ANDRÉA GIORGETTI DOS SANTOS
DESFECHO CLÍNICO E FATORES DE RISCO DA REATIVAÇÃO DO VÍRUS DA HEPATITE B EM PACIENTES SUBMETIDOS A TRANSPLANTE ORTOTÓPICO DE
FÍGADO: ESTUDO RETROSPECTIVO
CAMPINAS 2019
DESFECHO CLÍNICO E FATORES DE RISCO DA REATIVAÇÃO DO VÍRUS DA HEPATITE B EM PACIENTES SUBMETIDOS A TRANSPLANTE ORTOTÓPICO DE
FÍGADO: ESTUDO RETROSPECTIVO
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciêncas Médicas da Univerdade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para obtenção de título de Mestra em Ciências, área de concentração Cínica Médica.
ORIENTADORA: PROFA. DRA. RAQUEL SILVEIRA BELLO STUCCHI ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE A VERSÃO FINAL DA
TESE DEFENDIDA PELA ALUNA ANDRÉA GIORGETTI DOS SANTOS E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. RAQUEL SILVEIRA BELLO STUCCHI
CAMPINAS 2019
ANDRÉA GIORGETTI DOS SANTOS
ORIENTADORA: PROFA. DRA. RAQUEL SILVEIRA BELLO STUCCHI
MEMBROS:
1. PROFA. DRA. RAQUEL SILVEIRA BELLO STUCCHI
2. PROFA. DRA. ALINE GONZALES VIGANI
3. PROFA. DRA. ESTELA REGINA RAMOS FIGUEIRA
4.
Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata da defesa com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da FCM.
Aos meus pais André (in memoriam) e Asmara, por sempre me incentivarem em buscar o conhecimento.
A minha irmã Leandra, pela amizade e companheirismo nesta trajetória. Ao meu marido Fernando, pelo amor e apoio incondicional.
A minha orientadora Profª Dra. Raquel Silveira Bello Stucchi pelo acolhimento desde o primeiro dia de Ambulatório e disponibilidade em ensinar.
A Profa. Dra. Ilka de Fátima Santana Ferreira Boin pela oportunidade de aprender um pouco sobre transplante.
A Equipe do Ambulatório de Transplante de Fígado – UNICAMP pela receptividade e por colaboração na realização do estudo.
Aos amigos, que sempre estiveram presentes em todos os momentos desta jornada. Ao estatístico Paulo Fanti de Oliveira, pela prontidão sempre que precisei recalcular a
análise estatística
A infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) pode resultar em cirrose hepática e carcinoma hepatocelular (CHC). No Brasil, a hepatite B crônica (HBC) figura como a segunda maior causa de óbito entre as hepatites de etiologia viral. O transplante de fígado é a única terapia eficaz no estágio final da doença hepática secundária ao VHB. A terapia combinada de análogos nucleos(t)ideos (AN) de 3ª geração com imunoglobulina
anti-hepatite B (HBIG) é considerada o pilar da profilaxia da reativação do VHB. O presente
estudo tem como objetivo avaliar a sobrevida e os fatores de risco para reativação do
vírus da hepatite B em pacientes submetidos a transplante ortotópico de fígado por hepatite fulminante e cirrose hepática secundária ao vírus da hepatite B. Estudo retrospectivo, observacional, realizado através da consulta dos prontuários e ao sistema informatizado de dados laboratoriais no período de setembro de 1998 a dezembro de 2017.Foram avaliadas as características demográficas e clínicas, variáveis pré - transplante e variáveis pós – transplante. Dentre os 32 pacientes selecionados, 27 (84,3%) eram do sexo masculino e 5 (15,6%) do sexo feminino. A média de idade foi de 50,5±12,1 anos. Com relação a terapia imunossupressora, o tacrolimus foi usado por 27(84,3%) pacientes e a ciclosporina por cinco (15,6%) pacientes. O tempo médio de uso do tacrolimus foi de 65,4±50,4 meses e da ciclosporina foi de 37,4±48,6 meses. As indicações do transplante de fígado foram cirrose hepática (CH) em 15 (46,8%) pacientes, CH associado a CHC em 15 (46,8%) pacientes e hepatite fulminante em dois (6,2%) pacientes. A análise univariada da associação das variáveis pré e pós-transplante com reativação viral demonstrou que os pacientes que não fizeram uso do entecavir (ETV) no pós-transplante, apresentaram 4.2 vezes maior risco de reativação do que os que usaram (p=0.0210). Com relação a análise multivariada da associação das variáveis pré e pós-transplante com reativação viral, os pacientes que não usaram ETV, apresentaram 5.4 vezes maior risco de reativação do que os que usaram (p=0.144). Com relação as taxas de sobrevida em relação ao tratamento com ETV no pós-transplante, observou-se que os pacientes tratados com ETV apresentaram maior sobrevida do que os não tratados
The hepatitis B virus (HBV) infection can result in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). In Brazil, chronic hepatitis B (CHB) is the second leading cause of death among the viral hepatitis etiology. Liver transplantation is the most effective treatment in the final stage of liver disease secondary to HBV. The combination of nucleos(t)ide analogues (NA) and hepatitis B immunoglobulin (HBIG) is considered the pillar of the prophylaxis therapy of HBV reactivation. The aim of this study was to evaluate the survival and the risk factors associated to HBV reactivation in patients undergoing orthotopic liver transplantation for fulminant hepatitis and liver cirrhosis secondary to hepatitis B. We retrospective evaluated the medical records and the computerized system of laboratory data from September 1998 to December 2017.We evaluated the demographic and clinical characteristics, pre and post-transplant variables. Among the 32 selected patients, 27 (84.3%) were male and 5 (15.6%) were female. The mean age was 50.5±12.1 years. Twenty-seven (84.3%) patients were taking tacrolimus and five (15.6%) were on cyclosporine. The average time of use of tacrolimus was 65.4±50.4 months and the cyclosporin was 37.4±48.6 months. The liver transplantation indications were liver cirrhosis in 15 patients (46.8%), liver cirrhosis associated with HCC in 15 patients (46.8%) and fulminant hepatitis in two patients (6.2%). On univariate analysis, patients who did not use of entecavir (ETV) in the post-transplant, presented a 4.2 times higher risk of reactivation of those who used it (p=0.0210). On multivariate analysis, patients who did not use ETV, presented a 5.4 times higher risk of reactivation of those who used it (p=0.144). The survival rates of patients treated with ETV was higher than those not treated. In conclusion, the use of ETV in post-transplant decreased the risk of reactivation of HBV in liver transplantation patients. The use of ETV in post-transplant patients increased the survival rates.
