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UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ Faculdade de Ciências Biológicas e de Saúde Curso de Medicina Veterinária NEOPLASIAS DAS GLÂNDULAS MAMÁRIAS EM CÃES

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UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ

Faculdade de Ciências Biológicas e de Saúde

Curso de Medicina Veterinária

NEOPLASIAS DAS GLÂNDULAS MAMÁRIAS EM CÃES

Curitiba 2007

(2)

Ana Carolina Hoffmann da Costa e Silva

NEOPLASIAS DAS GLÂNDULAS MAMÁRIAS EM CÃES

Monografia apresentada ao Curso de Medicina Veterinária da Faculdade de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Tuiuti do Paraná, como requisito parcial para obtenção do título de Médico Veterinário.

Professor Orientador: Profª Michele Salmon Frehse.

Orientador Profissional: M.V. Cristóvão Câmara Pereira

Curitiba 2007

(3)

SUMÁRIO

ii

LISTA DE FIGURAS... iii

LISTA DE ABREVIATURAS...iv

RESUMO...v

1. INTRODUÇÃO... 1

2. GLÂNDULAS MAMÁRIAS DE CÃES...3

3. NEOPLASIAS DA GLÂNDULA MAMÁRIA EM CÃES...5

4. CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS MAMÁRIAS EM CÃES...8

5. NEOPLASIAS MAMÁRIAS BENIGNAS...11

6. NEOPLASIAS MAMÁRIAS MALIGNAS... 12

7. SEMIOLOGIA...17

7.1 IDENTIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS DAS GLÂNDULAS MAMÁ-RIAS...17

7.2 HISTÓRIA... 18

7.3 ANAMNESE...18

7.4 EXAME FÍSICO...19

8. EPIDEMIOLOGIA E CAUSAS DAS NEOPLASIAS DAS GLÂNDULAS MAMÁRIAS EM CÃES... 23

9. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E COMPORTAMENTO BIOLÓGICO DAS NEOPLASIAS MAMÁRIAS DE CÃES... 27

10. INFLUÊNCIA HORMONAL E OS EFEITOS DA OVARIOSALPINGO-HISTERECTOMIA...28

10.1 Influência Hormonal...28

10.2 EFEITOS DA OVÁRIOSALPINGOHISTERECTOMIA... 32

11. PROGNÓSTICO DAS NEOPLASIAS MAMÁRIAS EM CÃES...36

12. DIAGNÓSTICO DE NEOPLASIAS MAMÁRIAS EM CADELAS...37

13.TRATAMENTO DAS NEOPLASIAS MAMÁRIAS EM FÊMEAS DE CADELAS...40

14. CONCLUSÃO... 43

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LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1: MODELO ESQUAMÁTICO CO COMPLEXO MAMÁRIO DO

CÃO...3

FIGURA 2: NEOPLASIA DA GLÂNDULA MAMÁRIA DE UMA CADELA DA RAÇA PASTOR ALEMÃO...5

FIGURA 3: NEOPLASIA MAMÁRIA COM BORDOS IRREGULARES E MAIS DE DOIS CENTÍMETROS DE DIÂMETRO...17

FIGURA 4: PALPAÇÃO ABDOMINAL DURANTE O EXAME FÍSICO...22

FIGURA 5: OVARIOSALPINGOHISTERECTOMIA... 34

FIGURA 6: COLHEITA/ PUNÇÃO DE AMOSTRA PARA CITOLOGIA...38

FIGURA 7: COLOCAÇÃO DO ASPIRADO NA LÂMINA...39

FIGURA 8: NA LETRA A, NEOPLASIA MAMÁRIA. NA LETRAB, INCISÃO DE PELE. NA LETRA C, EXÉRESE COM MARGEM DE SEGURANÇA. NA LETRA D, REGIÃO SUTURADA...41

FIGURA 9: PÓS-OPERATÓRIO... 42

(5)

LISTA DE ABREVIATURAS

iv cm : centímetros.

H2 : Hidrogênio.

mg/m2 : miligramas por metro quadrado. mg/kg : miligramas por kilogramas V9 : vimentina.

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RESUMO

O objetivo desse assunto é mostrar que a doença não é de exclusividade dos humanos. Os animais também sofrem com o câncer, principalmente as fêmeas de cães.A neoplasia mamária em cadelas é, em diversos aspectos, muito semelhante ao da mulher. Têm os mesmos agentes etiológicos, ou seja, as mesmas causas de desenvolvimento como, por exemplo, os efeitos hormonais, o uso de progestágenos ou mesmo de fatores genéticos.

Palavra- chave: doença; neoplasia mamária; cães.

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1. INTRODUÇÃO

As glândulas mamárias, são o local mais comumente afetado por neoplasias em cadelas (SLATTER, 1998). Tumores das glândulas mamárias são as neoplasias mais freqüentes em cadelas e o terceiro em gatas, representando, cerca de 42% de todos os tumores (TANAKA, 2003). A média de vida ao diagnosticar está entre dez e onze anos, porém é rara em cadelas com menos de dois anos de idade, sua freqüência é aumentada dramaticamente após os seis anos (JOHNSTON, 1998).

Neoplasias mamárias raramente acometem machos, embora a incidência estimada esteja em torno de 0 a 2.7% e a possibilidade de serem malignos é alta. Algumas raças possuem maior risco: como o Poodle, o Cocker Spaniel, o Pastor Alemão, o Fox, o Boston Terrier, dentre outros. O Chihuahua e o boxer apresentam menores riscos. A incidência é baixa em raças mestiças comparada com as puras (TANAKA, 2003; JOHNSTON, 1998).

Sendo que os locais mais comuns de metástase são linfonodos locais e pulmões. 40 a 50% dos tumores de mama em cadelas são benignos de crescimento localizado. Em cadelas, o efeito protetor da ovariosalpingohisterectomia precoce e a presença de receptores hormonais esteróides em tecidos tumorais indicam o envolvimento dos mesmos no desenvolvimento de tumor de mama (GETTY, 1986).

A extirpação cirúrgica da cadeia mamária afetada, o mais rápido possível é a terapia indicada para qualquer tumor mamário. Se a neoplasia for benigna, a extirpação de toda cadeia mamária é curativo. Se a neoplasia for maligna, deve-se seguir a essa prática cirúrgica o tratamento quimioterápico, imunoterapia ou radioterapia. Receptores estrógeno e progesterona são encontrados em 50% das neoplasias malignas e 70% em benignas bem como em tecidos de glândula mamária normais (GETTY, 1986).

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Neoplasias que não possuem receptores hormonais têm comportamento mais agressivo e são menos diferenciados do que aqueles que expressam receptores. Fatores de crescimento epidermal, fatores transformadores de crescimento e proteínas da paratireóide hormonais influenciam no desenvolvimento de tecidos mamários normais ou neoplásicos(JOHNSTON, 1998).

O risco de desenvolvimento de neoplasia mamária é aproximadamente de 0,5% para cadelas castradas antes do primeiro cio, 8% depois do primeiro cio e 26% após o segundo cio. Após estas etapas o efeito protetor é mínimo. Administração de progestágenos de longa ação par prevenção de estro como o acetato de medroxiprogesterona tem sido associado com tumor benigno em cadelas a Terapia Estrogênica usada para controle de gestação também aumenta o risco de tumor mamário. Nenhuma relação entre neoplasia mamária e características de ciclo estral ou parto foi demonstrada. Episódios de pseudogestação podem aumentar o aparecimento de lesões pré-neoplásicas. Obesidade e dieta rica em gordura na juventude tem sido associados com prognóstico pobre e aumento do risco de neoplasia mamária (GETTY, 1986).

Sendo que, as glândulas mamárias estão distribuídas, nos cães, em duas fileiras paramedianas paralelas desde a região axilar até à inguinal (ELLENPORT, 1986) podendo ser classificadas por nomes (torácicas, cranial e caudal; abdominais, cranial e caudal, e inguinais) ou por números (um a cinco, craniais e caudais) (McCAW, 1996).

As cadelas com neoplasias mamárias benignas apresentam um risco de três vezes mais desenvolver neoplasias mamárias malignas (JOHNSTON, 1998).

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2. GLÂNDULAS MAMÁRIAS DE CÃES

A glândula mamária, assim como as glândulas sudoríparas e sebáceas, é uma glândula cutânea. Embora seja basicamente similar em todos os mamíferos, há amplas variações entre as espécies quanto à sua aparência e à quantidade relativa dos componentes secretados (FEITOSA, 2004).

