodeaçãoedamanutençãodaeficiênciaem usoregular.Seumaiorbenefícioécomousoregular,contudo aadministração‘‘quandonecessário’’édegrandeutilidade comomedicamentoderesgate.2,14

As doses dos anti-histamínicos de primeira e segunda gerac¸ãoparaadultosecrianc¸asestãonatabela6.

(5)

Tabela3 Farmacocinéticaefarmacodinâmicadealgunsanti-histamínicosemadultos11

Geração Tmax(h) Meiavida(h) Iniciodeação(h) Duraçãodeefeito(h)

clorfeniramina 1a _2,8 _27,9 ₃ ₂₄

difenidramina 1a _1,7 _9,2 ₂ ₁₂

hidroxizina 1a _2,1 _20,0 ₂ ₂₄

bilastina 2a _1,2 _14,5 ₂ ₂₄

cetirizina 2a _1,0 _6,5 _0,7 _≥₂₄

desloratadina 2a _1-3 ₂₇ _2-2,6 _≥₂₄

fexofenadina 2a _1-3 ₁₁ _1-3 ₂₄

levocetirizina 2a _0,8 ₇ _0,7 _>₂₄

loratadina 2a _1,2 _7,8 ₂ ₂₄

rupatadina 2a _0,75 ₆ ₂ ₂₄

AdaptadodeSimonsetal.2

Tabela4 Potenciaisefeitosadversosdosanti-histamínicosdeprimeiragerac¸ão2

Localdeac¸ão Efeito

ReceptorH1nosistemanervosocentral Sedaçãoereduçãodaatenção,cognição,aprendizagem,memóriae desempenhopsicomotor

Receptormuscarínico Bocaeolhossecos,retenc¸ãourinária,taquicardiasinusal,midríasee constipac¸ão

Receptordeserotonina Aumentodeapetiteeganhodepeso Receptoralfa-adrenérgico Tonturaehipotensãopostural

Canaisiônicoscardíacos AumentodointervaloQTearritmiaventricular

AdaptadodeSimonsetal.2

Tabela5 Efeitodosmedicamentossobreossintomasderinitealérgica

Espirros Rinorreia Obstruc¸ãonasal Pruridonasal

Anti-histamínicosorais ++ ++ + +++

Descongestionantesorais +++

Antileucotrienos + + + +

ModificadodeIIIConsensosobreRinitesdaAcademiaAmericanadeOtorrinolaringologiaeCirurgiadeCabec¸aePescoc¸o.1

há melhoria em escores clínicos e endoscópicos nesses pacientes.8

Aingestãodeanti-histamínicosdeprimeirageraçãopode ocasionalmente causar intensa tontura, confusão, delírio, comaedepressãorespiratória.Emcrianças,poroutrolado, podemocorrerefeitosparadoxais,comoexcitação, irritabi-lidade,hiperatividade,insôniaealucinação.2

Diferentemente,osdesegundageração,nasdoses usu-ais, praticamente são isentosde efeitos adversos sobreo sistemanervoso centrale ação nos receptores muscaríni-cos,deserotoninaealfa-adrenérgicos.11 _Sua_seguranc_¸a_em populaçõesespeciaisencontra-sedescritanatabela7.

Descongestionantesassociadosaoanti-histamínicos

Os descongestionantes nasais são subdivididos em orais e tópicos.Porseremagonistasalfaadrenérgicos,seuprincipal efeitoéavasoconstrição.1_A_{pseudoefedrina}_é_o desconges-tionante maisusado em associação com anti-histamínicos (tabelas8e9).Aassociaçãotemmelhorefeitodoqueas drogas isoladas no controle dos sintomas nasais, contudo

aumenta-se a chance de efeitos adversos, como insônia, cefaleia, boca seca e irritabilidade.17,18 _Seu _uso _reduz _a hiperemia,oedemaeacongestãonasal.18 _Sua_seguranc_¸a_é conhecidaemdosesúnicasdiáriasdeaté240mgparao con-troledaobstruc¸ãonasalem rinitealérgicasazonal, outras alergiasrespiratóriaserinossinusites.18