AASLD American Association for the Study of Liver Diseases AIDS Acquired immune deficiency syndrome
AN análogos nucleos(t)ideos
anti-HBc total anticorpos contra o antígeno do core viral
Anti-HBe anticorpos contra a proteína “e” do virus da hepatite B Anti-Hbs anticorpos contra o vírus da hepatite B
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver CA carcinoma
CEC carcinoma espinocelular ccc-DNA covalently closed circular DNA CH cirrose hepática
CHC carcinoma hepatocelular DNA deoxyribonucleic acid
EASL European Association for the Study of the Liver EMA European Medicines Agency
ETV entecavir
FDA Food Drug Administration FK tacrolimus
HBeAg antígeno “e” da hepatite B HBIG imunoglobulina anti-hepatite B
HBsAg antígeno do núcleo do vírus da hepatite B HC Hospital de Clínicas
HF hepatite fulminante
HIV Human Imunodeficiency Virus
GASTROCENTRO Centro de Diagnóstico de Doenças do Aparelho Digestivo LAM lamivudina
OMS Organização Mundial da Saúde
PCDT Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas PCR polimerase chain reaction
RNA ácido ribonucleico
TOF transplante ortotópico de fígado TU tumor
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas VHB vírus da hepatite B
VHB-DNA DNA do vírus da hepatite B VHC vírus da hepatite C
nº número
UI Unidade Internacional
UI/ml Unidade Internacional por ml % porcento
≥ maior ou igual US$ dólares americanos
1. INTRODUÇÃO ... 15 2. OBJETIVOS ... 22 2.1. Objetivo Geral ... 22 2.2. Objetivos Específicos ... 22 3. SUJEITOS E MÉTODOS ... 23 3.1. Desenho do estudo ... 23 3.2. População de referência ... 23 3.3. Seleção de pacientes ... 24 3.4. Critérios de inclusão ... 24 3.5. Critérios de exclusão ... 24
3.6. Coleta de informações e análise de prontuários ... 24
3.7. Instrumento de coleta de dados ... 25
3.8. Variáveis ... 25 3.9. Análise estatística ... 26 3.10. Aspectos éticos ... 27 4. RESULTADOS ... 28 5. DISCUSSÃO ... 40 6. CONCLUSÃO ... 45 7. LIMITAÇÃO ... 46 8. PRESPECTIVAS ... 46 9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 47 10. APÊNDICES ... 53
1. INTRODUÇÃO
O vírus da hepatite B (VHB) tem tropismo pela célula hepática e se replica através da transcrição reversa por intermédio de um RNA. Ao contrário dos demais retrovírus, o DNA do vírus da hepatite B é primeiramente convertido, dentro do núcleo do hepatócito, em um DNA circular covalentemente fechado (ccc-DNA), que representa o maior obstáculo para erradicação viral. O cccDNA tem a capacidade de integração ao genoma humano; está associado a cronicidade da infecção, persistência viral, carcinogênese e ineficiência relativa ao tratamento antiviral. A única maneira de eliminá-lo é através da lise ou morte celular1,4,5,11.
A distribuição do VHB pelo mundo é resultado da disseminação eficiente por diversas rotas de transmissão, principalmente através da via vertical, que figura como a mais efetiva, especialmente em regiões de grande endemia. Este fato, somado a várias características intrínsecas relacionadas a infecção, como persistência viral, baixa frequência de sintomas, longo período de incubação e resistência viral ao meio externo, contribuem para a disseminação e alta prevalência em diversos países2,3,6. Em contraste,
a transmissão sexual ocorre em adultos em regiões de baixa endemia, como no Brasil3,7.
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), estima-se que em 2015 a infecção crônica pelo VHB acometeu 257 milhões de pessoas (aproximadamente 3,5% da população mundial), muitas das quais nasceram após o advento da vacinação. A região do Pacífico Oeste tem maior prevalência da doença (6,2%), seguida pela África (6,1%)3,6,8. No Brasil, no período de 1999 a 2017, foram identificados 233.027 casos
confirmados de hepatite B, com a maior concentração na região Sudeste (34,9%), seguida das regiões Sul (31,6%), Norte (14,4%), Nordeste (9,9%) e Centro-Oeste (9,1%). Do total de casos, 127.092 (54,5%) ocorreram entre homens, na faixa etária de 25 a 39 anos (38,2% dos casos)6,7. Estima-se que em 2015, o VHB foi responsável por
aproximadamente 884.000 mortes no mundo e estas ocorreram devido a complicações da descompensação hepática e carcinoma hepatocelular (CHC)6. No Brasil, a hepatite B
crônica (HBC) figura como a segunda maior causa de óbito entre as hepatites de etiologia viral. De 2000 a 2016, foram identificados 14.172 óbitos relacionados as hepatites virais, sendo a hepatite B responsável por 55,2% destes casos7.
A cirrose hepática (CH) é a etapa final da história natural da HBC. É estimado que 15-30% dos pacientes com HBC crônica evoluam para cirrose e descompensação hepática. O apropriado manejo dos pacientes com infecção crônica pelo VHB é fundamental na prevenção da progressão para o transplante de fígado. Após o diagnóstico de cirrose, é consenso que todos os pacientes sejam tratados.9 A indicação
de início do tratamento nos pacientes com cirrose compensada secundária ao VHB é evitar a deterioração da função hepática e posterior progressão para descompensação, bem como reduzir o risco de desenvolvimento de CHC. Os pacientes com cirrose descompensada devem ser avaliados para indicação de transplante de fígado, juntamente com a instituição da terapia antiviral, o que pode resultar em melhora clínica e exclusão da lista de transplante. Caso a indicação de transplante de fígado permaneça, a supressão da carga viral para níveis indetectáveis é fundamental para evitar a reativação viral no enxerto.3,9,10
O manejo da HBC é desafiador, pela indisponibilidade de tratamentos curativos em razão da persistência do cccDNA. A abordagem terapêutica da HBC visa reduzir o risco de progressão da doença hepática com evolução para cirrose, CHC e óbito9. O interferon alfa foi o primeiro medicamento aprovado para tratamento da infecção
crônica pelo VHB, seguido pela lamivudina (LAM) e até 2009, eram as únicas drogas disponíveis para o manejo da HBC no Brasil. Globalmente, os medicamentos aprovados para tratamento da HBC pela FDA (Food and Drug Administration), EMA (European Medicines Agency) e diversos países da Ásia são adefovir dipivoxil, entecavir (ETV), interferon peguilado, tenofovir (TDF) e tenofovir alafenamida (TAF)3. No Brasil, em 2009,
foram incorporados as Diretrizes Terapêuticas de Tratamento da Hepatite B Crônica pelo Ministério da Saúde12. Em 2016, a Portaria nº 43 da Secretaria de Ciência, Tecnologia e
Insumos Estratégicos atualizou o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para hepatite B crônica e coinfecções (PCDT) no âmbito do SUS (Figura1). Neste protocolo, a LAM e o adefovir foram substituídos por ETV e TDFpara o tratamento da hepatite B
crônica13. O arsenal terapêutico atual da HBC consiste em análogos nucleosídeos ou
nucleotídeos (ETV/TDF) e, em situações especiais, a terapia com interferon peguilado alfa9 . O ETV e o TDF são as drogas de primeira linha no tratamento da hepatite B crônica,
devido a baixa taxa de resistência e boa tolerabilidade9. São capazes de suprimir a
replicação viral e reduzir os riscos de complicações da HBC, mas são incapazes de erradicar o cccDNA.O interferon peguilado alfa é uma medicação de aplicação subcutânea semanal, indicada para tratamento alternativo de 48 semanas, reservado à pacientes portadores de infecção pelo vírus da hepatite B com exame HBeAg reagente9.
Em 2019, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou o TAF para tratamento da hepatite B crônica em adultos. O medicamento apresenta melhor segurança renal e redução da possibilidade de perda de massa óssea55.
