BIOMEDICINA
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA ASSOCIADA À
PENICILINA
IMMEDIATE HYPERSENSITIVITY ASSOCIATED
WI-TH PENICILLIN
ANDREIA DA COSTA M ARQUES
THAWANA CASTRO SILVEIRA
RODRIGO CÂM ARA BORGES
ResumoIntrodução: A penicilina é um antibiótico β-lactâmico muito utilizado na prática clínica, por ser muito eficaz na sua resposta contra
infecções bacterianas. Porém a penicilina foi relacionada a uma grande incidência de casos de hipersensibilidades, assim como outros antibióticos β-lactâmico. Essas hipersensibilidades foram classificadas por Gell & Coombs como Tipo I-Imediatas, Tipo II-Citotóxica, Tipo III- Imunocomplexos e as do Tipo IV-Tardia. Objetivos: O objetivo desta revisão é buscar e analisar na literatura as causas e os mecanismos imunológicos desencadeados nas reações de hipersensibilidade tipo l associadas à administração do antibiótico ß-lactâmico penicilina. Materiais e Métodos: Foi realizada uma revisão da literatura utilizando as bases de dados medline, scielo, lilacs, Google acadêmico além da plataforma de periódicos capes. Foram utilizados os termos “aw areness”, “beta-lactams”, combinados com “immediate”, “penicillin” e “hypersensitivity”, e suas respectivas traduções foram utilizadas para a pesquisa nas bases de dados nacionais. Foram inclusos no presente trabalho artigos originais e de revisão, em língua inglesa e portuguesa, publicados nos últimos quinze anos. Não serão inclusos cartas, resumos, relatos de casos, dissertações ou teses acadêmicas, artigos publicados em periódicos não indexados na plataforma capes e artigos que utilizaram modelos animais. Conclusão: As reações de hipersensibilidade imediata a penicilina são causadas por mudanças na estrutura química do fármaco que não passam despercebidas pelo sistema imune. Essas reações necessitam de tratamento cauteloso, pois uma reação anafilática pode levar a óbito um paciente em 1 hora sem o tratamento rápido e adequado.
Palavras-Chave penicilina; hipersensibilidade; sensibilização; beta-lactâmico; imediata.
Abstract
Introduction: Penicillin is a β-lactam antibiotic w idely used in clinical practice because it is very effective in responding to bacterial
infections. However, penicillin w as related to a high incidence of cases of hypersensitivity, as well as other β-lactam antibiotics. These hypersensitivity w ere classified by Gell & Coombs as Type I-Immediate, in w hich it w ill be the main cited in this study, Type II- Cytotoxic, Type III-Immunocomplexes and Type IV-Late. Objectives: The objective of this review is to search and analyze in the literature the causes and immunological mechanisms triggered in type 1 hypersensitivity reactions associated with administration of the β-lactam antibiotic penicillin. Materials and Methods: a review of the literature using the databases medline, scielo, lilacs, google academic beyond the periodical capes platform. "The terms" aw areness "," beta-lactams ", w ere combined w ith" immediate ", penicillin" and "hypersensitivity", and their respective translations w ere used to search the national databases. Original and review articles in English and Portuguese w ere published in the last fifteen years. It w ill not include letters, abstracts, case reports, dissertations or academic theses, articles published in periodicals not indexed in the capes platform and articles that used animal models. Conclusion: Immediate hypersensitivity reactions to penicillin are caused by changes in the chemical structure of the drug that do not go undetected by the immune system. These reactions require cautious treatment, as an anaphylactic reaction can lead to death of a patient w ithin 1 hour w ithout prompt and adequate treatment.