UmestudorecentesolicitadopelaFoodandDrug Admi-nistration (FDA) para avaliar a eficácia da fenilefrina no controledaobstruc¸ãonasaldemonstrouqueelatemefeito semelhanteaoplaceboquandoadministradanadosedeaté 40mgacadaquatrohoras.19

Nãoháevidênciadeeficáciadousode descongestionan-tesemcasosderinossinusiteagudabacterianaemcrianc¸as ouadultos,assimcomoempacientescomrinossinusite crô-nica(comousempolipose).20,21

(6)

Tabela6 Apresentac¸ãoeposologiadosanti-histamínicos

AntiH1 Apresentac¸ão Posologia

Crianc¸as2-12anos 12anos

Clássicos(PrimeiraGerac¸ão)

Clemastina Xarope:5mg/mL

Comprimido:1mg

<1ano:2,5mL 12/12hs

1-3anos:2,5-5mL 12/12hs

3-6anos:5mL 12/12hs 6-12anos7,5mL 12/12hs

20mL12/12hs 1comprimido 12/12hs

Dexclorfeniramina Xarope:25mg/mL Comprimido:2mg Drágea:6mg

anos:1,2mL8/8hs 6-12anos:2,5mL 8/8hs

5mLou1

comprimido8/8hs Máximo12mg/dia

Hidroxizina Formuladaemxarope

oucomprimido

Até6anos:50 mg/dia

>6anos:até100 mg/dia

Até150mg/dia

Prometazina Xarope:5mg/5mL

Comprimido:25mg

1mg/Kg/dia2-3 vezes/dia

20-60mg/dia

Cipro-heptadina Elixir:2mg/5mL Comprimido:4mg

2-6anos:2mg 8/8hs

Máximo8mg/dia 6-12anos:4mg 8/8hs

Máximo16mg/dia

4mg8/8hs Máximo16mg/dia

NãoClássicos(SegundaGerac¸ão)

Loratadina Soluc¸ãooral:5mg/5

mL

Comprimido:10mg

>2anos<30Kg:5 mg/dia

>30Kg:10mg/dia

10mg/dia

Cetirizina Gotas:10mg/mL

Comprimido:10mg

2-6anos:2,5 mg/dose12/12hs 6-12anos:

5mg/dose12/12hs

10mg/dia

Rupatadina Comprimido:10mg - 10mg/dia

Epinastina Xarope:10mg/5mL

Comprimido:10mg Comprimido:20mg

6-12anos:5a10 mg/dia

20mg/dia

Levocetirizina Gotas:5mg/mL

Comprimido:5mg

anos:1,25 mg/dose12/12hs 6-12anos:5 mg/dia

5mg/dia

Desloratadina Soluc¸ãooral:2,5mg/ 5mL

Comprimido:5mg

2-5anos:1,25mg/d 6-11anos:2,5 mg/dia

5mg/dia

Ebastina Xarope:1mg/mL

Comprimido:10mg

2-6anos:2,5 mg/dia 6-12anos:5 mg/dia

10mg/dia

Fexofenadina Soluc¸ãooral:6 mg/mL

Cápsulas:60mg Comprimido:120mg

6meses-2anos: 15mg/dose12/12 hs

2-11anos:30 mg/dose12/12hs

60mg12/12hs 120mg/d

Bilastina Comprimido:20mg - 20mg/dia

(7)

Tabela7 Efeitosadversosempopulac¸õesespeciais11

1a_gerac_¸ão ₂a_gerac_¸ão

Insuficiênciarenal/hepática Poucosestudos.Potencialmentepode estarassociadoaefeitosadversos.

Dadosavaliadosparacadadroga. Sugere-seconsultarbulaparapossíveis alterac¸õesdedoses.

Idosos Comprometeacognic¸ão,memóriae

atenc¸ão.Podegerarqueda,delírioe incontinência.

Dadosavaliadosparacadadroga. Sugere-seconsultarbulaparamaiores informac¸ões.