2016 2019
2009
2002
LAM
Figura 1 – Evolução da terapêutica da hepatite B crônica no Brasil
INF ALFA ADF PEG TDF ETV
INF ALFA: interferon alfa; LAM: lamivudina; TDF: tenofovir; ETV: entecavir; ADF: adefovir; PEG: interferon peguilhado, TAF: tenofovir alafenamida
LAM/ADF
TDF/ETV
O transplante de fígado é a única terapia eficaz no estágio final da doença hepática secundária ao VHB. Antes do advento da terapia antiviral, muitas equipes de transplante contraindicavam o transplante de fígado em portadores de VHB, devido à perda de 50% dos enxertos secundária a reativação viral. Atualmente, com a viabilidade do tratamento com antivirais, a HBC é indicação comum de transplante de fígado no mundo todo. Em muitos países, as recomendações para transplante mudaram nas últimas duas décadas, com a inclusão de mais pacientes com CHC, como a principal indicação, e menor número de transplante secundário a cirrose hepática descompensada. Acredita-se que isso reflita, em parte, os benefícios da terapia com análogos núcleos(t)ídeos (AN), que modificaram a história natural da HBC.8,14
A reativação do VHB após transplante de fígado é quase universal sem a administração da terapia antiviral, com taxas de reativação de 80-100%, com mortalidade de 50% nos primeiros 2 anos pós-transplante15,16. O vírus tem a capacidade de residir
em sítios extra-hepáticos como pâncreas, rins, células mononucleares do sangue periférico, intestino e gônadas. O fenômeno da persistência do vírus é devido, principalmente, a capacidade do genoma viral de se integrar ao genoma do hospedeiro, através do cccDNA5,17. O arsenal terapêutico atual tem capacidade de controlar a
replicação viral, mas não erradica totalmente o vírus, portanto, a eficácia da profilaxia está no fato de prevenir a reativação da hepatite e perda secundária do enxerto18.A
prevenção da reativação do VHB inclui, além de antivirais, a administração de
imunoglobulina anti-hepatitie B (HBIG).O objetivo da administração de HBIG é manter
altos títulos de anticorpos contra o VHB neutralizando o antigeno da superfície do VHB (HBsAg) sérico que torna-se indetectável devido a formação de complexos imunes. No entanto, tal mecanismo não indica erradicação viral e o reaparecimento do HBsAg após
a suspensão do HBIG não significa reativação viral18.
Na década de 90, a HBIG foi a primeira opção terapêutica usada na prevenção
da reativação da infecção pelo VHB. Samuel et al 19,20 demonstrou uma redução
significativa na reativação ( de 75% para 33%) e um aumento na sobrevida (de 54% para 83%). Contudo, o uso de HBIG em monoterapia apresentava algumas limitações: potencial de mutações no antigeno de superficie com desenvolvimento de resistência,
incapacidade de alcançar valores protetores de anti-HBs em todos os pacientes, alto
custo e administração endovenosa21,22. A LAM foi o primeiro antiviral oral efetivo e seguro
no tratamento de pacientes com cirrose hepática descompensada, possibilitando a negativação da carga viral pré -transplante e por consequência, redução da probabilidade de reativação viral no enxerto. Foi observado taxa de reativação de aproximadamente
30% no uso pré e pós-transplante de LAM, similar ao observado com o uso de HBIG em
monoterapia, fato este explicado por mutações na DNA polimerase viral23. A terapia
combinada de AN (inicialmente, a LAM) com HBIG é considerada o pilar da profilaxia da
reativação do VHB, com taxas de reativação menor que 10% em 5 anos24. O esquema
combinado mais estudado foi LAM e HBIG, que apresentam efeito sinérgico e
mecanismos complementares de ação. A principal preocupação do uso de LAM é é a
possibilidade de desenvolvimento de resistência viral23,25. No Brasil, o esquema profilático
inicial preconizado de LAM associado a HBIG foi baseado na Portaria Secretaria de Atenção à Saúde do Ministério da Saúde nº 469, de 23 de julho de 2002, com duração da administração da HBIG por no mínimo 12 meses26.Mundialmente, o uso de ETV e
TDF se tornaram a primeira linha de tratamento em pacientes com hepatite B crônica e nos submetidos a transplante de fígado devido a alta barreira genética e grande potência na supressão da replicação viral24. Chologitas et al25, em revisão sistemática, mostrou
que o uso de HBIG associado a um AN como TDF ou ETV apresentou uma taxa de reativação de 1%.O esquema de HBIG em associação com AN varia entre os centros de transplante, mas frequentemente consiste em dose endovenosa, usualmente 5000-10000 UI na fase anepática e no pós-transplante imediato. Após, doses baixas intermitentes ou em intervalos fixos (mensalmente) ou com frequência baseada nos níveis de anticorpos de superfície da hepatite B (geralmente para manter níveis > 50-100
UI).27 As vias alternativas de administração de HBIG (baixas doses intramuscular ou
subcutânea), são estratégias aceitas. Atualmente, não há consenso quanto ao tempo de
uso e dose de HBIG na profilaxia, e muitos especialistas acreditam na abordagem
individualizada28,29. Apesar dos bons resultados obtidos com a profilaxia combinada, a
terapia com HBIG implica em alto custo econômico. Estima - se no Estados Unidos que a profilaxia com HBIG é responsável por um custo de US$ 50.000 dólares por paciente / ano, incentivando a revisão dos esquemas terapêuticos em âmbito global30. A retirada
precoce da HBIG, com administração exclusivamente no pós-operatório imediato tem
sido o propósito de diversos estudos23,27,30-34. Para a sua suspensão, é necessário
estratificar o risco de reativação, avaliando os fatores que possam favorecer a reativação viral, como os relacionados ao vírus [níveis séricos de VHB-DNA e HBsAg no pré-transplante, resistência viral, co-infecção com hepatite delta (VHD) e vírus da imunodeficiência humana (HIV)], fatores relacionados ao paciente (adesão ao tratamento, coexistência de hepatocarcinoma, hepatite B fulminante) ou aqueles
relacionados com o antiviral (potência antiviral, barreira genética)15,16 .Os níveis de
VHB-DNA pré-transplante e a presença de resistência viral são considerados os fatores
preditores mais importantes para a reativação no pós-transplante10.O advento de novos
e mais potentes AN, com grande potencial de supressão viral e excelentes resultados, incluindo sobrevida, em associação com HBIG por tempo limitado, possibilitou uma nova e transformadora abordagem da reativação do VHB pós transplante: esquemas
profiláticos sem HBIG5. As publicações relacionadas a terapia profilática sem HBIG são
limitadas, mas promissoras, por evidenciarem carga viral indetectável após longo período de seguimento, além de ausência de evidência clinica e histológica de reativação viral.
5,16,21 É amplamente aceito que o risco de reativação do VHB no pós transplante é
diretamente proporcional a carga viral sérica pré–transplante10. Portanto, a supressão
viral é o objetivo principal da abordagem prévia ao transplante em consonância com a estratificação de risco, com o intuito de identificar candidatos a terapia profilática sem HBIG.
