O impacto da Terapia Fotodinâmica no tratamento de lesões de pele em Maceió-AL e região.
Autores:
1Isadora Barros Souto – IF/UFAL
Participou como aluna de Iniciação Científica (I.C.) referente ao projeto. Foi corresponsável pela coleta de dados de fluorescência e TFD durante 3 anos.
1Francisco de Assis Martins Gomes Rego Filho
No período de desenvolvimento do projeto, participou como aluno de Doutorado (D) do Instituto de Física da Universidade Federal de Alagoas (IF/UFAL). Após 2013 continuou participando do projeto como colaborador.
2 Everson José dos Santos Leite – HUPAA/UFAL
Dermatologista responsável e coordenador clínico do projeto em Maceió-AL.
1Maria Tereza de Araujo – IF/UFAL
Professora do Instituto de Física e coordenadora local do projeto.
Endereços:
1 Av. Lourival de Melo Mota, s/n, Universidade Federal de Alagoas, Campus A. C. Simões, Instituto de Física, Tabuleiro dos Martins, 57072-900, Maceió-AL.
2 Av. Lourival de Melo Mota, s/n, Universidade Federal de Alagoas, Campus A. C. Simões, Hospital Universitário Professor Alberto Antunes (HUPAA), Tabuleiro dos Martins, 57072-900, Maceió-AL.
O impacto da Terapia Fotodinâmica no tratamento de lesões de pele em Maceió-AL e região.
Resumo
A Terapia Fotodinâmica (TFD) é uma técnica que apresenta diversas vantagens como a fácil aplicação, não exigir grandes infraestruturas hospitalares, além de fácil treinamento dos profissionais envolvidos. Possui ainda a vantagem de apresentar reduzidas alterações anátomo-funcionais e estéticas, o que contribui com a qualidade de vida do paciente tratado. Apresentamos o diagnóstico por fluorescência óptica e o tratamento por TFD de 80 pacientes, com lesões cancerosas do tipo Carcinoma Basocelular (CBC) com dimensão de até 2 cm, realizados no prazo de 24 meses no município de Maceió-AL. As lesões tratadas foram do tipo CBC nodular e superficial. A equipe local foi composta por profissionais da área de Óptica do Instituto de Física da Universidade Federal de Alagoas (IF-UFAL) e dermatologistas do ambulatório de Dermatologia do Hospital Universitário Professor Alberto Antunes da UFAL (HUPAA-UFAL). O projeto foi uma ponte interdisciplinar entre a Fotônica e a Oncologia Clínica e teve um destacado papel social, devido a sua possível aplicabilidade na saúde pública (SUS). Além disto, não demanda longos e cansativos períodos de tratamento e recuperação. A infraestrutura e triagem dos pacientes foram facilitadas pelo HUPAA-UFAL. Paralelamente, os custos do projeto foram cobertos pelo Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social (BNDES) e da Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP), que também custearam o desenvolvimento/produção do fármaco e do equipamento utilizado durante o diagnóstico e o tratamento. A interação entre o IF-UFAL, o IFSC-USP e o HUPAA-UFAL proporcionou às populações local e regional o acesso a um tratamento inovador. Neste capítulo iremos apontar os principais resultados obtidos, os pontos positivos do projeto e as dificuldades para a execução do mesmo. Por fim, reforçaremos o impacto social, econômico e acadêmicos verificados na região e nas instituições envolvidas.
INTRODUÇÃO
A região nordeste do Brasil é reconhecida por sua forte e constante incidência de radiação solar. O clima é quente e úmido e por ser região litorânea com praias de alta visitação, favorece uma maior exposição à radiação ultravioleta durante as atividades recreativas e laborais. Além disso, culturalmente existe uma supervalorização estética da pele bronzeada e uma falsa crença de que a mesma é sinal de saúde. Não obstante os benefícios que esse tipo de radiação promove à vida em nosso planeta, um malefício é preocupante: o câncer de pele. Diagnosticar com precisão as margens oncológicas da lesão e tratá-la com um máximo de preservação de tecido sadio representa grande desafio, tanto nas áreas tecnológicas quanto nas áreas de ciência da vida. O avanço tecnológico na área de fármacos fotossensibilizadores, combinado ao desenvolvimento de equipamentos de diagnóstico e tratamento fotodinâmico, viabilizam a eliminação do Carcinoma Basocelular (CBC) de pequenas dimensões de forma menos invasiva. O uso combinado de uma técnica que simplifica o diagnóstico (fluorescência óptica) com outra que oferece uma alternativa ao tratamento de câncer de pele (Terapia Fotodinâmica – TFD), faz desta uma opção terapêutica significativa para o aumento do índice de cura de CBC no estado de Alagoas.