Gestante Adifenidraminaeclorfeniraminasão classificadascomoClasseBa_(FDA). Foramrelatadosirritabilidadee sonolêncianoslactentes.

Acetirizinaeloratadinasãoclassificadas comoClasseBa_(FDA)._{Desloratadina,} fexofenadinaelevocetirizinaClasseCa (FDA).Nãofoirelatadoefeitoadverso noslactentes.

Neonatos Podegerarirritabilidade,sonolência edepressãorespiratória.

Semefeitosobresistemanervoso central.

Crianc¸as Potencialriscodeefeitosadversos. Foidemostradaaseguranc¸aporlongo prazoparacetirizina,desloratadina, fexofenadina,levocetirizinae loratadina.

AdaptadodeSimons.2

a _A_classificac_¸ão_do_risco_do_uso_de_drogas_na_gestac_¸ão_segundo_a_Food_and_Drug_{Administration}_(FDA)._Categoria_A_---_estudos_adequados ebemcontroladosnãodemonstraramriscosaofetonoprimeirotrimestredagestação(nãoháevidênciaderisconosoutrostrimestres); B---Estudosnareproduçãoanimalnãodemostraramriscoparaofetoenãoexistemestudosadequadosebemcontroladosemgestantes; C---Estudosnareproduçãoanimaldemonstraramefeitosadversosnofetoenãoháestudosadequadosebemcontroladosemhumanos, contudoospotenciaisbenefíciospodemjustificarousodadrogaemmulheresgrávidasapesardosriscospotenciais;D---Existemevidências deriscoparaofetobaseadasemreaçõesadversasdeestudosinvestigacionaisouestudospós-marketing,contudoospotenciaisbenefícios podemjustificarousodadrogaemmulheresgrávidasapesardosriscospotenciais;X---Estudosemanimaisouhumanosdemonstraram alteraçõesfetaisouháevidênciaderiscoaofetohumanobaseadoemreaçõesadversasdeestudosinvestigacionaisoupós-marketinge osriscosenvolvidosnousodadrogaemmulheresgrávidasnãojustificamospotenciaisbenefícios.FDAPregnancyCategories.Acessado em02deabrilde2016.Disponívelem:http://www.drugs.com/pregnancy-categories.html.

hipertireoidismo e devem ser evitados em pacientes com hipertrofiaprostáticae paraatletas, jáqueéconsiderado doping.23,24

Anti-histamínicosassociadosaosantileucotrienos

Recentementefoi lançada nomercado umaassociação de anti-histamínicocomantileucotrieno.Seuobjetivoé melho-raro efeitoclínico dasdrogas, quer sejapor somação ou potencializaçãodos mesmos.Além disso,podemelhorara adesãoaotratamentoporofereceremummesmo compri-midoduasclassesdiferentesdemedicamentos.

Algunsestudos,majoritariamentedirecionadosàrinite, mostraram que o montelucaste foi associado a variados anti-histamínicosdesegundagerac¸ão,comoloratadina,25,26 fexofenadina,27 _{desloratadina}28 _e _cetirizina.29 _Uma meta-nálise demonstrou que seu efeito clínico é superior ao do placebo.30 _Outros_estudos _revelam _que _a _associac_¸ão _é superioraoanti-histamínicoouantileucotrieno isoladosno controledossintomasdarinitealérgica.29,31

São poucos os estudos que avaliaram a combinação levocetirizina e montelucaste, mas os resultados têm sido promissores, superam associações com outros anti--histamínicos.Aassociaçãodalevocetirizinaedo montelu-casteapresentouresultadossuperiores,comefeitoaditivo benéfico notratamento darinite alérgicapersistente.32,33 Alguns trabalhos mostram que tal combinação traz bene-fíciosna prevenção dos sintomasdepacientescom pouca