Em relação a reativação do VHB no pós-transplante, não há consenso ou padronização da definição de reativação viral, mas usualmente é caracterizada pelo reaparecimento do HBsAg no sangue e/ou VHB-DNA27,32,33 acompanhado ou não de
aumento de aminotransferases e/ou alteração histológica. No contexto de profilaxia pós-transplante sem HBIG, a positividade do HBsAg com VHB-DNA indetectável, enzimas hepáticas normais e ausência de manifestação clinica não apresentam nenhum impacto clínico a longo prazo no enxerto ou na sobrevida do paciente25. O risco de reativação é
maior em pacientes com carga viral alta pré- transplante (> 2.000 UI/ml), HBeAg positivo, resistência a LAM (mutação na região YMDD da polimerase viral), infecção pelo genótipo C, altos níveis de HBsAg transplante, co-infecção HIV e presença de CHC
pré-transplante16,25. Fatores que determinam baixo risco de reativação são baixa taxa de
replicação viral, HBeAg negativo pré- transplante, coinfecção VHD e hepatite fulminante (HF)35.
A identificação dos fatores de risco relacionados a reativação viral na população estudada pode possibilitar uma melhor abordagem do paciente no pré e pós-transplante, com o intuito de evitar a reativação viral e, por conseguinte, aumentar a sobrevida dos pacientes submetidos a transplante ortotópico de fígado.
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo Geral
Avaliar a sobrevida e os fatores de risco para reativação do vírus da hepatite B em pacientes submetidos a transplante ortotópico de fígado por hepatite fulminante e cirrose hepática com ou sem hepatocarcinoma secundária ao vírus da hepatite B.
2.2. Objetivos Específicos
Descrever as características demográficas e clínicas da população estudada
Descrever as variáveis pré-transplante e determinar a associação com a reativação do vírus da hepatite B
Descrever as variáveis pós-transplante e determinar a associação com a reativação do vírus da hepatite B
3. SUJEITOS E MÉTODOS
3.1. Desenho do estudo
O estudo é de delineamento transversal, observacional, retrospectivo e descritivo (coorte retrospectivo).
3.2. População de referência
A população de estudo é composta por pacientes que foram submetidos a transplante ortotópico de fígado por hepatite fulminante e cirrose hepática com ou sem hepatocarcinoma secundária ao vírus da hepatite B, selecionados entre os matriculados e regularmente atendidos no Ambulatório de Transplante de Fígado localizado no Centro de Diagnóstico de Doenças do Aparelho Digestivo (GASTROCENTRO), na Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), no período compreendido entre setembro de 1996 a dezembro de 2017.
Os pacientes com cirrose hepática com ou sem CHC e HF secundária ao vírus B inseridos na lista de transplante de fígado foram encaminhados pela equipe cirúrgica para avaliação do Ambulatório de Infectologia Pré-Transplante. Os pacientes foram submetidos a exames sorológicos e VHB-DNA para indicação de terapia antiviral, preferencialmente ETV (indicado pela tolerabilidade e ausência de nefrotoxicidade). No nosso serviço, a profilaxia da reativação do VHB no pós-transplante compreende a manutenção do antiviral iniciado no pré-transplante e administração intramuscular de 1000 mUI de HBIG no primeiro dia pós-operatório, seguida de 1000 mUI via intramuscular por dia, por 7 dias. A seguir, a administração é semanal, na mesma dosagem, até a alta do paciente. Posteriormente, 800mUI são administradas mensalmente, com duração de 12 meses. A terapia antiviral e a administração de HBIG foram recomendados para cada paciente conforme as diretrizes do PCDT vigente e Portarias do Ministério da Saúde. A HBIG foi incorporada a profilaxia de reativação viral do HBV no pós-transplante de fígado em 2002. O acompanhamento ambulatorial com monitorização clínica e laboratorial no pós-transplante era mensal por 12 meses e posteriormente trimestral. De acordo com o
protocolo do serviço, considerou-se três definições de reativação: exclusivamente virológica, exclusivamente histológica ou virológica e histológica. A reativação virológica foi definida como o reaparecimento do VHB-DNA no sangue, avaliado por PCR (reação de cadeia de polimerase), quantitativo ou qualitativa. A reativação histológica foi definida como a presença do antígeno HBc na biópsia hepática pela técnica de imunohistoquímica. A reativação virológica e histológica foi definida como o reaparecimento do VHB-DNA no sangue, avaliado por PCR (reação de cadeia de polimerase): quantitativo ou qualitativa e presença do antígeno HBc na biópsia hepática pela tecnica de imunohistoquímica. O tempo de seguimento compreendeu desde a data do transplante até óbito ou último resultado de VHB-DNA ou biópsia/imunohistoquímica.
3.3. Seleção de pacientes
Foram avaliados todos os pacientes acompanhados no Ambulatório de Transplante de Fígado do GASTROCENTRO – UNICAMP que evoluíram com hepatite fulminante, cirrose hepática com ou sem carcinoma hepatocelular secundária ao vírus da hepatite B e que foram submetidos a transplante ortotópico de fígado.
3.4. Critérios de inclusão
Foram considerados todos os casos de hepatite fulminante, cirrose hepática com ou sem carcinoma hepatocelular com indicação de transplante de fígado secundário ao vírus da hepatite B.
3.5. Critérios de exclusão
Coinfecção hepatite B e C, pacientes HIV/AIDS e aqueles que evoluíram para óbito no primeiro mês após o transplante.
O banco de dados foi obtido retrospectivamente através da consulta dos prontuários e ao sistema informatizado de dados laboratoriais do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP.
3.7. Instrumento de coleta de dados
Os dados foram coletados pela própria pesquisadora. Os dados primeiramente foram inseridos em ficha de coleta de dados (Apêndice 1). Posteriormente, foram transferidos para um banco de dados em formato de planilha do Excel.
3.8. Variáveis
Foram avaliadas as características demográficas e clínicas, variáveis pré -transplante e variáveis pós--transplante.
3.8.1. Características demográficas e clínicas da população As características demográficas e clínicas avaliadas foram:
Sexo
Idade
Etnia
Indicação de transplante de fígado secundário ao vírus da hepatite B
Terapia imunossupressora
Tempo de seguimento
3.8.2. Variáveis pré-transplante
Resultados qualitativos mensais nos primeiros 12 meses e posteriormente trimestrais dos marcadores sorológicos para VHB: HBsAg, HBeAg, anti-HBe
Resultados qualitativos e/ou quantitativos mensais nos primeiros 12 meses e posteriormente trimestrais da carga viral sérica do vírus da hepatite B (VHB-DNA)
Uso de antiviral (lamivudina, entecavir, tenofovir): tempo de utilização
3.8.3. Variáveis pós-transplante
Recidiva de carcinoma hepatocelular
Resultados qualitativos mensais nos primeiros 12 meses e posteriormente trimestrais dos marcadores sorológicos para VHB: HBsAg, HBeAg, anti-HBe.
Resultados qualitativos e/ou quantitativos mensais nos primeiros 12 meses e posteriormente trimestrais da carga viral sérica do vírus da hepatite B (VHB-DNA)
Uso de antiviral (lamivudina, adefovir, entecavir, tenofovir): tempo de utilização
Uso de HBIG: tempo de uso.