A cadela tem quatro a cinco mamas em cada lado da linha média, que estendem desde a região ventral do tórax até a região inguinal. As glândulas mamárias são nomeadas de acordo com sua localização (FEITOSA, 2004).

FIGURA 1 – MODELO ESQUEMÁTICO DO COMPLEXO MAMÁRIO DO CÃO

FONTE: Congresso de Ciências Veterinárias [Proceedings of the Veterinary Sciences Congress, 2002. Adaptado de Evans, 1993

O primeiro par de glândulas é denominado glândulas torácicas craniais, o segundo par, como glândulas torácicas caudais, o terceiro par glândulas abdominais craniais, o quarto par glândulas abdominais caudais e por último o quinto par denominado glândulas inguinais (SCHALLER, 1999). A irrigação sangüínea às

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glândulas mamárias em cães provém dos ramos externais das artérias torácica interna intercostal e torácica lateral, da artéria epigástrica superficial cranial e das artérias epigástrica superficial caudal, epigástrica profunda cranial, abdominal segmentada, labial e ilíaca circunflexa profunda. A drenagem venosa é bastante similar à irrigação arterial (DYCE, 1997, O’KEEFE, 1997). Cerca da metade das cadelas não possui um dos pares da glândula abdominal cranial.

 T1 - Mama torácica cranial, corresponde à primeira mama em direção cranio-caudal.

 T2 - Mama torácica caudal, corresponde à segunda mama em direção cranio-caudal.

 A1 - Mama abdominal cranial, corresponde à terceira mama em direção cranio-caudal.

 A2 - Mama abdominal caudal, corresponde à quarta mama em direção cranio-caudal.

 I - Mama inguinal, corresponde à quinta mama em direção cranio-caudal. Cada mama pode possuir até vinte aberturas distintas, cada uma correspondendo a um sistema específico de glândulas. Cada glândula mamária é dividida por cápsulas fibroelásticas que originam dois ou, ocasionalmente, três lobos mamários. Cada lobo possui uma cisterna e um orifício de teta próprios e separados. Dessa forma, cada teta pode possuir de duas a três aberturas (FEITOSA, 2004).

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3. NEOPLASIAS DA GLÂNDULA MAMÁRIA EM CÃES

As neoplasias mamárias são incomuns em cães machos (HEDLUND, 2002; NELSON, 1992), mas quando presentes quase todos são malignos (BELLA, 1998). Tumores das glândulas mamárias são as neoplasias mais freqüentes em cadelas e o terceiro em gatas, representando cerca de 42% de todos os tumores. A média de vida ao diagnosticar está entre 10 e 11 anos porém, é rara em cadelas com menos de 2 anos de idade, sua freqüência é aumentada dramaticamente após os 6 anos e o pico de incidência se dá por volta dos 10 a 11 anos, daí em diante, há declínio na incidência. A idade no pico de incidência é a mesma, tanto para fêmeas castradas quanto para fêmeas inteiras (SLATTER, 1998).

Em cadelas, são os tumores mais comuns, representando a metade das ocorrências de todos os tumores (NELSON, 1992, BARSANTI, 1996). Menos comuns nos gatos, correspondem por quase 1/3 de todos os tumores nessa espécie (HEDLUND, 2002). Cadelas com tumores mamários benignos apresentam um risco de três vezes mais desenvolver tumores mamários malignos (HEDLUND, 2002).

FIGURA 2 – NEOPLASIA DA GLÂNDULA MAMÁRIA EM UMA CADELA DA RAÇA PASTOR ALEMÃO

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O principal fator de sobrevivência estatisticamente significativo é o volume do tumor (STONE, 1998, HEDLUND, 2002 e AIELLO, 2001), que pode variar em tamanho podendo ter alguns milímetros a vários centímetros de diâmetro (NELSON, 1992), cadelas que se apresentam com tumores mamários menores de 3cm de diâmetro têm prognóstico significativamente melhor que tumores maiores de 3cm (BELLA, 1998). Do ponto de vista prático, todos os tumores mamários devem ser considerados como potencialmente malignos independentes do tamanho ou número de glândulas envolvidas (AIELLO, 2001).

Os tumores mamários malignos disseminam-se pelos vasos linfáticos e sangüíneos para os linfonodos regionais e os pulmões principalmente, estas metástases podem ocorrer em 25 a 50% das cadelas com tumores mamários malignos (HEDLUND, 2002). Os linfonodos regionais (axilar e inguinal) podem estar aumentados houver metástase (NELSON, 1992), e seu envolvimento piora o prognóstico (BELLA, 1998), que pode ser, para ambas as espécies, reservado a mau (HARVEY, 1996; PARK, 1996), sendo que os carcinomas possuem um prognóstico melhor que os sarcomas (MACAW, 1996). O processo de carcinogênese é influenciado por fatores genéticos, biológico e ambiental (LAING, 1996).

Cerca de metade dos tumores mamários em cadelas são benignos, em sua maioria, os tumores benignos são fibroadenomas, e quase todos os tumores malignos são adenocarcinomas (SLATTER, 1998).

Durante o ciclo estral é uma hiperplasia lobular e apresenta-se como um ou mais nódulos palpáveis no interior da glândula mamária. Durante o ciclo estral canino normal, frequentemente ocorre um assincronismo de grau incipiente no desenvolvimento dos diferentes lóbulos mamários. Em cadelas inteiras idosas, esse fenômeno pode ficar mais evidenciado, e podemos nos deparar com um ou mais

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lóbulos de glândulas secretórias numa glândula que, no restante está inativa. O processo hiperplásico envolve principalmente o sistema alveolar, e não os dutos (JONES et al, 2000).

Os adenomas da glândula mamária ocorrem em dois tipos histológicos básicos, o intraductal e o lobular (JONES et al, 2000). Os adenomas intraductais, às vezes são conhecidos como papilomas intraductais, e têm origem nas células epiteliais e dos grandes ductos mamários e dos dúctulos interlobulares. Os adenomas intraductais podem ser solitários, mas frequentemente são numerosos e os dutos afetados estão frequentemente císticos (JONES et al, 2000). Os adenomas lobulares, também chamados de adenomas acinares ou tubulares, dependendo do tipo de crescimento, são neoplasias epiteliais benignas com origem nos ácinos mamários ou nos pequenos dúctulos intralobulares. Podendo ser difícil de diferenciar os tumores desse tipo, especialmente quando são secretórios da hiperplasia lobular. Um aspecto diferencial que é bastante útil é a presença ou a ausência de dutos intralobulares. Esses dutos não são encontrados nos verdadeiros adenomas, mas estão presentes nos lóbulos hiperplásicos. As margens da neoplasia são bem definidas e os tecidos adjacentes podem estar comprimidos, indicando um crescimento por expansão, e não por invasão (JONES et al, 2000).

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4. CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS MAMÁRIAS EM CADELAS

A complexidade dos tumores mamários em cadelas é resultado da presença de células epiteliais e mesenquimatosas em estreita associação, o que coloca em questão a sua histogênese, sobretudo nas áreas tumorais de aparência fibrosa, cartilaginosa e óssea (PELETEIRO, 1994).

Segundo DESTEXHE et al, (1993) consideram a classificação dos tumores mamários em cadelas mais simples se forem utilizados os filamentos intermediários marcados com anticorpos monoclonais pela técnica da imunohistoquímica. Os autores acreditam ser esta uma ferramenta poderosa na caracterização do componente celular neoplásico e de sua histogênese. Seguindo esse procedimento, as células epiteliais, mesenquimais e musculares vão expressar, respectivamente, filamentos intermediários de citoqueratina, vimentina e desmina. Outros marcadores podem também ser utilizados para identificar tipos celulares como por exemplo os microfilamentos de a-actina para miofibroblastos e a-actina e proteína S-100 para células mioepiteliais. HÉLLMEN; LINDGREN et al, (1989) usaram anticorpos monoclonais para marcar células epiteliais, mesenquimais, musculares e nervosas, respectivamente, citoqueratinas, vimentina, desmina e neurofilamentos, e demonstraram que a estabilidade dos filamentos intermediários possibilitou a

caracterização e o estudo da histogênese de diversos tumores. A necessidade de se determinar com mais precisão a origem das células nas

neoplasias mamárias canina é crescente. Estudos têm demonstrado que as células mioepiteliais e as células do epitélio luminal têm, possivelmente, suas origens de uma mesma célula mãe, ou de uma célula dita intermediária, geneticamente instável e com capacidade de assumir uma expressão fenotípica comum aos dois tipos celulares (PELETEIRO, 1994).