O projeto Terapia Fotodinâmica Brasil (TFD-Brasil) [1], no qual nos inserimos, propõe uma solução alternativa a pacientes com pequenas lesões cancerosas do tipo não-melanoma. Em especial, é uma alternativa quando a idade, doenças pré-instaladas ou a localização das lesões são fatores complicadores ao uso de cirurgia ou outras opções de tratamento comuns em ambulatórios de Dermatologia. O uso da TFD como tratamento e da fluorescência óptica como diagnóstico, mostrou-se viável dentro da realidade econômica brasileira.
Tanto para o diagnóstico quanto para o tratamento das lesões, usamos fontes de radiação à base de LEDs (Diodos Emissores de Luz) e um kit para manipulação do fármaco (Metil-aminolevulinato, ou metil-ALA) fornecidos através do projeto TFD-Brasil. O equipamento utilizado (LINCE-MMOptics, São Carlos-SP) é composto por um LED em 405 nm acoplado a uma CCD (do inglês Charge Coupled Device) responsável pelo diagnóstico via fluorescência óptica, e por LED em 630 nm usado para tratamento das lesões via TFD. O creme com o fármaco metil-ALA (PDTPharma, Cravinhos-SP), uma variante do ALA (Ácido
33.75%
66.25%
Masculino Feminino
Aminolevulínico), foi manipulado em farmácia especializada local. A ideia desse projeto é baixar o custo dos procedimentos e, além disto, disponibilizá-lo a pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS). Assim, qualquer financiamento ou custo aos profissionais envolvidos, ou mesmo aos pacientes, não foi permitido.
Em Maceió, o projeto se desenvolveu através da colaboração entre o Instituto de Física (IF) e o ambulatório de Dermatologia do Hospital Universitário Professor Alberto Antunes (HUPAA), ambos da Universidade Federal de Alagoas (UFAL). Por isto, o projeto promoveu um diálogo interdisciplinar inédito na região, unindo físicos da área de Óptica e profissionais da área de Saúde (médicos e enfermeiros), ao introduzir técnicas avançadas no dia-a-dia de um ambulatório que convive com lesões de câncer de pele. A possibilidade de ter em nosso centro profissionais altamente capacitados de ambas as áreas nos deixou num patamar bastante confortável diante da realidade nacional.
1. PERFIL EPIDEMIOLÓGICO PÓS-TRIAGEM DOS PACIENTES DE MACEIÓ E REGIÃO EM RELAÇÃO AO GÊNERO, FOTOTIPO DE PELE E IDADE.
Dadas as dimensões continentais do nosso país, as diferenças étnicas, socioeconômicas e climáticas podem influenciar no perfil dos pacientes tratados no projeto TFD-Brasil. Assim, apresentamos a seguir um perfil resumido dos pacientes tratados em nossa região. Embora a triagem não tenha feito qualquer predileção quanto ao gênero, o número de participantes do sexo feminino foi cerca de dois terços do total, o dobro dos participantes do sexo masculino (um terço, figura 1a).
Figura 1: Porcentagem de participantes do projeto após triagem com relação ao gênero (a) e ao fototipo de pele (b).