Evidência histológica de doença hepática recidivante: resultado de biópsia e/ou imunohistoquímica. As biópsias de fígado eram realizadas para exclusão de rejeição do enxerto (aumento de transaminases)
Ocorrência ou não de reativação do VHB
Tempo para reativação do VHB
Óbito (associado ou não a reativação do VHB)
Causa de óbito
3.9. Análise estatística
A análise estatística foi realizada por integrantes da Comissão de Estatística da FCM-Unicamp. Para descrever o perfil da amostra segundo as variáveis em estudo, foram feitas tabelas de frequência das variáveis categóricas com valores de frequência absoluta (n) e percentual (%), e estatísticas descritivas das variáveis numéricas, com valor de média, desvio padrão, valores mínimo e máximo e mediana. Para a avaliação dos fatores de risco para reativação, foi utilizada a análise de regressão Cox. A seleção
das variáveis foi realizada pelo método stepwise. Para a comparação das variáveis categóricas, foi utilizado o teste exato de Fisher. A análise da sobrevida foi realizada utilizando-se o método de Kaplan Meier e, para a comparação das probabilidades de sobrevivência, utilizou-se o log-rank test. O nível de significância adotado para este estudo foi de 5%. Para análise estatística foram utilizados os seguintes programas computacionais: The SAS System for Windows (Statistical Analysis System), versão 9.4. SAS Institute Inc, 2002-2008, Cary, NC, USA.
3.10. Aspectos éticos
Os dados foram obtidos através da análise de prontuários, consulta em sistema informatizado de dados laboratoriais e preenchimento de uma ficha de coleta de dados (Apêndice 1). A confidencialidade das informações colhidas e a privacidade dos pacientes foram garantidos pela criação de um número sequencial de registro na pesquisa. Este número foi utilizado para a identificação do caso nos arquivos de uso da pesquisadora. Cada paciente foi identificado por um número. Esta pesquisa foi previamente submetida à aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP sob protocolo 1.347.993 e após a aprovação a coleta de dados foi iniciada (Anexo 1). As informações foram obtidas especificamente para os propósitos de pesquisa. Os resultados do estudo e suas conclusões não serão utilizados para outros fins que não os de interesse científico ou de saúde pública. Por se tratar de estudo que envolve apenas a análise de prontuários, foi solicitada dispensa da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
4. RESULTADOS:
Dos prontuários avaliados, foram identificados 59 pacientes que foram submetidos a transplante ortotópico de fígado secundário ao vírus da hepatite B no período de setembro de 1996 a dezembro de 2017. Destes, sete apresentaram coinfecção VHB-VHC e um paciente coinfecção VHB-HIV; 15 pacientes evoluíram para óbito no primeiro mês após transplante, dois pacientes apresentaram explante sem VHB (técnica de imunohistoquímica) e dois prontuários foram extraviados (Figura 2).
59 PACIENTES 7 VHB-VHC 1 VHB-HIV 15 ÓBITOS 32 SELECIONADOS 2 EXPLANTE SEM VHB 2 EXTRAVIADOS
Figura 2 – Algoritmo da seleção e exclusão dos pacientes do estudo
VHC-VHB: coinfecção vírus da hepatite B e C; VHB-HIV: coinfecção hepatite B e vírus da imunodeficiência humana; VHB: vírus da hepatite B
Dentre os 32 pacientes selecionados, 27 (84,4%) eram do sexo masculino e 5 (15,6%) do sexo feminino. A média de idade foi de 50,5±12,1 anos. A etnia mais prevalente foi a branca (65,6%). Com relação a terapia imunossupressora, o tacrolimus foi usado por 27(84,4%) pacientes e a ciclosporina por cinco (15,6%) pacientes. O tempo médio de uso do tacrolimus foi de 65,4±50,4 meses e da ciclosporina foi de 37,4±48,6 meses. As indicações do transplante de fígado foram CH em 15 (46,9%) pacientes, CH com CHC em 15(46,9%) pacientes e hepatite fulminante em dois (6,2%) pacientes. O tempo médio de seguimento foi de 60,5 meses (Tabela 1).
Tabela 1 – Características demográficas e clínicas da população
Variáveis n=32 Média D.P. Mínimo Máximo % Sexo Masculino 27 84,4 Feminino 5 15,6 Idade (anos) 32 50,5 12,1 19,0 71,0 Etnia Amarela 3 9,4 Branca 21 65,6 Negra 1 3,1 Parda 7 21,9 Indicação CH 15 46,9 CH + CHC 15 . 46,9 Hepatite fulminante 2 6,2 IMS (meses) Tacrolimus 27 65,4 50,4 1,0 152,0 84,4 Ciclosporina 5 37,4 48,6 4,0 120,0 15,6 Seguimento (meses) 60,5 48,9 1,0 152,0
CH: cirrose hepática; CHC: carcinoma hepatocelular; IMS: imunossupressão
Com relação as variáveis pré-transplante (Tabela 2), três (9,4%) pacientes apresentaram o marcador sorológico HBeAg reagente. Dois (6,2%) pacientes
apresentaram carga viral sérica qualitativa detectada no pré-transplante. A LAM foi utilizada por 18 (56,3%) pacientes no pré transplante com tempo médio de uso de 18,8±20,4 meses. Um (3,1%) paciente fez uso de LAM associado a TDF. O ETV foi utilizado por oito (25,0%) pacientes, com tempo médio de uso de 33,0±28,8 meses. Um (3,2%) paciente fez uso de dois ou mais esquemas terapêuticos. Quatro (12,5%) pacientes não fizeram uso de antiviral no pré-transplante (Apêndice 2).
Tabela 2 – Variáveis pré – transplante
n=32 Média D.P. Mínimo Máximo %
HBeAg reagente 3 9,4 VHB - DNA detectável 2 6,2 Uso de AV (meses) LAM 18 18,8 20,4 0,3 73,0 56,3 LAM + TDF 1 3,1 ETV 8 33,0 28,8 6,0 79,0 25,0 ≥ 1 ET 1 3,1 Sem antiviral 4 12,5
HBeAg: proteína “e” do vírus da hepatite B; VHB-DNA: carga viral do vírus da hepatite B; AV: antiviral; LAM: lamivudina; TDF: tenofovir; ETV: entecavir, ET:esquema
terapêutico
Avaliando as variáveis pós-transplante (Tabela 3), a recidiva de CHC foi observada em um (3,1%) paciente durante o estudo, 24 meses após o transplante de fígado. Com relação ao uso de antiviral no pós-transplante, nove (28,2%) pacientes utilizaram LAM, com tempo médio de uso de 58,6±47,3 meses; quatro (12,5%) pacientes fizeram uso de LAM associado a TDF com tempo médio de uso de 88,0±6,2 meses. O TDF foi utilizado por um (3,1%) paciente, com tempo médio de uso de 32±3,8 meses. Oito (25,0%) pacientes fizeram uso de um ou mais esquemas terapêuticos. O ETV foi utilizado por 10 (31,2%) pacientes com tempo médio de uso de 44,0±35,7 meses. (Apêndice 2). Com relação ao uso de HBIG, 20 (62,5%) pacientes fizeram uso desta profilaxia. Doze pacientes não receberam a imunoprofilaxia, pois realizaram o transplante de fígado previamente a 2002. O tempo médio de uso foi de 18,6±16,5 meses. A
reativação virológica foi observada em sete (21,9%) pacientes, a reativação histológica em um (3,1%) paciente e a reativação virológica e histológica em quatro (12,5%) pacientes. Portanto, a reativação após transplante foi identificada em 12 (37,5%) pacientes (Tabela 4). Em nove (75,0%) pacientes, a reativação ocorreu anteriormente a incorporação do ETV e TDF nas diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde. Com relação aos pacientes que apresentaram reativação viral, 11 (91,7%) eram o sexo masculino e um (8,3%) paciente do sexo feminino. A média de idade foi de 44,3 anos. Com relação a indicação de transplante, seis (50,0%) pacientes apresentavam CH, cinco (41,7%) pacientes, CH associado a CHC e um (8,3%) paciente HF. No pré-transplante, oito (66,7%) pacientes fizeram uso de LAM, um (8,3%) paciente LAM com posterior troca de terapia antiviral para ETV, um (8,3%) paciente LAM associado a TDF e um (8,3%) paciente fez uso de ETV. Um (8,3%) paciente não fez uso de antiviral pré-transplante, por apresentar carga viral indetectável. Três (25,0%) pacientes apresentavam HBeAg reagente no pré-transplante e dois (16,7%) pacientes VHB-DNA detectável. Estes cinco (41,7%) pacientes apresentaram reativação viral. No pós-transplante, sete (58,3%) pacientes fizeram uso de HBIG. Em relação a terapia antiviral no pós-transplante, quatro (33,3%) pacientes fizeram uso de LAM, três (25,0%) pacientes LAM associado a TDF, dois (16,6%) pacientes LAM com posterior troca de terapia antiviral para ETV, dois (16,6%) pacientes ETV e um (8,3%) paciente TDF. Dos pacientes que reativaram o VHB, oito (66,7%) evoluíram para óbito. Não foi observado repercussão clínica, histológica e bioquímica relacionada à reativação do VHB, exceto em dois (25,0%) pacientes com óbito associado ao VHB. Durante o seguimento 15 (46,9%) pacientes evoluiram para óbito (Tabela 4).