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Segundo DAIRKEE et al, (1985) caracterizaram as células mioepiteliais como células derivadas do ectoderma que exibem características tanto epiteliais como mesenquimais. Os pesquisadores demonstraram a utilização de um anticorpo monoclonal do grupo das citoqueratinas, específico para células mioepiteliais e para a camada basal epitelial dos ductos mamários e das glândulas sudoríparas e salivares humana, que se caracteriza por seu baixo peso molecular (51 kilodaltons) e por ser o anticorpo não reativo ao epitélio luminal, ao estroma, à musculatura, à gordura e aos vasos. É utilizado como importante ferramenta no estudo da influência do componente mioepitelial no desenvolvimento normal da mama durante a lactação

e na sua involução, assim como na formação tumoral maligna e metastática. No ser humano, grande atenção tem sido dispensada às queratinas como

marcadores potenciais de diferenciação e progressão neoplásica em carcinomas mamários. O mais interessante é utilizar citoqueratinas para marcação de células epiteliais luminal e basal (mioepitelial), já que a expressão das citoqueratinas é conservada após a transformação das células epiteliais. Muitos estudos têm demonstrado que os derivados neoplásicos dessas células contêm citoqueratinas características, as quais podem ser detectadas com anticorpos específicos (RABANAL et al, 1994).

Desse modo, as diferentes camadas de epitélio podem ser diferenciadas de acordo com as citoqueratinas utilizadas. Durante a transformação celular no desenvolvimento ou na progressão tumoral há mudança na especificidade da citoqueratina que irá reconhecer tal camada epitelial, o que possibilita subdividir o epitélio e, com isso, analisar a origem e o desenvolvimento do tumor (RABANAL et al, 1994).

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A vimentina tem sido demonstrada em algumas células basais de ductos do tecido mamário normal de mulheres e cadelas e na maioria dos epitélios fetais (HÉLLMEN et al, 1989). O anticorpo monoclonal V9 (vimentina), que identifica o epitopo da molécula de vimentina altamente sensível à fixação excessiva, tem sido usado como controle de qualidade de diversas reações imunoistoquímicas (HÉLLMEN et al, 1989). No caso de neoplasias mamárias em mulheres, sendo os epitopos de proteínas receptoras hormonais e de oncoproteínas altamente sensíveis à fixação, tal procedimento tem se mostrado útil. Além disso, pequena quantidade de neoplasias mamárias apresenta positividade para vimentina em muitas células epiteliais tumorais (mais de 50%), e esse achado torna o prognóstico mais reservado (BATTIFORA et al, 1986). A actina é um microfilamento protéico, estrutural e contráctil que identifica o isótopo alfa da actina de músculo liso e reage com células musculares lisas normais, neoplásicas e células mioepiteliais (HÉLLMEN et al, 1989).

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5. NEOPLASIAS MAMÁRIAS BENIGNAS

Cerca de metade dos tumores mamários de cadelas é benigna. Alguns desses tumores benignos mostram evidências de atipia celular no parênquima, sendo chamados de pré-cancerosos (NELSON e COUTO, 2001).

O verdadeiro adenoma é do tipo simples e tubular, formado por células epiteliais secretórias. Podem ser simples, com nódulos definidos de células fusiformes e complexos, com células epiteliais secretórias e células mioepiteliais (JONES et al, 2000).

Os Tumores mistos benignos apresentam cartilagem, ossos e gordura. Ocorre sobreposição de fibroadenomas mais adenomas complexos ou adenomas mais tumores benignos mistos(JONES et al, 2000).

Nas cadelas, os tumores benignos são classificados geralmente como mistos benignos (fibroadenomas), adenomas ou tumores mesenquimatosos benignos (JONES et al, 2000).

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6. NEOPLASIAS MAMÁRIAS MALIGNAS

O adenocarcinoma tubular é o tipo simples é mais freqüente. Possui arranjo tubular (células semelhantes às células epiteliais luminais). Possui caráter papilífero, sólido ou escamoso. Tem pleomorfismo e atividade mitótica de alta a baixa. É comum o aparecimento de necroses. Apresentam linfócitos e células plasmáticas ao seu redor. A lesão no estroma é escassa ou moderada. As neoplasias epiteliais malignas também originam-se de células epiteliais dos dutos mamários maiores, dutos interlobulares, dutos intralobulares, e epitélio secretório dos ácinos (alvéolos) (JONES et al, 2000).

Ocorrem três padrões de proliferações nos adenocarcinomas mamários, mas em muitos casos podemos observar mais de um padrão em diferentes regiões da mesma neoplasia. Cada tipo também pode estar acompanhado por uma prolifaração concominante de células mioepiteliais circundadas por uma matriz condromucinosa (JONES et al, 2000). Na ausência dessa característica, a neoplasia é chamada de adenocarcinoma simples, mas quando ela está presente, a neoplasia passa a receber a denominação de adenocarcinoma complexo. As complexas variedades são menos agressivas sob o ponto de vista clínico que as formas mais simples (JONES et al, 2000).

A invasão do estroma e dos linfáticos pode ser observada em todos os tipos histológicos de adenocarcinomas e carcinomas, e em alguns casos os linfáticos podem estar ocluídos por células tumorais. Conforme foi colocado na classificação de GILBERTSON et al, (1983) as células tumorais situadas no interior das vênulas ou linfáticos são um sinal de prognóstico sombrio, porque sugerem metástases aos linfonodos regionais e a outros locais. É difícil a diferenciação histológica do carcinoma tubular e das lesões adenomatosas benignas, pois possuem alta

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atividade mitótica e crescimento invasivo simulado. O tipo complexo apresenta dois tipos de células: as células epiteliais luminais e as mioepiteliais. Metade dos tumores tem crescimento expansivo, nodular e lobulado, e a diferenciação histológica entre carcinomas complexos (aqueles altamente diferenciados) e os adenomas complexos (JONES et al, 2000).

Os adenocarcinomas papilares têm origem no epitélio dos grandes dutos e dutos mamários intralobulares, e crescem durante certo tempo no interior de seus lumens. Quando fica evidente que a neoplasia está confinada ao lúmen, esta recebe

a denominação de adenocarcinoma papilar intraductal (JONES et al, 2000). Esses tumores têm aspecto de projeções papilares, mas frequentemente

também contém elementos acinares ou tubulares. Os tumores diferem dos adenomas papilares, pois as células tumorais são mais pleomórficas e anaplásicas e habitualmente estão dispostas em várias camadas. Às vezes podem estar dispostas em ninhos sólidos com centros necrosados, como o comedocarcinoma. Ou num

padrão em forma de peneira, como o cribriforme (JONES et al, 2000). O papilar também pode ser dividido em simples e complexos. Os simples

podem fazer infiltração na pele, nos tecidos vizinhos e nos linfáticos. Já os complexos são raros de ocorrer em cães, não invadem os linfáticos e são bem definidos (JONES et al, 2000).

Os cistos papilares simples são incomuns em cães. São semelhantes às células epiteliais luminais. Possuem pleomorfismo e atividade mitótica de moderada

a baixa (JONES et al, 2000). Os adenocarcinomas lobulares ou acinares têm origem nos dutos da glândula

mamária, mas o padrão de crescimento é principalmente em ácinos distintos. Pode ser difícil a diferenciação entre esses tumores e os adenocarcinomas tubulares, e

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podem coexistir ambos os padrões. Com freqüência as estruturas glandulares neoplásicas estão separadas em lóbulos de dimensões variáveis por septos entrelaçados de tecido conjuntivo e por essa razão os tumores ainda são chamados de adenocarcinomas lobulares.Os complexos são semelhantes as células epiteliais luminais e mioepiteliais, e dificilmente se diferencia benignos de malignos sem a presença de metástases (JONES et al, 2000).