(a) (b) I II III IV 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 Paci en tes (%) Fototipo
A maior proporção de mulheres acometidas em Maceió e região pode ser justificada pelo aumento do diagnóstico devido à maior frequência feminina nos ambulatórios de uma forma geral, o aumento no uso de câmaras de bronzeamento e padrões de comportamento de exposição ao sol [2]. Curiosamente, os dados do INCA (Instituto Nacional do Câncer) para 2014 mostram que na região nordeste do Brasil o número de novos casos de câncer não-melanoma têm maior incidência em mulheres, ao contrário das outras regiões [3]. Nossos pacientes também foram classificados quanto ao fototipo de pele segundo o teste de Fitzpatrick de exposição à luz ultravioleta [4,5]. Os tipos estão descritos na tabela 1 a seguir:
Tabela 1: Classificação com relação ao fototipo de pele
Fototipo Nomenclatura Características I branca clara Sempre queima, nunca bronzeia.
II branca Sempre queima, bronzeamento mínimo. III morena clara Queima pouco, bronzeamento gradual. IV morena escura Queima mínimo, sempre bronzeia.
V parda Raramente queima, bronzeamento intenso. VI negra Nunca queima, pele profundamente pigmentada.
Como observa-se na tabela 1, os danos cutâneos causados pela radiação solar dependem diretamente da quantidade de melanina presente no indivíduo. Peles claras são mais vulneráveis, pois apresentam baixos ou ínfimos níveis de melanina. As características da pele e a falta de proteção contra a radiação solar, sem o uso adequado de protetor solar, chapéu, tecidos bloqueadores de raios ultravioletas (UV), guarda-chuvas, entre outros diversos, tornam as pessoas com os fototipos I, II e III mais propícias a apresentarem câncer de pele.
A Figura 1b apresenta a porcentagem de participantes com fototipo de pele entre I e IV. Não houve pacientes selecionados com fototipos de pele V e VI. Apenas dois pacientes tipo I foram tratados. Contudo, um não compareceu para a segunda biópsia. Portanto, apenas um paciente deste fototipo foi contabilizado, com tratamento e acompanhamento completos. A Figura 1b mostra a predominância de pacientes portadores de CBC com pele clara do tipo II.
Embora a queimadura solar tenha maior impacto na incidência do CBC e não a exposição cumulativa a essa radiação [6,7], constatamos que a maioria dos pacientes de nossa região era idosa e procedia de área rural, onde a exposição solar é contínua. Cerca de 60% dos 80 pacientes tratados tinham idade acima de 60 anos, corroborando com dados da literatura especializada [8]. Segundo dados do INCA, as chances de se desenvolver um CBC aumentam com a idade [3].
2. RESULTADOS OBTIDOS APÓS SEGUNDA BIÓPSIA: TAXAS DE CURA EM RELAÇÃO AO LOCAL DAS LESÕES E TIPO DE CBC.
Em nossos procedimentos, as lesões foram curetadas apenas para remoção de crostas superficiais, para isolar o potencial de tratamento exclusivo à TFD. Ademais, não houve restrições quanto a profundidade dos CBCs nodulares pelo protocolo estabelecido. Assim, constatamos que 83% das lesões superficiais apresentaram ausência de CBC pós-tratamento, contra aproximadamente 58% para as lesões nodulares. A tabela 2 mostra um resumo dos resultados obtidos para o tratamento com TFD em relação à localização das lesões ao tipo de CBC.
Tabela 2: Incidência e número de lesões tratadas via TFD em Maceió-AL. Legenda: N - nodular; S - superficial; NI - não identificado; A - ausência de CBC pós-tratamento; CBCr - CBC residual pós-tratamento; SR - sem resultados.
Local da lesão N S NI A CBCr SR Cabeça e pescoço Couro cabeludo 2 0 0 1 1 0 Região malar 7 1 0 2 6 0 Nariz 17 5 5 18 7 2 Têmpora 1 3 0 3 0 1 Lábios 3 4 1 3 5 0 Fronte 4 3 0 6 1 0 Queixo 2 0 0 1 0 1 Pavilhão auricular 0 1 1 1 1 0 Orbitária 2 0 0 2 0 0 Pescoço 0 1 0 1 0 0 Tronco 5 10 3 16 2 0 Membro superior 0 1 0 1 0 0 Total 43 29 10 55 23 4
Segundo as diretrizes do projeto, todos os subtipos de CBC são selecionados igualmente na primeira biópsia, não havendo impedimento para o
tratamento via TFD, exceto o tipo esclerodermiforme. No entanto, devido à presença de pigmentação em algumas lesões e à profundidade de alguns CBCs nodulares, é esperada um menor percentual de cura destas lesões. Devido à absorção e espalhamento da luz visível em 630nm que naturalmente ocorre nos tecidos, sua profundidade de penetração é limitada [9]. Assim, os tipos nodular e pigmentado estão sujeitos a uma menor penetração da luz na pele, ou mesmo uma iluminação abaixo da dose de limiar para interagir com a protoporfirina IX (PpIX) em regiões mais profundas do tumor. Lesões mais profundas também estão sujeitas a limitação da penetração do fármaco para administração tópica. Restando células tumorais não tratadas nestes casos, o tumor eventualmente volta a crescer. Portanto, espera-se que os CBC superficiais sejam mais suscetíveis ao tratamento.