Keywords: penicillin; hypersensitivity; aw areness; beta-lactâmico; immediate. INTRODUÇÃO
A penicilina é um antibiótico β-lactâmico muito seguro e eficaz no combate a infecções bacterianas, descoberto por Alexander Fleming em 1928, e desde ent ão vem salvando muitas vidas.24 A estrutura básica das penicilinas é constituída por um anel de tiazolidina conectado ao anel β-lactâmico e uma cadeia lateral individual que também se liga a ele pelo grupamento NH2 na posição C6. Esse anel beta-lactâmico se liga a grupament os de aminoácidos não nucleofílicos de proteínas que levam à abertura deste anel formando um grupo penicioloil, que é composto de 90 a 95% dos grupos reativos entre proteínas. Esse grupo de peniciloil é um importante determinante antigênico na formação de anticorpos IgE específicos, sendo responsável também pela ativação de células T. 27,12
A penicilina possui dois grupos de antígenos relacionados às reações adversas ao antibiótico, sendo o benzilpeniciloil denominado determinantes maiores (major) ou principal e os determinantes menores (minor), que se incluem os penicilenil, peniloato, penicilamina e a própria penicilina. 27
Entretanto, já é conhecida na literatura que a penicilina, assim como vários out ros fármacos foi associada a reações de hipersensibilidades em pacientes que faziam uso do antibiótico. 1 Essas reações alérgicas são eventos isolados a partir de reações imunes ao fármaco ou em seus metabolismos, não propriament e dito das propriedades toxicológicas do fármaco.3
Essas reações de hipersensibilidade á penicilina são divididas em quat ro grupos de acordo com a classificação de Gell & Coombs que são as do Tipo I-Imediatas, á qual será a principal citada nesse trabalho, Tipo II-Citotóxica, Tipo III-Imunocomplexos e as do Tipo IV-Tardia. 3
• Tipo I: São mediadas por anticorpo de classe IgE específica, contra antígenos β-lactâmicos. A interação destes antígenos com a IgE específica ligada aos mastócitos ou basófilos que leva à liberação de mediadores pré-formados de histamina, triptase e a outros neo-formados, como as prostaglandinas, leucotrienos, entre outros. Estas reações geralmente ocorrem em cerca de 20 a 30 minutos após a administração do fármaco que se manifesta clinicamente como urticária, edema laríngeo, broncoespasmos,
hipotensão, rinite alérgica, asma, colapso cardiovascular e choque anafilático.3,11
• Tipo II: citotóxicos, essas reações ocorrem quando algum antígeno, por exemplo antígenos β-lactâmicos se liga à superfície das células sanguíneas, sendo identificados por anticorpos específicos IgG ou IgM. Ao interagirem com estes antígenos, esses anticorpos ativam o sistema complemento, tendo como consequência sua lise celular. Suas manifestações clínicas incluem granulocitopenia, trombocitopenia, nefrite induzida por droga ou anemia hemolítica.3,11
• Tipo III: reações por imunocomplexos, nesse caso anticorpos β-lactâmico-específicos IgG e IgM junto com ant ígenos formam complexos imunes na circulação. Esses imunocomplexos são depositados no interior dos vasos, que levam junto à fixação de complemento que podem ser acumulados em diversos tecidos. Sua manifestação clínica se dá por urticárias, febre, linfoadenopatia, erupções cutâneas, e art ralgia, que podem surgir de uma a três semanas após administração do fármaco.3,11
• Tipo IV ou tardia: São as hipersensibilidade mediada por células. São reações mediadas por infócitos T, os que reconhecem os antígenos β-lactâmicos através dos recept ores de células T, a qual vai libera a ativação de citocinas, outros tipos celulares e inflamação com edema tecidual. Sua apresentação clínica mais comum é a dermatite de contato alérgic a. 3,11
Existem três variantes da reação de hipersensibilidade do tipo IV. As do Tipo de Contat o: é causada por um pequeno número de moléculas, compostas de agentes químicos ou produtos causando uma exac erbação das APCs (célula apresentadora de antígeno), e células de Langerhans, que é um tipo de célula dendríticas, que apresentam o antígeno ás células TCD4+ que vai gerar uma resposta padrão TH1, tendo como consequência o envolvimento e a libertação de citocinas que causam a vasodilatação e pústulas localizadas; Tipo Tuberc ulínica: inicialmente descrita por koch a reação á injeção
subcutânea de antígenos microbacterianos, é atualmente conhecida como a reação de Mantoux; neste teste PPD é injetado na pele após 72 horas, observa-se o edema avermelhado- influx o de células dendríticas, células T e macrófagos ao local; Tipo Granulomatosas: se dá pela persistência do ant ígeno, ou pela impossibilidade de eliminação, levando a estimulação crônica de células TCD4+ e á contínua produção de citocinas, a fusão de macrófagos infectados e a proliferação de fibroblastos levam ao granuloma.10
O objetivo desta revisão é buscar e analisar na literatura as causas e os mecanismos imunológicos desencadeados nas reações de hipersensibilidade tipo l associadas à administração do antibiótico ß-lactâmico penicilina.