respostaàmonoterapiaenocontroledossintomas, princi-palmenteosnoturnos.34,35

Antagonistas

de

leucotrienos

Oantagonista de receptorde leucotrieno montelucasteé usadono controle das doenc¸as alérgicas, como a asma e a rinite, pois é um bloqueador de receptor que se liga comaltaafinidadeeseletividadeaosreceptorescisteínicos encontradosnasviasaéreas.36,37 _Não_tem_efeito broncodi-latador,masmelhoraafunc¸ãopulmonardepacientescom asmamoderadaegrave,38_além_de_melhorar_os_sintomas_de rinite,39_apneia_do_sono40_e_{conjuntivite,}41_e_pode_ser_usado comoterapiaadjuvantenaurticáriacrônica.42_As_diretrizes GINA(GlobalInitiativeforAsthma),43_PRACTALL₍_Practicing Allergology)44 _e _ARIA ₍_Allergic_Rihinitis _and _its _Impact _on Asthma)11_recomendam_o_uso_do_montelucaste_como_agente terapêuticoparaocontroledaasmaedarinite.

Afinidadeeseletividadeparaoreceptorcisteínico

(8)

Tabela8 Associac¸ãodeanti-histamínicosdeprimeiragerac¸ãocomdescongestionantes1

Associação Apresentação Posologiacrianças PosologiaAdultos

e>12anos

Azatadina+Pseudoefedrina Drágeas1mgazatadina +120mgpseudoefedrina Xarope0,5mg

azatadina+30mg pseudoefedrina/ml

>6anos:5mlde 12em12horas 1a6anos:2,5ml de12em12horas

1comprimidode 12em12horas 10a20mlde12 em12horas

Bromofeniramina+Fenilefrinaa _Xarope₅_ml_c/₂_mg bromofeniramina+5mg fenilefrina

Gotas1mlc/2mg bro-mofeniramina+2,5mg fenilefrina

Comprimido:12mg bromofeniramina+15mg fenilefrina

>2anos:2,5a 5mlde6em6 horas

>2anos:2gotas porkgdivididasde 8em8horas.

15a30mlde6em 6horas

1comprimidode 12em12horas

Bromofeniramina+Pseudoefedrina Xarope1mlc/0,2mg bromofeniramina+3mg pseudoefedrina Cápsulascom4mg bromofeniramina+60mg pseudoefedrina

>6meses:0,25a 0,30ml/kg/dose de6em6horas

20mlde6em6 horas

1cápsulade6em 6horas

Triprolidina+Pseudoefedrina Xarope:cada5ml 1,25triprolidina+30mg pseudoefedrina Comprimido:2,5mg triprolidina+60mg pseudoefedrina

2a5anos:2,5ml de6em6horas 6a12anos:5ml de6em6horas

10mlde6em6 horas

1comprimidode6 em6horas

AdaptadodeIIIConsensosobrerinites.1

a_Sem_evidência_de_efeito_clínico_na_obstruc_¸ão_nasal.

Tabela9 Associac¸ãodeanti-histamínicosdesegundagerac¸ãocomdescongestionantesorais1

Associação Apresentação Posologiacrianças Posologiaadultose

maioresde12anos

Fexofenadina+Pseudoefedrina Comprimido 60mg+120mg pseudoefedrina

1comprimido12/12 horas

Loratadina+Pseudoefedrina Comprimido5mg loratadina+120mg pseudoefedrina Comprimido24horas 10mg

loratadina+240mg pseudoefedrina Xarope1mg loratadina+12mg pseudoefedrina/ml

Peso>30kg:5ml de12em12horas Peso<30Kg:2,5ml de12em12horas

1comprimido12/12 horas

1comprimido/dia

Ebastina+pseudoefedrina Cápsulas10mg ebastina+120mg pseudoefedrina

1

comprimido12/12hs

Desloratadina+pseudoefedrina Capsulas2,5 mg+pseudoefedrina

1

comprimido12/12hs Cetirizina+pseudoefedrina Capsulas5mg+120mg

pseudoefedrina

1

(9)

Tabela10 Efeitoscolateraisdosantileucotrienos48---59

Efeitosadversosdomontelucaste

Efeitosgerais Faringite,febre,infecc¸ão Comparáveisaoplacebo47

Efeitosnaviaaéreainferior Pioradaasma Comparáveisaoplacebo47 Efeitosnosistemanervosocentral Irritabilidade,

agressividade,alucinac¸ões Suicídio?