Na literatura, estudos clínicos recomendam fortemente a TFD utilizando ALA para CBCs superficiais, apresentando taxas altamente satisfatórias [10], e resultados menos eficazes para lesões nodulares [11,12]. Sendo a profundidade menor que 2 mm, a eficácia é garantida [13]. Peng e colaboradores relatam taxas de cura de aproximadamente 53% para lesões nodulares e 87% para lesões superficiais [14]. Quando utiliza-se uma curetagem mais profunda, chamada de curetagem de volume (debulking curettage), as taxas de cura podem chegar a 92% [15,16], ou mesmo 98% [17]. Por estes motivos, podemos concluir que as taxas de cura atingidas nos procedimentos locais são bastante satisfatórias.
3. DIAGNÓSTICO POR FLUORESCÊNCIA ÓPTICA
O diagnóstico por fluorescência óptica é um dos avanços tecnológicos mais modernos promovidos neste projeto. Trata-se de uma técnica não-invasiva e sem contraindicação, que possibilita a investigação da extensão das lesões, o acompanhamento do acúmulo de PpIX e seu consumo durante o tratamento.
Tecidos sadios e tumores apresentam diferenças quanto ao espectro de fluorescência quando irradiados por luz UV em 405 nm. Contudo, em uma imagem de autofluorescência, a diferenciação entre os mesmos é de baixa precisão. Este quadro é melhorado administrando um marcador para aumentar o contraste entre as regiões. Uma vez que a TFD é realizada através da administração e acúmulo de fotossensibilizador (FS) na lesão, o simultâneo diagnóstico utilizando imagens de fluorescência torna-se possível. Em nossos procedimentos, o metil-ALA é aplicado
topicamente na lesão e, ao penetrar nas células, é utilizado como monômero do ciclo Heme. O penúltimo estágio deste ciclo produz a PpIX, um FS endógeno.
O longo tempo de duração deste último estágio favorece o acúmulo da PpIX nos tecidos. Adicionalmente, o metabolismo acelerado dos tumores, associado ao maior número de mitocôndrias em suas células (organela onde ocorre parte do ciclo Heme), também contribui para tal acúmulo preferencial. Outros fatores estão associados à baixa atividade da enzima ferroquelatase, juntamente com a vascularização da região. Desta forma, tecidos tumorais com maior acúmulo de PpIX apresentam uma fluorescência induzida muito maior comparada às regiões sadias, que apresentam quantidades normais deste composto [18,19].
Para gerar a imagem, após a administração do metil-ALA no local da lesão, espera-se um intervalo de 3 horas para produção e acúmulo de PpIX. Em seguida, a pele é irradiada com luz ultravioleta, visando melhor eficiência na emissão. Quando exposto à luz UV, a PpIX apresenta maior fluorescência na região vermelha. O uso de filtros ajuda a melhorar o contraste entre as regiões de autofluorescência, que emitem preferencialmente na região do verde (Figura 2).
Figura 2: Imagem de Carcinoma Basocelular captada via câmera CCD durante diagnóstico por fluorescência óptica (a) antes e (b) após TFD.
A fim de quantificar os estágios do tratamento, as imagens coletadas no diagnóstico por fluorescência óptica foram manipuladas através de um software para gerar gráficos 3D. A figura 3 mostra os estágios do tratamento através do comportamento das fluorescências. Pode-se observar a eficiência do tratamento pela grande diminuição da fluorescência na imagem e gráfico da figura 3c, significando que a PpIX foi consumida durante a TFD.