MATERI AL E MÉTODO
Foi realizada uma revisão da literat ura utilizando as bases de dados medline, scielo, lilacs, Google ac adêmic o além da plataforma de periódicos capes. Foram utilizados os termos “antibiotic”, “beta-lactams”, serão combinados com “penicillin” e “hypersensitivity”, e suas respectivas traduções foram utilizadas para a pesquisa nas bases de dados nacionais.
Foram inclusos no presente trabalho artigos originais e de revisão, em língua inglesa e portu-guesa, publicados nos últimos quinze anos. Não serão inclusos cartas, resumos, relatos de casos, dissertações ou teses acadêmicas, artigos publi-cados em periódicos não indexados na platafor-ma capes e artigos que utilizaram modelos ani-mais.
REFERENCIAL TEÓRICO
As reações de hipersensibilidade imediata ao fármaco penicilina é umas das reações alérgicas mais comuns a medicamentos β-lactâmicos. Essas reações podem se manifestar de varias formas dependendo do seu mecanismo de ação des encadeado, entre elas, febre, broncoespasmo, urticária, edema laríngeo, hipotensão, rinite alérgica, asma e a mais grave anafilaxia. 18 ,6, 5
Figura 1 ADAPTADO, Estrutura química da penicilina e suas variantes. 7
Estudos relatam que a penicilina é a causa de grandes reações de hipersensibilidades com incidência de 73,8% das reações. 14 Já nas reações anafiláticas estima-se que a penicilina é a responsável pelos casos de 75% de óbit os nos Estados Unidos. 14,18
Essas reações podem ocorrer não só após o contato com o fármaco, mas também pela exposição prolongada, pela exposição não reconhecida a penicilina ou aos seus compostos no ambient e, como: fungos produtores de penicilina ou a alimentos de origem animal. 5, 25
As células participantes da reação imediata têm funções especificas. Os mastócitos sendo sensibilizados pelos IgE realizam a liberação de mediadores que causam as reações alérgicas.4 Já as células Th2 faz em parte do subgrupo de linfócitos TCD4, elas são precordiais para a diferenciação da resposta imune pois libera as interleucinas IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, que estão diretament e ligadas ao est ímulo da produção de anticorpos IgE e reaç ões mediadas por mastócitos. 1,19,29.,
A sensibilização em vias de regra não apresenta sintomas e ocorre quando uma APC reconhece um antígeno como não próprio através do Antígeno Leucocitário Humano (HLA) e sinaliza aos linfócitos TCD4 que este ant ígeno está circulando em contato com o corpo. Após a apresentação os linfócitos TCD4 irão sinalizar os linfócitos B para que iniciem a produção de anticorpos contra o antígeno apres entado. 25
Para que ocorra essa sensibilização pelos anticorpos IgE, é necessário que o mesmo, com uma a cadeia ɛ, se ligue a um receptor FC de alta afinidade (FCƐRI) pres entes na superfície da membrana dos mastócitos, essa é a maior ligação entre anticorpos e o rec eptor FC. 1, 8, 15
A penicilina conta com uma estrutura simples, um anel β-lactâmico um anel de tiazilidina e uma cadeia lateral R, onde estruturas químicas podem se ligar, formando seus subtipos,7 como ilustrado na Figura 1.