Relacionadasaoutrasdrogas usadasconjuntamente?Melhoria dossintomasapóssuspensãodo tratamento48---52

Sistemavascular SíndromedeChurgStrauss?

(vasculite) Angioedema

Nãototalmenteesclarecido53,54

Pele Urticária 53

Hepáticos Hepatite 53,55

Doseselevadasdeaté1000g Mal-estar,vômitos,dor abdominalehiperatividade

Semrelatograveemrelac¸ãoà superdosagem56,57

deformamaisintensadoquepranlucasteeoutros compos-tosequivalentes(LM-1507eLM-1484).45

Seguranc¸aeefeitoscolaterais

Montelucastetemsemostradoumadrogacomaltoperfilde seguranc¸aeérecomendadoparaotratamentodaasmaeda riniteporconsensosediretrizesglobais.11,44,45_A_incidência geraldeefeitos adversosé consideradabaixa(tabela 10). AFundac¸ãoCochraneavaliouadrogacomomaissegurado queosbeta-2agonistasdelonga.46

Eficáciadomontelucastenarinitealérgica

Diversosestudos,desdeadécadade1990,têminvestigado apossíveleficáciadosantagonistasdeleucotrienosno tra-tamentodarinitealérgica.58,59

Em rinite alérgica foi avaliados o antagonista zafir-lucaste, que mostrou alguma protec¸ão,59 _assim _como _o pranlucaste.60_O_uso_do_montelucaste_resultou_em_maior efi-cácia, inclusive combom custo-benefício,61 _apesar_de _ser menosefetivodoqueocorticosteroidenasal.35

Vários autores avaliaram a ac¸ão do montelucaste em estudoscommaisdemilpacientescomrinitesazonal62,63_e persistente,64_comprovaram_a_melhoria_de_todos_os_sintomas cardinaisdarinitealérgica,comefeitonosonoena quali-dadedosono,sintomasoculares,rinoconjuntivitealérgica enaqualidadedevidaemgeral.60,62---64

Aeficáciadosantileucotrienosnarinitealérgicaeasma, apósmaisde15 anosdeuso,é amplamentecomprovada. Omontelucastefoimuitobemavaliado paraotratamento para arinite alérgica sazonal e perene. Produzmelhorias significativasnossintomasnasaiseocularesentre1e3dias, sintomasnoturnos,qualidadedosonoequalidadedevida.60

Antileucotrienoserinossinusitecrônicacom esempóliponasal

A polipose nasal é uma doenc¸a inflamatória crônica do tratorespiratóriosuperiorqueafeta2a4%dapopulac¸ãoe 2/3 dos pacientes com asma sensível ao ácido acetil salicílico.8

Apesar de a fisiopatologia das rinossinusites crônicas sugeriro uso deantileucotrienos, osestudosclínicos ran-domizados duplo-cegos não apoiam tão claramente os estudos teóricos em relac¸ão à eficácia dos inibidores de leucotrienos.65

Osantagonistas deleucotrienos,comoo montelucaste, zafirlucaste e zileuton, foram avaliados em estudos que envolverampacientes comrinossinusite crônica com poli-pose nasal e AERD.66,67 _Os _resultados _não _foram _claros. Muitosestudosabertos nãocontrolados sugeremo benefí-ciodosantileucotrienosnasintomatologia,notamanhodos póliposnasaisenosescorestomográficos.68 _Outros resulta-dosincluemmelhoria significativadeescoresemsintomas de cefaleia, dor e pressão facial, desconforto auditivo, dordentária,secreção nasalpurulenta, gotejamento pós--nasal, congestão e obstrução nasal e também olfação.69 Esses estudosconcluem que medicamentos modificadores deleucotrienos,seadicionadosamedicaçõespadrão, inclu-sive corticosteroides, resultamem melhoria dos sintomas nasais de pacientes com rinossinusite crônica com e sem polipose.70---72