Figura 3: Imagens coletadas e gráficos 3D referentes às fluorescências geradas durante diagnóstico por fluorescência óptica na primeira sessão (a) antes da
curetagem, (b) após 3h de aplicação do metil-ALA e (c) após TFD.
Outro fato interessante observado durante o diagnóstico por fluorescência óptica nos 80 pacientes de nosso centro é um aumento da intensidade captada pela câmera CCD após a segunda sessão, antes da TFD, em aproximadamente 63% das lesões tratadas (Figura 4).
Figura 4: Diagnóstico por fluorescência óptica de uma mesma lesão antes da TFD, na primeira (a) e na segunda (b) sessão de aplicação do protocolo.
Uma hipótese para este comportamento pode estar nas características do tecido em recuperação após a primeira sessão. Estando as sessões separadas por
a
b
um intervalo de uma semana, instala-se um processo inflamatório na região da lesão e seus arredores, a fim de recuperar o tecido do estresse oxidativo. O fluxo sanguíneo na região do tratamento é alterado na segunda sessão, o que também altera a captação de metil-ALA. Assim, a dinâmica de produção de PpIX é diferente no segundo ciclo. Reforçando esta correlação, nas aproximadamente 63% das lesões que apresentaram maior fluorescência no diagnóstico pré-TFD na segunda sessão, 67,8% apresentaram uma resposta eritematosa intensa. Acredita-se também que a segunda curetagem sofrida no segundo ciclo pode contribuir para uma melhor absorção do medicamento nesta etapa do tratamento.
No entanto, uma contra-hipótese é de que tanto na primeira quanto na segunda sessão a concentração de PpIX nas células é saturada. Assim, o aumento na captação sugerido anteriormente pode ser indiferente frente à uma já atingida máxima concentração de PpIX. Adicionalmente, a TFD deve ser predominantemente celular, e não vascular. Por conta de a administração ser tópica e não sistêmica, combinada ao longo período de acúmulo (3h), e o fato de a PpIX ser essencialmente produzida dentro das células, é mais provável que o efeito se concentre nos meios intra e extracelular, e pouco dentro dos vasos. Sendo isto verdade, alterações no fluxo sanguíneo não devem influenciar já que a droga é absorvida por difusão e não pela rede vascular.
O relatado crescimento na intensidade da fluorescência coletada após a primeira sessão constitui uma tendência que está sob investigação pela equipe local, e deverá ser abordada futuramente utilizando técnicas auxiliares para confirmar as hipóteses levantadas.
4. CONCLUSÃO
Diante destes resultados, pode-se concluir que os procedimentos de Terapia Fotodinâmica e Diagnóstico por Fluorescência Óptica foram executados com sucesso, obtendo resultados significativos no combate ao Carcinoma Basocelular em nossa região. O procedimento foi bem aceito não apenas pelos pacientes, mas também pela equipe médica local, pois através desta importante ponte científica, ampliaram a gama de terapias disponíveis no ambulatório de Dermatologia de um importante hospital da rede pública do Estado de Alagoas. Os resultados obtidos localmente se assemelham aos de pesquisas que utilizam protocolos semelhantes,
reforçando a validade do protocolo estabelecido no projeto nacional. Além da importância clínica, destaca-se o aumento da intensidade de fluorescência nas imagens geradas durante o diagnóstico da segunda sessão de tratamento. Este fato pode denotar um importante aspecto da fisiologia de produção e acúmulo de PpIX em protocolos de TFD que contenham mais de uma sessão. Este último aspecto é considerado um fato de relevância científica, e o volume de dados gerados pelas imagens de fluorescência está sob investigação pela equipe local envolvendo professores, alunos de Graduação e Pós-Graduação da Universidade Federal de Alagoas.
Referências Bibliográficas
1. Ramirez DP, Kurachi C, Inada NM, Moriyama LT, Salvio AG, Vollet Filho JD, Pires L, Buzzá HH, de Andrade CT, Greco C, Bagnato VS. Experience and BCC subtypes as determinants of MAL-PDT response: preliminary results of a national Brazilian project. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2014; 11:22-6.