Os adenocarcinomas tubulares também têm origem nos dutos da glândula mamária, mas o padrão de crescimento é principalmente tubular e não papilar. Esses tumores constituem o tipo mais comum de carcinoma da glândula mamária canina. Os carcinomas Sólidos são tumores de células epiteliais, luminais e mioepiteliais, podendo ser simples ou complexo. Os carcinomas sólidos simples estão arranjados em cordões ou massas, e possuem pleomorfismo e atividade mitótica de moderada a alta. Os tumores que fazem infiltrativos linfáticos correspondem a 60%.Os complexos possuem arranjo e células idênticas, porém crescem de maneira expansiva e a penetração no linfático é rara (JONES et al,

2000). O carcinoma anaplásico apresenta células multinucleadas e com núcleos

alterados, com estrutura tubular ou em cordas sólidas e pequenas. Fazem infiltração difusa e a penetração nos linfáticos é comum (JONES et al, 2000).

O carcinoma mucinoso raramente se encontra em cães. Apresentam células mioepiteliais neoclássicas, porém não se sabe se tem relação com o muco, que pode ser originado de células epiteliais secretoras, de células conectivas e de células mioepiteliais (MACAW, 1996).

Osteossarcomas, condrossarcomas, fibrossarcomas e lipossarcomas ocorrem raramente nas glândulas mamárias de cães e de outras espécies (JONES et al,

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2000). Esses tumores podem conter mais um tipo de elemento mesenquimatoso neoplásico, que nesse caso são chamados de sarcomas combinados. A patogênese pode estar relacionada à dos tumores mistos, mas por razões desconhecidas não

ocorrem uma transformação epitelial (JONES et al, 2000). Os osteossarcomas apresentam células de tecido conjuntivo atípicas e produz

osteóides e/ou osso. São irregulares, e a quantidade de osteóides ou osso a serem formados é variável. Possuem uma área mais densa na matriz óssea central e focos hemorrágicos. Possuem atividade mitótica e as células multinucleadas gigantes, semelhantes a osteoclastos situam-se próximo ao tecido neoplásico (MACAW, 1996).

Os sarcomas são bastante comum em cadelas e possível de fazer metástases (MACAW, 1996).

Os fibrossarcomas apresentam células fusiformes com grande variedade e quantidade de fibras intercelulares arranjadas paralelamente ou ao acaso. Possuem arranjo concêntrico ao redor de vasos, e deve ser diferenciado de hemangiopericitoma. Possuem pleomorfismo variável (MACAW, 1996).

Carcinossarcoma: atinge células epiteliais e tecido conjuntivo. Histologicamente pode haver variação tanto no mesmo tumor como entre os tumores. Não é observado a transição entre carcinoma e osteossarcoma. Há severa infiltração em aproximadamente 25% dos tumores, e a maioria é bem definida, sendo raro ocorrer nos linfáticos (MACAW, 1996).

Os tumores mamários malignos disseminam-se pelos vasos linfáticos e sangüíneos para os linfonodos regionais e os pulmões principalmente, estas metástases podem ocorrer em 25 a 50% das cadelas com tumores mamários

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malignos (HEDLUND, 2002). Os linfonodos regionais (axilar e inguinal) podem estar aumentados se tiver ocorrido metástase (NELSON e COUTO, 1992), e seu envolvimento piora o prognóstico (BELLA, 1998), reservado a mau (HARVEY, 1996, PARK, 1996), sendo que os carcinomas possuem um prognóstico melhor que os sarcomas (MACAW, 1996).

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7. SEMIOLOGIA

7.1 IDENTIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS DAS GLÂNDULAS MAMÁRIAS O intervalo entre a identificação do tumor pelo proprietário, e a apresentação do paciente, para diagnóstico e tratamento, geralmente é grande (MacEWEN et al, 1981).

Vários proprietários relatam ter observado o tumor há meses ou anos e buscam atendimento apenas após crescimento excessivo ou ulceração. Neste caso, devem ser consideradas questões sócio-econômicas e a falta de esclarecimento da população sobre este problema. O diagnóstico e tratamento precoce dos tumores de mama proporcionariam um melhor prognóstico para os pacientes, além da redução de custos com o tratamento. Talvez caiba à classe veterinária a responsabilidade sobre um melhor esclarecimento à população (MacEWEN et al, 1981).

FIGURA 3: NEOPLASIA MAMÁRIA COM BORDOS IRREGULARES E MAIS DE DOSI CENTÍMETROS DE DIÂMETRO

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Algumas vezes, neoplasias parecem ter surgido subitamente, segundo os proprietários. A menos que um tumor esteja numa região facilmente visível ou frequentemente acariciada, como as pálpebras ou a cabeça, a detecção clínica de um tumor não ocorrerá até que ele atinja cerca de um centímetro de diâmetro. Uma pelagem espessa ou a ocorrência numa região raramente observada ou tocada pode permitir que as massas se tornem bastante grandes, antes da detecção (JONES et al, 2000).

7.2 HISTÓRIA

Histórico completo, sexo, raça, idade, administração de hormônios sexuais, fase do ciclo estral, parto, episódios de pseudociese, data do aparecimento da

neoplasia, velocidade de crescimento do tumor (FEITOSA, 2004). Quando a gestação está avançada, as mamas se apresentam aumentadas de

volume e distendidas. A ausência total da secreção láctea neste período dá - se o nome de agalaxia, ao escoamento espontâneo do leite chama-se galactorréia. Por meio da inspeção das mamas, podem se verificar a coloração da pele e as modificações desta, inclusive as erupções aí existentes. Através da palpação, podem-se constatar tumores e mastite catarral crônica(NELSON e COUTO, 2001).

7.3 ANAMNESE

A anamnese pode ser inquiridora ou espontânea, procurando resgatar todo o histórico reprodutivo do animal. Deve-se, inicialmente perguntar para o proprietário quantos partos a fêmea já teve, se é nulípara, que nunca pariu ou primípara, quando

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a fêmea teve apenas um trabalho de parto ou plurípara, quando a fêmea teve vários trabalhos de partos. Perguntar ao proprietário, se os partos foram normais ou distócitos (parto difícil ou laborioso). Se a fêmea passou por cirurgias anteriores ou exames realizados como por exemplo, a ováriosalpingohisterectomia, biópsias, etc. Se houve o aparecimento e qual a duração dos sinais clínicos apresentados. Se a fêmea, alguma vez já veio a usar anticoncepcionais. E se ela foi tratada, qual os tratamentos realizados e qual a evolução (FEITOSA, 2004).

7.4 EXAME FÍSICO

Antes do exame físico da glândula mamária, é importante que algumas informações sejam conhecidas, tal como: o aparecimento do tumor, sexo, raça, idade, administração de hormônios sexuais, fase do ciclo estral, parto, episódios de pseudogestação, data do aparecimento, velocidade de crescimento do tumor, devem ser ponderados. Cuidados na palpação de todo tecido das glândulas mamárias, identificação de cada tumor, seu tamanho e sua fixação (na pele e tecidos profundos), consistência, sinais inflamatórios e úlceras, presença e característica de secreção de leite também devem ser observados (SLATTER, 1998).

O exame físico das glândulas mamárias das cadelas começa com a inspeção do paciente, na tentativa de observar a coloração da pele, a presença de lesões, secreções, o número e o tamanho das glândulas mamárias e das tetas (FEITOSA, 2004).

A cor da glândula mamária varia com a raça da cadela, como também do número, do tamanho e da disposição dos grânulos de melanina dentro dos melanócitos. A pele da cadela e das gatas apresenta-se, usualmente, marrom clara mas pode ter manchas acinzentadas ou enegrecidas. O aumento de volume

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fisiológico das mamas ocorre geralmente nos casos de gestação avançada, por acúmulo de colostro, e é mantido durante a lactação. Causas de aumento anormal de tamanho incluem infecção, abcessos e neoplasia. Qualquer aumento de volume é mais bem avaliado com a realização simultânea da palpação, já que se pode diferenciar um processo inflamatório e/ou infeccioso de um outro neoplásico (FEITOSA, 2004).

A ocorrência é maior nos pares caudais das glândulas mamárias. Os linfonodos (gânglios) axilares e inguinais também devem ser examinados; biópsia aspirativa por agulha fina destes nódulos pode ser útil no diagnóstico de metástases (migração de células tumorais para outras partes do corpo). Para a determinação do estágio clínico, são necessários exames radiológicos, hemograma completo, painel bioquímico e ultrassonografia abdominal (NELSON e COUTO, 2001).

Todos os nódulos superficiais, neoplásicos ou não, devem ser abordados do modo pelo qual os tumores são classificados. Embora muitos clínicos relutem em lançar mão do sistema tumor, nodo, metástase, este assegura que serão observadas as informações apropriadas e que estas serão registradas. T refere-se às propriedades físicas do tumor que devem ser registradas, tal como o seu tamanho (JONES et al, 2000).