Entretanto,osdadosdeestudosduplo-cegos, randomiza-dosecontroladosnãoapoiamconsistentementeobenefício daterapia com antileucotrienos em pacientes com rinos-sinusite crônica.66,73 _Apesar _de _os _{antileucotrienos} _serem efetivosnospacientescomAERD,elesnãosãomaisefetivos doquenospacientestolerantesaoácidoacetilsalicílico.74,75 Emrelaçãoàassociaçãodomontelucastecomos corti-costeroidesintranasais,existemestudosquecomprovama eficáciadousocombinadonarinossinusitecrônica.O monte-lucasteadicionadoaoscorticosteroidesintranasaismelhora ossintomas dos pacientes comrinossinusite crônica, com perfildesegurançaexcelente.76

Poresses motivos,aac¸ãodosantileucotrienos,quando analisada sob o ponto de vista da medicina baseada em evidências,revelaumlimitadoníveldeeficácia etemum baixograu derecomendac¸ãoem pacientesque sofremde rinossinusitecrônicacompoliposenasal.77

(10)

Tabela11 Equivalência,potênciaanti-inflamatóriaemeiavidadoscorticosteroides

Dosedeequivalênciaaproximadaemmg Potênciaanti-inflamatóriarelativaa _Meia-vida_biológica_(hrs)

Hidrocortisona 20 1 8-12

Prednisona 5 3,5-4,0 12-36

Prednisolona 5 4,0 12-36

Metilprednisolona 4 5,0 12-36

Dexametasona 0,75 30 36-72

Betametasona 0,6 30 36-72

Deflazacort 7,5 2,5-3,5 24-36

Adaptadodeanti-inflamatórioshormonais:glicocorticoides.80 a_Em_comparac_¸ão_com_a_{hidrocortisona}_(cortisol).

falamos de montelucaste é a sua alta segurança e tole-rabilidade, mesmo em crianças.11 _O _que _é _claramente depreendidoé sua utilidadenos pacientes alérgicos, com asmaeoscomintolerânciaaoácidoacetilsalicílico.Esses sãoospacientescomrinossinusitecrônicaquedevemusar osantileucotrienoscomotratamento,sejacomoadjuvante ounão,parapós-operatórioemanutenção.

Corticosteroides

orais

Osglicocorticosteroides(GC)sãoumaclassededrogascom açõesemdiversasfunçõescelulares,seuefeitoimportante nosmecanismosenvolvidosnainflamaçãoostornamumadas principaisviasdetratamentodedoençasautoimunese infla-matórias,comoasma,alergia,artritereumatoide,esclerose múltipla,doençasinflamatóriasintestinais.78 _Essa caracte-rísticaproporcionatambémumpapelrelevantenasdoenças inflamatóriasnasais.Entretanto,seusbenefícios terapêuti-cossãolimitadospelosefeitoscolateraisassociadosaoseu usoportempoprolongadoeemaltasdoses.

Essesefeitosincluemosteoporose,atrofiadepele, dia-betes,glaucoma,catarata,hipertensão,necroseavascular, infecc¸ãoeaumentodegorduraabdominal.79 _Na_tabela₁₁ encontramososprincipais GCsistêmicosusadosna prática clínica com sua tabela de equivalência e potência anti--inflamatória.80 _Adotamos _a _terminologia _{corticosteroides} (CS)comosinônimodosGC.

Os corticosteroides agem sobre a síntese proteica. Ao penetrar nas células ligam-se a receptores denominados receptores de glicocorticosteroides e direcionam-se ao núcleocelular,ondedesencadeiamseusefeitosgenômicos. Apresentamdoismecanismosdeação.Oprimeiroé denomi-nadodetransativação,quandoinduzasíntesedeproteínas comolipocortina-1,receptoresbeta-adrenérgicos,inibidor deleucoproteasesecretora.Apresentamtambémumaação detransrepressão, naqual há inibiçãodasíntese de cito-cinasinflamatóriasemoléculasdeadesãoentreoutras.Tal mecanismopareceseromaisrelevantenasdoenças inflama-tóriasetambémomenosrelacionado aosefeitosadversos destaclassededrogas.1,81