Tabela 3 – Variáveis pós- transplante
Variável n=32 Média D.P. Min Máx %
Recidiva CHC 1 3,1 Uso de antiviral LAM 9 58,7 47,3 1,0 162,0 28,1 LAM + TDF 4 88,0 6,2 76,0 93,0 12,5 TDF 1 32,0 3,8 52,0 102,0 3,1 ETV 10 44,0 35,7 5,0 105,0 31,2 ≥ 1 ET 8 48,0 32,3 4,0 102,0 25,0 Uso HBIG 20 18,8 16,5 9,0 86,0 62,5 Reativação virológica 7 21,9 Reativação histológica 1 3,1 Ambas 4 37,5 38,9 1,0 134,0 12,5 Óbito 15 46,9 Óbito associado 2 6,2
CHC: carcinoma hepatocelular; LAM: lamivudina; TDF: tenofovir; ETV: entecavir HBIG: imunoglobulina humana anti-hepatite B; ET: esquema terapêutico
CAU SA TUP IH SEPSE IH CHC CEC L ING UA REJ EIÇÃO SEPSE Ó BIT O
SIM NÃO SIM SIM SIM SIM SIM NÃO SIM NÃO SIM NÃO
RH SIM SIM SIM SIM SIM NÃO NÃO NÃO NÃO NÃO NÃO NÃO
RV SIM SIM SIM SIM NÃO SIM SIM SIM SIM SIM SIM SIM
RCHC NÃO NÃO NÃO NÃO NÃO SIM NÃO NÃO NÃO NÃO NÃO NÃO
AV L AM /ET V L AM /T DF L AM L AM L AM L AM /T DF L AM L AM /ET V TDF L AM /T DF ETV ETV PÓ S T X HBI G
NÃO SIM NÃO NÃO NÃO SIM NÃO SIM SIM SIM SIM SIM
HBV -DNA ND ND ND ND ND ND D ND ND ND D ND HBeAg R NR NR NR NR R NR NR NR R NR NR PRÉ TX AV LAM LAM LAM AML LAM LAM LAM LAM L AM +T DF L AM /ET V ETV IT CH CH CH + CH C CH CH CH + CHC CH + CHC HF CH CH CH + C HC CH + CHC IDADE 49 39 53 46 50 54 50 26 51 39 69 55 SEXO M M M M M M M F M M M M P 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 P : p a c ien te s ; M : ma s c u lino ; F: f e mi n ino ; IT: ind ic a ç ã o d e t ra n s p lan te ; C H : c irr o s e h e p á ti c a ; C H C : c a rc ion o ma h e p a to c e lula r; H F: h e p a ti te f u lm ina n te ;A V : a n ti v ira l; L A M: la mi v u d ina ; E TV : e n te c a v ir; TD F : te n o fo fv ir; H B e A g : a n tí g e n o e d a h e p a tit e B ; R : re a g e n te : N R : n ã o r e a g e n te ;, H B V -D N A : D N A d o v ír u s d a h e p a ti te b : N D : n ã o d e te c ta d o ;D : d e te c ta d o ; H B IG : im u n o g lob u lin a a n ti -h e p a ti te B ; R C H C : re c idi v a C H C ; R V : re a ti v a ç ã o v iro lóg ic a ; R H : re a tiv a ç ã o h is to lóg ic a ; TU P : tu mor p â n c re a s ; IH : ins u fi c iên c ia h e p á ti c a ; C E C : c a rc ino ma e s p ino c e lula r Ta be la 4 - Cara ct e rística s clín icas d o s p a cie n te s q u e a p rese n ta ram r e a tiva ç ã o
Com relação a análise univariada da associação das variáveis pré e transplante com reativação viral, os pacientes que não fizeram uso do ETV no pós-transplante, apresentaram 4.2 vezes maior risco de reativação do que os que usaram (p=0.0210). Com relação a análise multivariada da associação das variáveis pré e pós-transplante com reativação viral, os pacientes que não usaram ETV, apresentaram 5.4 vezes maior risco de reativação do que os que usaram (p=0.0144). As demais variáveis estudadas não apresentaram correlação estatística (Tabela 5).
Tabela 5 – Análise univariada e multivariada da associação das variáveis pré e pós-transplante com reativação viral (Regressão de Cox)
UNIVARIADA MULTIVARIADA PP HR IC 95% P HR IC95% Idade 0,5026 1,019 0,964-1,078 Tacrolimus 0,8762 0,885 0,191-4,102 LAM pré TX 0,4959 1,584 0,422-5,948 ETV pré TX 0,7906 1,236 0,258-5,917 Uso HBIG 0,1271 2,419 0,779-7,522 LAM pós TX 0,3277 1,925 0,519-7,150 TDF pós TX 0,7790 1,190 0,353-4,020 ETV pós TX 0,0210 4,188 1,232-14,237 0,0144 5,456 1,403-21,225
LAM: lamivudina; TX: transplante; ETV: entecavir; HBIG: imunoglobulina humana anti-hepatite B; TDF: tenofovir; HR: razão de risco; IC95%: intervalo de confiança para razão. Para a análise multivariada, o critério de seleção usado foi o método stepwise (n=32)
Avaliando a reativação associada as variáveis categóricas (Tabela 6), os pacientes que fizeram o uso do ETV no pós-transplante apresentaram menor reativação do vírus da hepatite B do que os que não usaram (p=0.0177); teste exato de Fisher).