As características gerais que se seguem, relacionadas à massa, podem ajudar na distinção dos diferentes tipos. Hematomas não estão aderidos aos tecidos, não são encapsulados, e inicialmente parecem estar repletos de líquido. Assim que tenha ocorrido a organização do hematoma, a massa estará firme. Abcessos podem estar aderidos às estruturas mais profundas, ou à pele. Sua consistência varia com o estágio da organização, sendo firme ou flutuante. Granulomas e tecido cicatricial são decorrentes de inflamações crônicas; os sinais de dor estão ausentes. Estas massas

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são firmes, podendo estar aderidas às estruturas Subjacentes, ou à pele (MACAW, 1996).

As neoplasias mamárias em geral são discretas, firmes e nodulares, podendo ocorrer em qualquer região da cadeia mamária. O tamanho é bastante variável, podendo ter alguns milímetros a vários centímetros de diâmetro. Em mais de metade dos casos há acometimento de múltiplas glândulas (FEITOSA, 2004). A neoplasia pode aderir-se à pele, mas raras vezes à parede do corpo. As neoplasias malignas tendem mais que as benignas a aderir-se à parede do corpo e ficar cobertos por pele ulcerada. É comum espremer secreção anormal pelos mamilos das glândulas acometidas. Os linfonodos regionais (axilar ou inguinal) podem estar aumentados se tiver ocorrido metástase (NELSON et al, 1998).

Os carcinomas inflamatórios são tumores altamente agressivos e, geralmente, seus portadores também apresentam-se amplamente metastáticos, por ocasião do diagnóstico. Os cães com carcinoma inflamatório apresentarão glândulas difusamente inchadas com pouca demarcação entre os tecidos normal e anormal, que podem ser confundidas com mastite (que só ocorre após o estro, desmame ou pseudociese) (JONES et al, 2000).

Os sarcomas (fibrossarcomas, osteossarcomas e condrossarcomas) representam menos de 5% dos tumores mamários caninos. Nas gatas jovens e não castradas podem ser confundidos com hipertrofia mamária, o que pode ser diferenciado pelo teste de estimulação com progesterona endógena ou exógena ou um exame histológico. Os linfonodos felinos axilares e inguinais podem estar aumentados de volume (JONES et al, 2000).

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A palpação realizada colocando o animal em decúbito lateral, devendo iniciar-se das glândulas “aparentemente” sadias para as “visivelmente” alteradas. Todos os pares da glândulas devem ser palpados (FEITOSA, 2004).

Os demais achados de exame físico não costumam ser muito consistentes. Alguns animais com neoplasia avançada podem apresentar caquexia tumoral. Em geral os proprietários percebem os tumores mamários vários meses antes de procurar orientação de um Médico Veterinário (FEITOSA, 2004).

FIGURA 4:PALPAÇÃO ABDOMINAL DURANTE OP EXAME FÍSICO

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8. EPIDEMIOLOGIA E CAUSAS DAS NEOPLASIAS DAS GLÂNDULAS MAMÁRIAS EM CÃES

De todos os animais domésticos, a cadela é o que apresenta maior incidência de tumores. A neoplasia do tecido mamário é uma entidade patológica comum em cadelas com mais de cinco anos de idade e corresponde, aproximadamente, à metade de todos os tumores na cadela (SLATTER, 1998).

As neoplasias mamárias correspondem a cerca de 50% dos tumores das cadelas. As cadelas apresentam idade média de 9 anos para o surgimento de tumores de mama benignos e de 10 anos para os malignos. Tumores de mama em cães machos são raros (SLATTER, 1998). Aproximadamente metade dos tumores são malignos, com incidência que pode variar de 36% a 91,4% de malignidade, sendo a maioria carcinomas. Os tumores benignos mais comuns são os adenomas mamários. O tipo histológico é visto como o principal fator de influência no prognóstico (SLATTER, 1998).

O carcinoma inflamatório é raro em cadelas, caracteriza-se por aumento de volume generalizado das glândulas mamárias, edema, temperatura elevada, dor e crescimento rápido. Tem muita facilidade em formar metástases. Cães com carcinoma inflamatório apresentam sobrevida de apenas alguns meses. Na maioria dos pacientes, as lesões tumorais se constituem de nódulos múltiplos. Em cadelas com vários nódulos, pode haver tumores benignos e malignos concomitantemente (MIALOT et al, 1981).

Quanto mais avançado o estágio da doença, maior é o risco de reincidência. A excisão precoce dos tumores de mama, quando apresentam diâmetro máximo menor do que 3 centímetros, leva a uma sobrevida mais alta, independente da malignidade(MIALOT et al, 1981).

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O intervalo entre a identificação do tumor, pelo proprietário, e a apresentação do paciente, para diagnóstico e tratamento, geralmente é grande. Vários proprietários relatam ter observado o tumor há meses ou anos e buscam atendimento apenas após crescimento excessivo ou ulceração. Neste caso, devem ser consideradas questões sócio-econômicas e a falta de esclarecimento da população sobre este problema. O diagnóstico e tratamento precoce dos tumores de mama proporcionariam um melhor prognóstico para os pacientes, além da redução de custos com o tratamento. Talvez caiba à classe veterinária a responsabilidade sobre um melhor esclarecimento à população (MIALOT et al, 1981).

Evidências sugerem que a pituitária das cadelas com neoplasias mamárias secretam mais hormônio do crescimento (somatotropina) e menos hormônio estimulante dos folículos, hormônio luteinizante, e hormônio estimulante da tiróide, em comparação com as cadelas normais (ZUCCARI et al, 2001).

Os hormônios estrógeno, progesterona, prolactina e hormônio do crescimento agem em sinergia no desenvolvimento de neoplasias mamárias. O maior efeito destes hormônios sobre o tumor de mama parece ser exercido durante os primeiros anos de vida. As concentrações de receptores de estrógeno e progesterona são detectáveis apenas em estágios iniciais de tumor de mama em cadelas. A concentração de receptores de estrógeno e progesterona diminui com o crescimento do tumor e naqueles de crescimento rápido. As neoplasias malignas possuem menor concentração de receptores hormonais. As neoplasias envolvem com maior freqüência os dois últimos pares de mamas, que possuem maior concentração destes receptores. A maior ocorrência de lesões traumáticas nas glândulas mamárias caudais, pela proximidade com os membros pélvicos, também pode ser

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influenciar o maior número de tumores nestas mamas (FANTON et al, 1981; WITHROW et al, 1986; JOHNSTON, 1993; MacEWEN et al, 1996).

O uso de progestágenos é associado a um pequeno aumento de tumores de mama. Observa-se um aumento na incidência de tumor após tratamentos prolongados ou com doses altas destes hormônios. A diferença na relação entre tumores benignos e malignos, entretanto, ainda é discutida. Cães tratados com progestágenos apresentam tumores (benignos e malignos) mais precocemente. Relaciona-se ainda o progestágeno agindo mais sobre o crescimento de lesões subclínicas do que sobre a formação de novos nódulos (MIALOT et al, 1981; SARTIN et al, 1992). O papel dos progestágenos como indutores de tumor de mama é controverso. Observa-se um aumento na incidência de tumor após tratamentos prolongados ou com doses altas destes hormônios. A diferença na relação entre tumores benignos e malignos, entretanto, ainda é discutida. Cães tratados com progestágenos apresentam tumores (benignos e malignos) mais precocemente. Relaciona-se ainda o progestágeno agindo mais sobre o crescimento de lesões sub-clínicas do que sobre a formação de novos nódulos (MIALOT et al, 1981).

Animais com tumores de mama contendo Receptores de estrógeno e progesterona, ou somente Receptores de estrógeno, apresentam melhor prognóstico que aqueles que possuem somente progesterona, visto que a presença dos primeiros correlaciona-se com tumores bem diferenciados (MIALOT et al, 1981; SARTIN et al, 1992).

A pseudociese está relacionada com um aumento, não significativo, no número de neoplasias mamárias. A secreção de leite e a distensão crônica dos ácinos provocam hipóxia, com liberação de radicais livres carcinogênicos. O contato prolongado destes elementos com o epitélio mamário aumenta o risco do

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desenvolvimento de neoplasia mamária (SCHNEIDER et al, 1969; SONNENSCHEIN et al, 1991; MORRISON, 1998; ZUCCARI, et al, 2001).