Rinossinusiteagudabacteriana

UmarevisãoCochranerelatanãohaverevidênciaatual con-sistente para o uso de corticosteroides sistêmicos, como monoterapiaparaotratamentoderinossinusiteaguda.82_Nos

pacientesnos quais houveassociaçãodos corticosteroides comantibióticossistêmicos,parecehaveralgumbenefício comoalíviosintomático,emboradadosatuaissejam limita-dos.Obenefícioem curtoprazoseverificacomaredução nosescoresdedor,parecehavermelhorianossintomasmais agudos de dor facial e cefaleia.82,83 _Não _há _evidência _de resultadosmelhoresemlongoprazo(acimade2semanas), apartirde10diasamelhoriaverificadaemgrupostratados comassociaçãodecorticosteroideseantibióticosse asseme-lhaaosgruposplacebo.83,84_Dessa_forma,_os_{corticosteroides} podemtrazerumalíviosintomático em curto prazo como terapiaadjuvante.

Rinossinusitecrônica

Revisãosistemáticarecentesugerepapelimportanteparaos corticosteroidessistêmicosnasagudizac¸õesdas rinossinusi-tescrônicas(RSC)compólipos,éindicadoparatratamento intermitentecurto(1-3semanas).85_Esta_pesquisa_cita₃ revi-sões sistemáticaspréviasparausoem RSC,86---88 _demonstra associac¸ãocomamelhoriadesintomas,dosquestionáriosde qualidadedevidaedoescoredepóliposcomparadocom pla-cebo,perfaz5ensaiosclínicoscontroladoserandomizados. Entretanto,osensaiosdemonstraram melhoriaapenasem curtoprazo,cercade2-3semanas,comseguimentolimitado de2a6meses.

(11)

Rinitealérgica

O uso decorticosteroides por umbreve períodopode ser umaopc¸ãoterapêuticanospacientescomrinitealérgicanão responsivosaoutrostratamentos.90 _A_existência_de_outras opc¸õesdetratamentomuitoeficazesaliadaaopotencialde efeitosadversosdousodosesteroides,principalmentepor tempoprolongado,nãojustificaoseuusonarinitealérgica deformasistemáticaerotineira,portantonãosão conside-radoscomoprimeiralinhadetratamento.91

Considerac

¸ões

finais

Recomenda-sepreferênciaparao usodeanti-histamínicos desegundageraçãoemdetrimentodosdeprimeiradevido aomelhorperfildesegurança.Noqueserefereasonolência ousedação,dentreosdesegundageraçãodevemser con-sideradosdose,tempodeusoesensibilidadeindividualde cadapaciente.

Ousodedescongestionanteoralé útilnoalíviode sin-tomadeobstruc¸ãonasalaguda.Recomenda-secautelano seuusopelospotenciaisefeitoscolaterais.

Os anti-histamínicos associados a antileucotrieno assu-memrelevâncianafalhademonoterapia.

Osantagonistasdereceptoresdeleucotrienospodemser usadosemadultosecriançascomrinitealérgicasazonale em criançaspré-escolarescom rinitealérgicapersistente, devido a eficácia, alta segurança e tolerabilidade.16 _Essa linhade medicamentos podeaindaser usada como trata-mentoadjuvantenotratamentodasrinossinusitescrônicas. Oscorticosteroides oraissão úteis como medicação de resgate nas rinossinusites crônicas com pólipos, normal-mentesãousadosporperíodocurtode1a3semanas.Nas rinossinusitescrônicassempóliposaevidênciaparaseuuso émuitolimitada,dessaformaaanálisedeumpossível bene-fíciofrenteaospotenciaisriscosdeusodoscorticosteroides oraisdevenortearadecisãoclínica.Deformasemelhante, nasrinossinusitesagudasbacterianas,omédicodeveavaliar individualmentecadapaciente,determinaragravidadedos sintomas,osriscosdoscorticosteroidesoraiseponderarseu usocomoumaopçãodealíviosintomático.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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