Tabela 6 – Reativação associada as variáveis categóricas (n=32)
Variável sem reativação com reativação p Lamivudina pré-transplante 9 (18,2%) 9 (50,0%) 0.1255 Entecavir pré transplante 8 (44,4%) 2 (18,2%) 0.2344 Uso HBIG 13 (81,3%) 7 (53,8%) 0.2256 Lamivudina pós-transplante 7 (41,2%) 9 (75,0%) 0.1297 Entecavir pós- transplante 14 (82,4%) 4 (33,4%) 0.0177 Tenofovir pós-transplante 2 (11,8%) 4 (33,4%) 0.1981 Tacrolimus 16 (80,0%) 11 (91,7%) 0.6264 Ciclosporina 4 (23,5%) 1 (8,4%) 0.3701
Em relação as causas de óbito (Tabela 7), observa-se que 33,3% dos óbitos são decorrentes de sepse, 26,7% de neoplasias (CA epidermóide de pele, linfoma não Hodgkin, CEC de língua, TU de pâncreas), 13,3 % de reativação viral ou de rejeição celular aguda e 6,7% de recidiva de CHC ou complicações cardiovasculares. Dos 15 pacientes que evoluíram para óbito, sete não apresentaram reativação viral. As causas de óbito dos pacientes que não apresentaram reativação viral foram: trombose de artéria hepática em um (14,3%) paciente, sepse em três (42,9%) pacientes, neoplasias (linfoma não Hodgkin e neoplasia de fossa amigdaliana) em dois (28,6%) pacientes e meningite bacteriana em um (14,3%) paciente.
Tabela 7 – Causas de óbito
n=15 % Sepse 5 33,3 Neoplasias 4 26,7 Reativação viral 2 13,3 Rejeição 2 13,3 Recidiva HCC 1 6,7 Complicações cardiovasculares 1 6,7
Não houve correlação estatística na avaliação de óbito associado a reativação viral e as variáveis categóricas (Tabela 8). Observa-se que os dois pacientes que evoluíram para óbito secundário ao VHB fizeram uso exclusivo de LAM no pré e pós-transplante.
Tabela 8 – Óbito associado as variáveis categóricas (n=32)
Variável Óbitos Vivos p
Lamivudina pré-transplante 2 (60%) 18 (47%) 0.5161 Entecavir pré- transplante 0 9 (30%) 1.0000 Tenofovir pré-transplante 0 1 (3,3%) 1.0000 Uso HBIG 0 20 (66,7%) 0.1331 Tacrolimus 1 (50%) 26 (86,7%) 0.2923 Ciclosporina 1 (50%) 4 (13,3%) 0.2923 Lamivudina pós-transplante 2 (100%) 17 (46,7%) 0.5020 Tenofovir pós-transplante 0 7 (23,4%) 1.0000 Entecavir pós-transplante 0 18 (60%) 0.1835
Avaliando a sobrevida geral dos pacientes associada a reativação viral, de acordo com a curva de Kaplan –Meier, observa-se que a sobrevida em 4 anos é de aproximadamente 50% e a partir de 6 anos de aproximadamente 40%.
Grafico 1 – Sobrevida geral dos pacientes submetidos a TOF secundário a VHB associado a reativação viral
P ro b a b ilida d e d e s o b re v ida – p o rc e n ta g e m (% ) (Meses)
Avaliando as probabilidades de sobrevivência em relação ao tratamento com ETV no pós-transplante, observou-se diferença estatística entre as duas distribuições. A sobrevida em 2 anos dos pacientes não tratados com ETV no pós-transplante foi de 60%, e em um período de 4 anos, 10%. Já os pacientes que foram tratados com ETV no pós-transplante, a sobrevida em 2 anos foi de 80%, 4 anos 80% e em 6 anos, de aproximadamente 65% (p=0.0129). (Gráfico 3).
Gráfico 2 – Sobrevida em relação ao uso ou não de ETV no pós-transplante associado a reativação viral P ro b a b ilida d e d e s o b re v ida – p o rc e n ta g e m (% ) (Meses)
Long-rank test - p-valor: 0.0129
n= 18
nN+
5. DISCUSSÃO:
O presente estudo avaliou as características demográficas e clínicas de pacientes com cirrose hepática e hepatite fulminante secundária ao VHB submetidos a TOF, além da associação das variáveis pré e pós transplante com reativação viral. Além disso, avaliou a sobrevida dos pacientes estudados. O protocolo do nosso Ambulatório de Transplante de Fígado preconiza, como droga de escolha para imunossupressão, o tacrolimus (FK), que também é a droga de escolha nos protocolos de imunossupressão de Manini30 e colaboradores e de Bae36 e colaboradores. A cirrose hepática com ou sem
CHC é a principal indicação de transplante ortotópico de fígado secundário ao VHB, o que foi evidenciado na casuística apresentada37-40. A evolução da terapia antiviral nas
últimas duas décadas, com a disponibilidade de AN de maior potência antiviral, pode explicar o aumento da indicação de transplante secundário ao CHC em detrimento da cirrose hepática descompensada secundária ao VHB. Os pacientes com cirrose descompensada em terapia antiviral podem apresentar melhora clínica e serem excluídos da lista de transplante de fígado10.
Na nossa casuística, os pacientes com carga viral sérica detectada e marcador sorológico HBeAg reagente no pré-transplante apresentaram reativação viral. No estudo de Steinmüller e colaboradores41, foi evidenciado que os pacientes HBeAg positivos
apresentaram maior taxa de reativação do que o grupo HBeAg negativo. Em contrapartida, Shen e colaboradores42 não observou significância estatística na
reativação viral associada ao HBeAg reagente no pré-transplante. A disponibilidade de ETV e TDF poderá mudar a necessidade de negativação do VHB-DNA para indicação de transplante ortotópico de fígado (TOF), como evidenciado no estudo de Fung e colaboradores43, que realizou TOF em pacientes com carga viral detectável no
pré-transplante.
O diagnóstico de CHC no pré-transplante ou recidiva no pós- transplante são fatores preditivos de reativação do VHB após TOF. Faria et al44 demonstrou a presença
se replicar nas células neoplásicas. Yi et al45 relatou que a quimioterapia e uso de
corticóides em altas doses na terapêutica do carcinoma hepatocelular são fatores de risco para reativação viral. Foi evidenciado na nossa casuística apenas um paciente com recidiva de CHC, com posterior reativação viral, corroborando com o encontrado na literatura. A disponibilidade de AN de 3ª geração (ETV e TDF), com maior barreira genética e maior supressão viral em comparação aos análogos núcleos(t)ídeos usados anteriormente (LAM, adefovir, telbivudina, emtricitabina), permitiu novas alternativas na profilaxia de reativação do VHB com a possibilidade de suspender o uso de HBIG a longo prazo. Em quatro estudos23,24,30,32, a descontinuidade da HBIG, que foi administrada por
tempo limitado, não apresentou impacto na reativação viral. Em todos os estudos os pacientes receberam ETV ou TDF e apresentavam carga viral indetectável no momento do transplante. Na nossa casuística, 37,5% dos pacientes não fizeram uso da profilaxia com HBIG, pela não disponibilidade da imunoglobulina previamente a 2002, não apresentando associação com reativação viral.