2. Lear W, Dahlke E, Murray CA. Basal cell carcinoma: review of epidemiology, pathogenesis, and associated risk factors. J Cutan Med Surg. 2007; 11:19-30. 3. Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva, Ministério da Saúde.
Estimativa 2014: Incidência de Câncer no Brasil. Rio de Janeiro, Brasil (2014). 4. Fitzpatrick TB. Soleil et peau. J Méd Esthétique. 1975; 2:33–34.
5. Pathak MA, Jimbow K, Szabo G, Fitzpatrick TB. Sunlight and melanin pigmentation. In: Smith KC (ed.): Photochemical and photobiological reviews. New York. Plenum Press. 1976; 211-39.
6. Zanetti R, Rosso S, Martinez C, Navarro C, Schraub S, Sancho-Garnier H, Franceschi S, Gafa L, Perea E, Tormo MJ, Laurent R, Schrameck C, Cristofolini M, Tumino R, Wechsler J. The multicentre south European study Helios I: skin characteristics and sunburns in basal cell and squamous cell carcinomas of the skin. Br J Cancer. 1996; 73:1440-6.
7. Rosso S, Zanetti R, Pippione M, Sancho-Garnier H. Parallel risk assessment of melanoma and basal cell carcinoma: skin characteristics and sun exposure. Melanoma Res. 1998; 8:573-583.
8. Kopke LFF, Schmidt SM. Carcinoma basocelular. An Bras Dermatol. 2002; 77:249-82.
9. Niemz MH. Laser-Tissue Interactions: Fundamentals and Applications. Heidelberg. Springer-Verlag. 2004.
10. Morton CA, McKenna KE, Rhodes LE. Guidelines for topical photodynamic therapy: update. Br J Dermatol. 2008; 159:1245–66.
11. Basset-Seguin N, Ibbotson SH, Emtestam L, Tarstedt M, Morton C, Maroti M, Calzavara-Pinton P, Varma S, Roelandts R, Wolf P. Topical methyl aminolaevulinate photodynamic therapy versus cryotherapy for superficial basal cell carcinoma: a 5 year randomized trial. Eur J Dermatol. 2008; 18:547–553.
12. Lehmann P. Methyl aminolaevulinate-photodynamic therapy: a review of clinical trials in the treatment of actinic keratoses and nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2007; 156:793–801.
13. Baozhong Zhao and Yu-Ying He. Recent advances in the prevention and treatment of skin cancer using photodynamic therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2010; 10:1797–1809.
14. Peng Q, Warloe T, Berg K, Moan J, Kongshaug M, Giercksky KE, Nesland JM.
5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy. Clinical research and future challenges. Cancer. 1997; 79:2282–308.
15. Thissen MR, Schroeter CA, Neumann HA. Photodynamic therapy with δ-aminolaevulinic acid for nodular basal cell carcinomas using a prior debulking technique. Br J Dermatol. 2000; 142:338–9.
16. Szeimies RM, Ibbotson S, Murrell DF, Rubel D, Frambach Y, de Berker D, Dummer
R, Kerrouche N, Villemagne H. A clinical study comparing methyl aminolevulinate photodynamic therapy and surgery in small superficial basal cell carcinoma (8-20 mm), with a 12-month follow-up. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008; 22:1302-11.
17. Soler AM, Warloe T, Berner A, Giercksky KE. A follow-up study of recurrence and cosmesis in completely responding superficial and nodular basal cell carcinomas treated with methyl 5-aminolaevulinate-based photodynamic therapy alone and with prior curettage. Br J Dermatol. 2001; 145:467–71.
18. Zeng H, MacAulay C, Lui H, McLean DI. Fluorescence spectroscopy and imaging for skin cancer detection and evaluation. Proceedings OSA: Biomedical Optical Spectroscopy and Diagnostics. 2000; SuB4:18-20.
19. Rykała J, Peszyński-Drews C, Witmanowski H, Kruk-Jeromin J. Photodynamic diagnosis of skin cancers - own experiences. Post Dermatol Alergol 2009; XXVI, 4:197–200