É um medicamento que corresponde a um grande potencial para desencadear reações de hipersensibilidade, não só pela grande variação de sua cadeia lateral R, mas por sua capacidade
de se tornar imunogênicos, através da haptenização. 13
A penicilina e um antibiótico β-lactâmicos que age interferindo na síntese da parede celular da bactéria, causando o bloqueio da ligação cruzada do composto peptidoglicano ocasionando uma ação bactericida. 21
Após a sua administraç ão a penicilina passará pelos tecidos, tendo dificuldades em passar a sua totalidade pela barreira hematoencefalica, e não passarão pelas transformações metabólicas no organismo, a qual será eliminada pelos rins, onde 90% por via secreção tubular e 10 % por filtração glomerular. 22
MECANISMO DE AÇÃO
Os β-lactâmicos são medicamentos de baixo pes o molecular, para que eles se tornem imunogênicos é necessário que oc orra o processo de hapt enização (trans formação ou hidrólise da droga) transformando-o em um neoant ígeno que pode ser reconhecido pelo sistema imune através dos epít opos formados. As proteínas do sangue irão se ligar nos haptenos, produzindo o complexo hapteno-proteína que são reconhecidos pelas APCs e apresentados aos linfócitos T. 25, 14
Quando o fármaco é reconhecido pelas APCs após ter sido sensibilizado, ele será apresentado pelo HLA das APCs aos linfócitos T CD4+ que irá liberar citocinas mediadoras da resposta alérgica. 25 As células T são diferenciadas em TH2 que secretam a IL4 responsável pelo estímulo para a produç ão de IgE nos linfócitos B. A IL13 liberada por mastócitos e basófilos geram estímulos para a produção de muco pelas células epiteliais das vias aéreas. A IL 5 é liberada e realiza a c aptação de eosinófilos que liberam
grânulos e auxiliam também na resposta imune. Como ilustrado na figura 2.25,15, 28
Os mastócitos sensibilizados pelos IgE reconhecem o antígeno e iniciam o processo de desgranulação liberando os mediadores da resposta.28 Gerando assim os sintomas citados acima. 12, 24, 27
Fonte: Magray 2001 ANAFILAXIA
As reações anafiláticas dependem também da sensibilização, porém quando houver contato com a droga através da membrana do mastócito sensibilizado com IgE, esta célula será ativada por pept ídeos do sistema complemento C3a, C5a e receptores de anafilatoxinas. São ativados fos folipas e A2 (PLA2), logo ciclooxigenases e lipoxigenases, que produzem metabólitos do ácido araquidônico, incluindo prostaglandina D2 (Vasocont ritor, Broncoconstritor e vasoditatador periféricio), leucotrienos (B ronc oconstritor potent e) e fator de agregação plaquetária (PAF) é capaz de aumentar a permeabilidade vascular e
também é um vasoconstritor.15,28 Aumentando níveis intracelulares de AMP cíclico, cálcio, histaminas,
triptase, quimiocinas e citocinas, que são mediadores pré-formados, de acordo com a
figura 3. Um exemplo é a interleucina-4 e o fator
de necrose tumoral alfa (Aumenta a síntese de quimiocinas, ativa os neutrófilos e reúne células efetoras).15,16 A histamina e o único mediador responsável que está presente em quantidades consideráveis na fisiopat ologia.15 Todavia os leucotrienos LTC4 e LTD4 produzem uma ação broncoconstritora mais intensa e prolongada que a histamina.4
Fgura 3:. Mecani smo de ativação da reação anafilática. 28
Fonte: Silva 2003. SINAIS E SINTOMAS
As reações dependentes da ativação de mastócitos causam três diferentes respostas biológicas, sendo elas secreção do conteúdo pré-formados de grânulos por exocitose, síntese e secreção de citocinas. 15
As reações que apres entam a fisiopatologia da anafilaxia em geral são: urticária generalizada, hipotensão, febre, broncoespasmo, edema de glote, rinite alérgica, asma, edema laríngeo, taquicardia, diarreia e sensação de morte iminente, ocorrendo minutos depois da exposição
ao ant ígeno. 15
TESTES CUTÂNEOS
Os testes cutâneos possuem a finalidade de avaliar o grau de sensibilização do fármaco, com isso e necessário que se faça um levantamento sobre a idade, sexo, se houve ou não algum tipo de hipersensibilidade a outros medicamentos e em qual situação patológica, etc. Esses testes cutâneos auxiliam no diagnóstico das hipersensibilidades ao fármaco. 26
TESTE DE PUNCTURA (P RICK-TEST)