A influência da alimentação e da conformação corporal sobre o desenvolvimento de neoplasias mamárias em cadelas está sendo estudada. Relacionando a porcentagem total de calorias provenientes da gordura ou proteína da dieta, a sobrevida é maior para cães recebendo dietas com baixa gordura (menor que 39%) e alta proteína (maior que 27%). Obesidade com um ano de vida e um ano antes do diagnóstico de tumor de mama são significativamente relacionadas com aumento na prevalência de displasias mamárias e de tumores de mama (SCHNEIDER et al, 1969; SONNENSCHEIN et al, 1991; MORRISON, 1998; ZUCCARI, et al, 2001)

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9. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E COMPORTAMENTO BIOLÓGICO DAS NEOPLASIAS MAMÁRIAS DE CÃES

As características mais importantes são aquelas associadas com o prognóstico desfavorável. Características como modo e taxa de crescimento, volume total do tumor e envolvimento dos linfonodos regionais e distantes são fundamentais para determinar prognóstico e possível tratamento. Tumores malignos têm crescimento rápido. Em princípio todos os tumores devem ser submetidos a exames histológicos, pois, mesmo nódulos pequenos, com aparência de benignos podem revelar focos de células malignas (JONES et al, 2000).

O modo de crescimento de uma neoplasia é freqüentemente o indicador da sua invasividade relativa. Lesões expansivas, bem circunscritas são mais facilmente excisadas; tumores infiltrativos com ou sem ulceração ou de tecidos abaixo da glândula mamária são mais agressivos, apresentando alta taxa de recidiva pós-operatório. É fundamental, também, análise dos linfonodos regionais, pois, tumores com alto potencial metastático tem prognóstico desfavorável (ZUCCARI et al, 2001).

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10. INFLUÊNCIA HORMONAL E OS EFEITOS DA OVARIOSALPINGO- HISTERECTOMIA

Em pesquisas realizadas na Califórnia (EUA) foi observado que as fêmeas da espécie canina não esterilizadas cirurgicamente, apresentaram incidência de tumores mamários 4 a 7 vezes maior quando comparadas as fêmeas submetidas à ovariosalpingohisterectomia (PELETEIRO, 1994).

Em decorrência disso, atualmente preconizase a esterilização cirúrgica precoce, antes do primeiro estro, em fêmeas da espécie canina. No que refere-se à dieta concluíram que o risco de desenvolvimento de neoplasias mamárias pode estar ligado a fatores nutricionais os quais interagem já nos primeiros meses de vida (PELETEIRO, 1994); PEREZ et al, 1998 e SOREMNO, 1998).

10.1 INFLUÊNCIA HORMONAL

O possível papel da glândula pituitária no tumor de mama canino também tem recebido atenção, sendo que alguns relatos conflitantes foram publicados sobre a elevação dos níveis de prolactina em cães portadores dessa neoplasia. Sabe-se que a prolactina é necessária para manutenção da atividade secretória, não desempenhando papel sobre a proliferação celular da glândula mamaria. As alterações proliferativas que ocorrem no tecido mamário durante a gestação estão associadas aos hormônios de crescimento e à progesterona (BERNSTEIN et al, 1993).

A prolactina estimula o crescimento do tumor mamário através da sensibilização celular aos efeitos do estrógeno, promovendo aumento no número de receptores de estrógeno (HOLLANDER et al, 1978; MORRISON, 1998).

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Tanto o estrógeno quanto a prolactina são necessários ao crescimento de tumores mamários (HOLLANDER e DIAMOND et al, 1978), Os esteróides ovarianos, estrogênio e progesterona, são considerados como desempenhando papel na etiologia dos tumores mamários em animais de companhia, porque quase todos estes tumores ocorrem em fêmeas (SLATTER,1998). Estrogênio e progesterona ligam-se aos receptores de proteínas no citosol das células do tecido-alvo, depois do que o complexo esteróide-receptor desloca-se até o núcleo, liga-se à cromatina, e provoca a síntese que proteínas que influenciam o funcionamento celular. Testes com receptores do tecido tumoral mamário de seres humanos, cães e gatos, demonstraram que alguns citosóis tumorais são riscos em receptores para o estrogênio e progesterona (SLATTER, 1998). Em estudo clínico e experimental, demonstraram que 66% dos cães Beagle que receberam contraceptivos orais contendo compostos à base de progesterona e estrógenos, durante cinco a sete anos, desenvolveram nódulos mamários, dos quais 95% eram benignos. Demonstraram ainda, em outro estudo realizado em cadelas submetidas a elevadas doses de progesterona, por 75 semanas, ocorrência de hiperplasia mamaria com atividade secretória, resultando no aparecimento de nódulos displásicos, histologicamente semelhantes a estágios iniciais de tumores mistos benignos (GILES et al, 1978).

Receptores de estrógeno e de progesterona têm sido identificados, em cadelas, em tecido mamário normal, em neoplasias benignas e em carcinomas (MOULTON, 1990). De forma geral, nos tumores malignos, a expressão dos genes que codificam os receptores desses hormônios pode estar diminuída, em particular nas neoplasias de maior grau de malignidade ou nas fases mais avançadas da doença (MIALOT et al., 1981; PELETEIRO, 1994). Aproximadamente 80% dos

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tumores e 95% dos tecidos mamários normais apresentam concentrações detectáveis de Receptores de Estrógeno e Progesterona, ou ambos, e que cerca de 72% dos tumores mamários em cadelas apresentam ambos os tipos de receptores, e menos de 20% apresentam somente um tipo de receptor (DONNAY et al, 1995). Em outro estudo sobre receptores hormonais, os autores relataram que 50% dos tumores contêm concentrações detectáveis dos dois receptores (MIALOT et al.,

1981). A presença de Receptores de estrógeno no citoplasma de células tumorais é

sinal claro da dependência hormonal dessas neoplasias, e a presença simultânea de Receptores de estrógeno e progesterona, considerado como marcador da ação estrogênica, reforça ainda mais essa dependência. Em cadelas, o aumento de estradiol sérico associado ao proestro pode estimular as células que expressam

Receptores de estrógeno a sintetizarem progesterona (SARTIN et al, 1992). Estrógeno e progesterona atravessam a membrana celular por processo

passivo e ligam-se a receptores proteícos específicos no citoplasma da célula alvo do tumor. Subsequentemente, o complexo esteróide receptor se move em direção ao núcleo, onde se liga à cromatina, promovendo aumento na síntese de RNA mensageiro, de RNA ribossômico e síntese proteíca, que irá alterar a função celular. Outras atividades sintéticas induzidas incluem a produção de receptores citoplasmáticos adicionais, e possivelmente a indução de progesterona (BRENNAN,

1975; JOHNSTON, 1993). A diminuição da relação Receptores de estrógeno / progesterona em

carcinomas mamários, que originariamente continham esses receptores, tem sido associada com diminuição da diferenciação celular e progressão da doença, tanto em cães, quanto em humanos (SARTIN et al, 1992). O estudo de linhagens

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celulares tem demonstrado que o estrógeno regula a proliferação celular, de várias maneiras e formas específicas: por aumentar os fatores de crescimento do grupo "a" e o fator de crescimento IGF-1 que estimulam o crescimento das células tumorais, e por inibir o fator de transformação "b" que deprime a atividade proliferativa (DÃO et

al., 1982; LESPAGNARD et al, 1987; ESCRICH, 1990; HULKA et al, 1994). LESPAGNARD et al, (1987) estudaram a influência dos hormônios estrógeno

e progesterona sobre os parâmetros cinéticos celulares em tumores de mama, induzidos in vitro, e concluíram que o estrógeno e, em menor grau, a progesterona podem estimular a replicação celular tanto em tumores que expressam receptores de estrógeno e progesterona, quanto naqueles que não os expressam. BERNSTEIN, (1993) avaliaram os níveis séricos e urinários de estrógeno em pacientes com tumor de mama e naqueles sem lesões aparentes, não encontrando diferenças consistentes entre os dois grupos. Além disso, SARTIN et al, (1992) não obtiveram sucesso na dosagem de estrógeno plasmático em cadelas não castradas, portadoras e tumor de mama, no momento da cirurgia, porque o nível hormonal era

inferior ao limite mínimo passível de ser detectado no ensaio. Segundo WITHROW (1986), determinou-se que o fator hormonal, no

momento em que o tumor é apresentado ao clínico, não indica relação de causa e efeito, devido ao tempo decorrido entre o aparecimento do tumor e o desenvolvimento clínico atual. O longo período de tempo necessário para o desenvolvimento de tumor de mama, em animais submetidos à terapia hormonal, indica que os hormônios agem como promotores e não iniciadores no desenvolvimento da neoplasia mamaria. Quando as neoplasias são induzidas por hormônios esteróides, geralmente, tornam-se dependentes de altos níveis desses hormônios para sua multiplicação, essa é a fase de dependência do tumor.