Devido a não padronização da definição de reativação e baseado na tendência atual de alguns centros de transplante de fígado da suspensão de HBIG, determinou-se no nosso estudo o VHB-DNA e a biópsia hepática como norteadores da definição de reativação25,28,46,47. Além disso, como pode-se observar no estudo prospectivo de Fung
e colaboradores48, não foi encontrado evidência histológica de reativação viral em
pacientes submetidos a biópsia hepática, HBsAg positivos, VHB-DNA indetectável e em uso de AN sem HBIG, o que corrobora com a definição de reativação estabelecida no estudo. A porcentagem de reativação viral em nosso estudo foi maior que a encontrada na literatura, onde a reativação viral foi de aproximadamente 10%30-34. Tal achado pode
ser explicado pela não disponibilidade do ETV e TDF antes de 2009. Além disso, a possibilidade de ter havido interrupção de AN (má adesão ou não disponibilidade do medicamento) pode ter contribuído para a reativação do VHB. A ausência de avaliação da presença de mutações, além do pequeno volume amostral também colaboraram para o resultado encontrado.
Na nossa casuística foi observado que os pacientes que não fizeram uso de entecavir na profilaxia nos pós transplante apresentaram maior risco de reativação do
que os pacientes que usaram. O estudo pioneiro foi realizado Fung e colaboradores43 e
avaliou ETV em monoterapia em pacientes com VHB-DNA detectável no momento do transplante. Mesmo com casuística pequena, foi observado sucesso na supressão viral, corroborando com os achados do presente estudo e demonstrando a eficácia do ETV em diminuir a possibilidade de reativação viral. Posteriormente, avaliando uma maior amostra (265 pacientes) e tempo de seguimento mais longo, o ETV em monoterapia continuou efetivo na profilaxia da reativação viral49. Esses primeiros estudos incentivaram as
Sociedades Americana (AASLD), Européia (EASL) e do Pacífico Oeste (APSL) a introduzir nas diretrizes clínicas a opção da suspensão de HBIG. Portanto, nos pacientes considerados de baixo risco para reativação (VHB-DNA indetectável no pré-transplante, ausência de resistência antiviral) sugere-se ser considerada a profilaxia sem imunoglobulina ou com HBIG administrada por tempo limitado (1-6 meses), associada a AN com alta barreira genética (ETV / TDF) , desde que não haja dificuldade de adesão ao tratamento. Por outro lado, os pacientes com alto risco de reativação, bem como aqueles com opções limitadas de tratamento falha da terapia profilática (por exemplo, pacientes com coinfecção VHD) se beneficiariam de um regime a longo prazo baseado na combinação de HBIG associado a AN50,51,52
No presente estudo, dois pacientes apresentaram óbito associado a reativação viral, corroborando com a literatura e reforçando o papel indispensável da terapia profilática. Não foi possível avaliar as variáveis associadas ao óbito devido ao pequeno volume amostral. Além disso, não houve significância estatística entre óbito e variáveis categóricas, fato este explicado pela pequena casuística. Em contrapartida, os pacientes com óbito não associado a reativação viral apresentaram menor risco de reativação e por conseguinte maior sobrevida, devido ao uso de ETV no pós-transplante. Na nossa casuística, a causa principal de óbito não é relacionada ao vírus da hepatite B, como constatado em alguns estudos38,40,53. Tal achado pode ser justificado pelo fato do
paciente que é submetido a imunossupressão ter maior predisposição a infecções e ao desenvolvimento e recidiva de neoplasias.
O gráfico 3 ilustra a sobrevida atuarial dos pacientes transplantados de fígado no Estado de São Paulo e pela Equipe de Transplante de Fígado HC-UNICAMP no
período compreendido do estudo. Comparando os gráficos 1 e 3, observa-se que a sobrevida geral associada a reativação viral dos pacientes submetidos a TOF secundário ao VHB é similar a sobrevida geral dos pacientes submetidos a TOF por outras causas, incluindo o VHB, no nosso serviço.
Gráfico 3 – Sobrevida atuarial dos pacientes transplantados de fígado no Estado de São Paulo e Equipe de Transplante de Fígado HC-UNICAMP no período de 01/09/1996 até 31/12/2017
As curvas de sobrevida são decrescentes com o tempo, com maior reativação associada ao VHB e mortalidade no 1ª ano após o transplante, o que pode ser explicado pela escassez de arsenal terapêutico profilático previamente a 2002, intercorrências pós-operatórias e óbito associado a infecções oportunistas, que geralmente ocorrem no pós-operatório recente. A sobrevida dos pacientes que apresentaram reativação viral foi menor que a encontrada na literatura 30,42,54. Tal fato
pode ser explicado pela não disponibilidade do ETV e TDF antes de 2009, interrupção de AN (má adesão ou não disponibilidade do medicamento), ausência de avaliação da presença de mutações e pequeno volume amostral.
No presente estudo, os pacientes que fizeram uso de ETV no pós-transplante apresentaram maior sobrevida, fato corroborado Yi e colaboradores23 em estudo
prospectivo que avaliou ETV associado a HBIG, que foi descontinuada após 12 meses, com sobrevida de 96,4% em 2 anos. Com tempo maior de segmento, de 9 anos, Fung e colaboradores49 em estudo prospectivo com monoterapia com ETV, evidenciou sobrevida
acima de 80%. Apesar da escassez de estudos de sobrevida com ETV em monoterapia, pode-se inferir que seja eficaz na prevenção da reativação viral e possa ter impacto na sobrevida do paciente submetido a TOF secundário a hepatite B crônica.
A diretriz americana e europeia vigente sugere a administração de HBIG por tempo limitado ou a não indicação da imunoglobulina, baseado na estratificação de risco de reativação do HBV nos pós transplante de fígado. As evidencias atuais indicam a necessidade de reavaliação do protocolo de profilaxia da reativação da hepatite B dos pacientes submetidos a TOF no Brasil, embasado nas publicações que norteiam a mudança do paradigma do tratamento profilático com o advento dos novos AN de maior potência viral.
6. CONCLUSÃO:
Não foi observado correlação estatística entre uso de FK, uso de LAM pré e pós transplante, uso de ETV pré-transplante, uso de TDF pós transplante, administração de HBIG e reativação viral
A reativação viral no presente estudo foi de 37,5%
Não houve correlação estatística na avaliação de óbito associado a reativação viral e as variáveis categóricas
O uso de ETV no pós-transplante diminuiu o risco de reativação do vírus da hepatite B no fígado transplantado.
O uso de ETV no pós-transplante aumentou a sobrevida dos pacientes que fizeram uso do antiviral.
7. LIMITAÇÃO
O estudo apresentou algumas limitações: pequeno volume amostral, ausência de dosagem do HBsAg no pré-transplante, ausência de identificação do mecanismo de resistência viral, do genótipo e da presença de mutação, heterogenicidade dos esquemas profiláticos e do uso ou não de HBIG e a não homogeneicidade da carga viral sérica, o que não possibilitou a análise quantitativa dos valores de VHB-DNA.
8. PRESPECTIVAS
O nosso estudo, com avaliação retrospectiva por um período de 21 anos (tempo médio de segmento de 60 meses) dos pacientes com CH com CHC e HF submetidos a transplante ortotópico secundário ao VHB, sugere a possibilidade da diminuição no custo do tratamento a longo prazo com HBIG e do emprego de AN de alta potência com o intuito de prevenir a reativação viral. São necessários mais estudos que corroborem com a indicação da não utilização de HBIG da terapia profilática. Uma alternativa sedimentada pela literatura é a estratificação de risco para a indicação da manutenção de HBIG, além do inicio do ETV no pré-transplante, com o objetivo de tornar a carga viral sérica indetectável e aumentar a sobrevida no pós-transplante. Acreditamos que nosso estudo indica que é possível prevenir a reativação do VHB apenas com o uso de AN.
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