Este método consiste na identificação “in vivo” de alergenos que podem gerar reações alérgicas no paciente. Será aplicada uma gota de cada alergeno do qual será testado no antebraço do paciente após sua devida assepsia, com o espaço de 3cm entre cada uma delas, será feita um pequeno furo através das gotas aplicadas. A leitura e feita 15 minutos após o procedimento. Serão observados e delimitadas as pápulas formadas, aquelas que apresentarem diâmetros acima de 3mm fora do controle negativo, serão consideradas positivas. Este resultado será calculado em milímetros de acordo com o Sub-Comitê de Testes Cutâneos da Academia Europeia de Alergia e Imunologia onde D1+ D2 / 2, onde D1 é o maior diâmetro da pápula obtida e D2 é o diâmetro perpendicular medido a partir da metade de D1. 9, 20
TESTE INTRADÉRMICO - TID
Técnica utilizada em todos os tipos de hipersensibilidades classificadas por Gell-Coombs dos Tipos I, III e IV. Ela também pode ser utilizada quando o resultado do teste de punctura for negativo. Neste método será injetado no antebraço do paciente entre 0,05 a 0,1ml do antígeno testado por via intradérmica com o espaçamento de 3cm entre cada aplicação. No local aplicado, formará uma espécie pápula com a semelhança de casca de laranja pelo fato de que os poros da pele ficarão em maior evidência. Se o teste for para os casos de hipersensibilidade do tipo I, faz-se a leit ura de 15 a 30 minutos após a aplicação. Será considerados positivos as pápulas com diâmetros maiores que 3 cm. No caso da hipersensibilidade do tipo III, faz- se a leitura de 4 a 8 horas após a aplicação. Será considerada positivo os edemas ou erit emas com rigidez que possam ou não evoluir para necrose. Nas hipersensibilidades do tipo IV, a leitura deverá ser feita após 24 a 48 horas, onde s erá considerado como positivo, a detecção de nódulos subcutâneos doloridos iguais de diâmetros 5mm. 20
TESTE COM AUTO-SORO (TAS )
Este processo avalia a presença de urticarias crônicas ou autoimunes no paciente, sendo realizado via intradermica com o próprio soro do paciente. 18,19 Se positivo haverá formação de pápulas e eritemas no local, da qual significa que o paciente possui auto anticorpos circulantes contra o receptor de IgE. O método consiste em: após a assepsia será injetado o soro no antebraço do paciente com 5cm de espaço entre os controles positivos (histamina), negativo (s oro fisiológico) e o soro. Faz- se a leitura após 30 a 60 minutos, medindo o tamanho das pápulas e eritemas, se ultrapassarem 1,5mm a mais do controle negativo, será considerado positivo. 20,23
TESTES DE PROVOCAÇÃO (TP D)
Este método e baseado na administração ou reexposição do fármaco para identificar ou excluir suas possíveis reações de hipersensibilidade, diferentemente do método de dessensibilização, que é realizado no paciente já sensibilizado pela droga. Este teste pode induz a reprodução dos sintomas alérgicos ou outras reações adversas, independente do mecanismo envolvido. 26, 02
DESSENSIBILI ZAÇÃO
A dessensibilização é baseada no tratament o de pacientes já sensibilizados pelo fármaco, que possuem o histórico de testes cutâneos positivos. A técnica e bas eada na introdução do próprio fármaco em pequenas quantidades terapêuticas gradativamente, este método reduz o risco de anafilaxia nos pacientes. A dessensibilização pela via oral e mais segura, porém pela via parenteral temos o controle e o monitoramento das doses administrada. 26,13
CONSIDERAÇÕES FINAIS
As reações de hipersensibilidade imediata à penicilina são causadas por mudanças na estrutura química do fármaco que não passam despercebidas pelo sistema imune. Essas reações necessitam de tratament o cauteloso, pois uma reação anafilática pode levar a óbito um paciente em 1 hora sem o tratamento rápido e adequado. As penicilinas são normalmente o tratament o de primeira opção em doenças infecciosas por bactérias. Sendo também o β-lactâmico que possui a maior incidência de reações de hipersensibilidade, com 75,8% foi indicado como o principal antimicrobiano causador dessas reações.
Durante o desenvolvimento deste não foi identificada nenhuma relação das reações ao fármaco e a via de administração.
Cont udo, o uso deste medicamento e suas classes não podem ser administrados sem uma anamnese prévia ou até mesmo testes cutâneos para a certificação e segurança do paciente de que não haja sensibilização ou reações durante o tratament o.
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