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Finalmente, todos os tumores cuja indução tenha ocorrido através de um suporte hormonal, tendem a se tomar autônomos. Essa autonomia, a fase final desse tipo de carcinogênese, é característica comum aos tumores hormônio - dependentes. Quando essa fase ocorre, já houve perda das características de diferenciação celular da linhagem de origem e, morfologicamente, as células tumorais tomam-se indiferenciadas (BRENNAN, 1975).

LESPAGNARD et al, (1987) demonstraram que em tumores mamários de cães, a proliferação celular é significantemente exacerbada pelo estrógeno e, em menor grau, pela progesterona.

As alterações cíclicas que ocorrem nos níveis sanguíneos de estrógeno e progesterona, em fêmeas, e as interrelações entre estes hormônios na regulação do desenvolvimento de tecidos alvo, justificam o estudo da progesterona no tumor de mama. Apesar da progesterona não ser considerada carcinogênica, ela pode agir como potente co-carcinogênico estimulando o crescimento de tumores de mama causados por vírus e agentes químicos (McGUIRE et al, 1971). A replicação de células neoplásicas de mama pode ser estimulada por doses fisiológicas de estrógeno e progesterona quando aplicados por via intramuscular (DAO et al, 1982). Nesse caso, os hormônios promoveriam aceleração na replicação celular, aumentando a susceptibilidade dessas células aos efeitos letais de agentes citotóxicos (DAO et al, 1982).

10.2 EFEITOS DA OVÁRIOSALPINGOHISTERECTOMIA NA CADELA COMO ADJUVANTE

O papel dos hormônios esteróides femininos, especialmente o estrógeno, no desenvolvimento dos tumores mamários, em cadelas, está bem estabelecido e

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aceito pela grande maioria dos pesquisadores. As opiniões dos profissionais veterinários permanecem divididas quanto à realização da ováriosalpingo-histerectomia após o diagnóstico do tumor possuir alguma influência sobre o crescimento e progressão do mesmo ou sobre o desenvolvimento de tumores em outras glândulas (FANTON et al, 1981).

A importância da ováriosalpingohisterectomia como terapia adjuvante para o tumor de Mama ainda não está esclarecida. Inicialmente se pensava que a castração das cadelas com tumores promoveria regressão dos mesmos, pela remoção da influência estrogênica (FANTON et al, 1981).

Em estudo realizado por OSIPOV et al, (1972), as cadelas portadoras de neoplasias mamárias, submetidas à ovariohisterectomia e mastectomia apresentaram maior taxa de sobrevida quando comparadas àquelas, com tumores semelhantes, que foram tratadas somente com a mastectomia. Porém, estudos mais recentes têm demonstrados que a ováriosalpingohisterectomia realizada no momento da remoção do tumor não tem efeito protetor sobre o aparecimento de novos nódulos ou sobre a taxa de sobrevida (ALLEN et al, 1989; MORRIS et al, 1998).

A ovariohisterectomia realizada no momento da exérese cirúrgica do tumor de mama, em cadelas, não protege o tecido mamário contra o risco de subsequente aparecimento do tumor ou mesmo contra formação de metástases (THEILEN et al, 1979; MORRIS et al, 1998).

Conceitos atuais sobre os mecanismos de formação tumoral sugerem que a transformação neoplásica seja fenômeno compreendido por vários estágios, com diferentes fatores exercendo influências nestes estágios, sendo que deve ser

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considerado um longo período entre a exposição a esses fatores e o

desenvolvimento de uma massa clinicamente detectável (JONES et al, 2000).

FIGURA 5: OVÁRIOSALPINGOHISTERECTOMIA

FONTE: Clínica Veterinária Pet Social, 2007.

De acordo com a teoria de BRENNAN (1975), a supressão hormonal teria valor terapêutico na remissão de tumores mamários que ainda estariam na fase de dependência hormonal. Porém, o que se observa na prática clínica e cirúrgica é que somente a ováriosalpingohisterectomia não promove a remissão do tumor, além da mesma não atuar como fator protetor de recidivas quando realizada no momento da exérese cirúrgica da neoplasia (MORRIS et al, 1998).

A ausência de efeitos da ováriosalpingohisterectomia sobre o aparecimento de metástases, novos tumores e, ainda, sobre o prolongamento de vida dos animais portadores de neoplasias mamarias, quando realizada no momento da mastectomia (ALLEN e MAHAFFEY, 1989).

Foi pesquisado o papel da ováriosalpingohisterectomia, quando realizada no momento da mastectomia, em cadelas portadoras de neoplasias mamarias, e os

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resultados obtidos demonstraram que essa prática não tem efeito sobre o prognóstico e sobrevida dos animais com tumores ALLEN; MAHAFFEY, (1989).

Ao relacionar que os tumores benignos possuem receptores de estrógeno e progesterona, e que nos tumores malignos a expressão de receptores de estrógeno está diminuída, poder-se-ia inferir que os tumores malignos não estariam sob grande influência hormonal. Porém, o que se observa é que independentemente do grau de diferenciação celular do tumor, a ováriosalpingohisterectomia realizada no momento da cirurgia não tem efeito benéfico tanto no caso de carcinomas invasivos ou bem definidos. Ainda em acordo com essa teoria, observaram que em cadelas com tumores mamários malignos, a remoção da principal fonte de estrógeno endógeno pela ováriosalpingohisterectomia não possui efeito sobre a progressão do tumor já estabelecido (MORRIS et al, 1998).

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11. PROGNÓSTICO DAS NEOPLASIAS MAMÁRIAS EM CÃES

A classificação das neoplasias mamárias malignas em caninos, em termos de valor prognóstico, é o sistema de gradação planejado. Esse sistema, baseado no comportamento biológico da neoplasia por determinação histológica, e não por seu padrão de crescimento, reconhece quatro estágios histológicos (GILBERTSON et al, 1983).

 Estágio 0: Neoplasias histológicamente malignas que ficam confinadas

aos limites dos dutos e dúctulos mamários, e para as quais inexistentes evidências de invasão estromal (adenocarcinomas intraductais).

 Estágio I: Neoplasias histológicamente malignas que invadiram os

tecidos circunjacentes ao sistema dos ductos mamários, mas que obviamente não invadiram vasos sanguíneos ou linfáticos (adenocarcinomas ou carcinomas localmente invasivos).

 Estágio II: Carcinoma invasivo com invasão vascular ou linfática, ou com metástases aos linfonodos regionais.

Estágio III: Carcinomas com metástases sistêmicas (GILBERTSON et al, 1983; JONES et al, 2000).

Outros achados histológicos que apresentam uma correlação positiva com prognóstico sombrio em animais com carcinomas mamários submetidos à ressecção, encontrados foram: alterações proliferativas atípicas nos dutos e dúctulos mamários adjacentes à neoplasia adjacente, e certo grau de atipia nuclear na neoplasia primária (GILBERTSON et al, 1983).

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12. DIAGNÓSTICO DE NEOPLASIAS MAMÁRIAS EM CADELAS

Metástases torácicas são diagnosticadas por Raio-X em 10% a 15% das cadelas e são referentes a tumores malignos. O principal local de metástase de tumor de mama é o pulmão. Outras estruturas podem estar envolvidas, como músculos, pele, mediastino, fígado, baço, adrenais, rins, ovários, coração, olhos ou cérebro. Metástases de tumor de mama podem se disseminar pela circulação sangüínea ou linfática. O diagnóstico negativo para metástases significa apenas que metástases não foram identificadas no momento do exame. Focos microscópicos de metástases, não detectáveis, podem estar se desenvolvendo e podem se manifestar mais tarde (FEITOSA, 2004).

Não é recomendado a biópsia dos tumores ao invés da remoção pelas seguintes razões:(NELSON e COUTO, 2001).

1. Tumores que no inicio são benignos podem sofrer transformação posterior para tumores malignos.

2. Tumores múltiplos podem ser analisados na biopsia como se fossem um só sendo que cada um pode ser um diferente subtipo de tumor mamário.

3. Dentro da mesma massa tumoral pode haver uma mistura de tecido maligno e benigno (NELSON e COUTO, 2001).

Para a confirmação, o método indicado é a biópsia excisional. O exame citológico de amostras obtidas por aspirado com agulha fina (FIGURA, 6) costuma dar resultados equivocados. Antes da biópsia, recomenda-se a radiografia torácica para a pesquisa de metástase pulmonar (NELSON e COUTO, 2001).

Antes de outras medidas terapêuticas, devem-se avaliar o estado geral do animal e do tumor (NELSON e COUTO, 2001).

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A citologia vaginal poderá determinar a fase do ciclo estral de fêmeas bem como a suspeita de algumas enfermidades como piometra, vaginite, neoplasia entre outras(NELSON e COUTO, 2001).

A colheita de amostra de secreção vaginal é um método confiável para isolamento de microorganismos da vagina (NELSON e COUTO, 2001).

FIGURA 6: COLHEITA/PUNÇAÕ DE AMOSTRA PARA CITOLOGIA

FONTE: www.labvet.com.br, 2006.

A amostra de secreção vaginal não prediz com confiabilidade a flora bacteriana encontrada no útero. O ideal é a realização de colheita de amostra através de biópsia uterina. A dosagem sérica de progesterona pode ser realizada qualitativamente ou quantitativamente através de técnicas de ELISA. E outros exames como: Urina tipo I, hemograma, cariótipo, entre tantos outros.

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FIGURA 7: COLOCAÇÃO DE ASPIRADO NA LÂMINA

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13. TRATAMENTO DAS NEOPLASIAS MAMÁRIAS EM CADELAS

O tratamento pode incluir cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Utiliza-se como tratamento coadjuvante bloqueadores H2 (Cimetidina e Ranitidina) ou inibidores da

Bomba de Prótons (Omeprazol). O tratamento será orientado de acordo com a cirurgia ou a combinação de cirurgia, radioterapia e quimioterapia e dependendo do estágio do tumor (ANDRADE et al, 2002).

A depender da extensão do tumor, diferentes abordagens cirúrgicas são recomendadas. Na maioria das vezes, recomenda-se remover um grupo de glândulas ou todas as cinco glândulas de um lado mais os linfonodos associados. Quando ambos os lados estão envolvidos, duas cirurgias com quatro semanas de intervalo para remover cada lado são recomendadas. Em geral, recomenda-se extirpações mais extensas para assegurar uma remoção mais completa possível do tecido afetado (SLATTER, 1998).

A linha de sutura pode variar de 2.5 cm a toda extensão das axilas a vulva do animal. Ocasionalmente, pequenos drenos de borracha deverão ser inseridos na região inguinal para evitar o acúmulo de fluido. Esses drenos devem ser removidos de 3 a 4 dias após a cirurgia. Aconselha-se o uso de bandagens que podem ser removidas 3 a 4 dias após a cirurgia. Deve-se utilizar anti-histamínicos imediatamente antes de iniciar a cirurgia para reduzir os efeitos da liberação de histamina do tumor (SLATTER, 1998).

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FIGURA 8: NA LETRA A, NEOPLASIA MAMÁRIA. NA LETRA B, INCISÃO DE PELE. NA LETRA C, EXÉRESE COM MARGEM DE SEGURANÇA. NA LETRA D, REGIÃO SUTURADA

A B

C D

FONTE: www.animalexotico.com.br (Letra A e C) e Clínica Veterinária Pet Social, 2007 (Letra B e D).

A cadela deve permanecer em repouso por 10 a 14 dias após a cirurgia, as suturas deverão ser removidas, após 10 dias do procedimento cirúrgico de Mastectomia. Os pacientes devem permanecer com colar protetor Elizabetano por 15 dias de pós operatório (JOHNSTON, 1998).

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FIGURA 9: PÓS-OPERATÓRIO

FONTE: Clínica Veterinária Pet Social, 2007.

Além do tratamento cirúrgico, podem ser utilizados também alguns protocolos quimioterápicos para o auxílio do tratamento de neoplasias de glândulas mamárias (ANDRADE et al, 2002).

A Prednisona, administrada na posologia de 40 a 50 mg/m2, via oral, uma vez ao dia por semana, passando depois para 25 mg/m2, via oral em dias alternados por três semanas (ANDRADE et al, 2002).

A Cimetidina, administrada na posologia de 5 a 10 mg/kg, via oral, SID (ANDRADE et al, 2002).

O Omeprazol, administrado na posologia de 0,7 mg/kg, via oral SID, em virtude da grande ocorrência de úlceras gástricas e duodenais nesses casos (ANDRADE et al, 2002).

E também, o complexo Ciclofosfamida- Vimblastina- Predinisona. A Ciclofosfamida, administrada na posologia de 50 mg/m2, via oral, quatro dias por semana. A Vimblastina, deve ser administrada na posologia de 2 mg/m2, via intra-venosa, uma vez por semana. A Predinisona, administrada na posologia de 20 mg/m2, via oral em dias alternados (ANDRADE et al, 2002).

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14. CONCLUSÃO

Conclui-se já que as Glândulas Mamárias, são o local mais comum de ser afetado por neoplasias e os tumores das glândulas mamárias são as neoplasias mais freqüentes em cadelas e o terceiro mais freqüente em gatas, o pico de ocorrência da neoplasia é de cães com uma média de 6 anos de idade, sendo rara em machos mas mesmo assim ocorrendo. É uma neoplasia de raças puras, com poucos relatos de cães mestiços. Como toda doença, tem as raças que são predispostas.

São neoplasias complexas e por isso é resultado da presença de células epiteliais e mesenquimatosas em estreita associação, o que coloca em questão a sua histogênese, sobretudo nas áreas tumorais de aparência fibrosa, cartilaginosa e óssea.

Para fazer o diagnóstico a primeira etapa deve ser da identificação da neoplasia observada, por isso deve-se fazer uma exame clínico bem completo e detalhado. Podendo ser de difícil visualização e percepção dos proprietários, o que pode acarretar o aumento descontrolado da neoplasia. Podendo ser aderida à pele ou ao corpo do animal, sendo benignas ou malignas.

O tratamento é direto, com ressecção cirúrgica, e outros métodos. Mas nota-se que em muitos casos à recidivas, nota-sendo assim que o tratamento não está nota-sendo tão eficaz quanto o esperado.

A oncologia na medicina veterinária tem muito a descobrir e conhecer, no momento está atrás da medicina humana, mas há muitos estudos no ramo, fazendo com que ela venha a se equilibrar com a medicina humana, facilitando o diagnóstico e o tratamento necessário.

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15. REFERÊNCIAS

AIELLO, B.S; MAYS A. Tumores Mamários. Manual Merck. Ed Roca. 8. ed, p. 860-861, 2001.

ALLEN, S.W., MAHAFFEY, E.A. Canine mammary neoplasia: prognostic indicators and response to surgical therapy. Journal of the American Animal Hospital

Association, v. 25, p. 540-546, 1989.

ANDRADE, S.F., et al, Terapêutica Antineoplásica. Manual de Terapêutica

Veterinária. Ed Roca, 2. ed. p. 196-197, 2002.

BARSANTI, J.A. Anormalidades da Genitália Externa. In: Lorenz, M.D; CORNELIUS, L.M. Diagnóstico Clínico em Pequenos Animais. Ed Interlivros. 2. ed, p. 298-299, 1996.

BATTIFORA, H.; KOPINSKSI, M.I. The influence of protease digestion and duration of fixation on the imunostaining of keratins. Journal. Histochem Cytochem., v. 34, p.1103, 1986.

BELLA, H J.R. Tratamento Cirúrgico dos Distúrbio Cutâneos Específicos. In: SLATTER, D. Manual de Cirurgia de Pequenos Animais. Ed Manole. 2. ed. v. 1, c. 29, p. 427-429, 1998.

BERNSTEDM, L., ROSS, R.K. Endogenous hormones and breast câncer risk.

Epidemiological Reviews, v. 15, p. 48-65, 1993.

BRENNAN, M.J. Endocrinology in câncer of the breast: statusand prospects.

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DAIRKEE, S.H; BLAYNEY, C.; SMITH, H. S. Monoclonal antibody that defines human myoepithelium. Procediments National Academy Science., v.82, p.7409-7413, 1985.

Referências

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