UNIVERSIDADE VILA VELHA-ES
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL
EFEITO ANALGÉSICO DO TRAMADOL ADMINISTRADO
ISOLADAMENTE, ASSOCIADO À DIPIRONA OU AO MELOXICAM, NO
PERÍODO PÓS-OPERATÓRIO DE CADELAS SUBMETIDAS À
MASTECTOMIA OU MASTECTOMIA E OVARIOHISTERECTOMIA
RENATA CONTI RAMOS TEIXEIRA
VILA VELHA ABRIL/2012
UNIVERSIDADE VILA VELHA-ES
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL
EFEITO ANALGÉSICO DO TRAMADOL ADMINISTRADO
ISOLADAMENTE, ASSOCIADO À DIPIRONA OU AO MELOXICAM, NO
PERÍODO PÓS-OPERATÓRIO DE CADELAS SUBMETIDAS À
MASTECTOMIA OU MASTECTOMIA E OVARIOHISTERECTOMIA
Dissertação apresentada a Universidade Vila Velha, como pré-requisito do Programa de Pós-graduação em Ciência Animal, para a obtenção do grau de Mestre em Ciência Animal.
RENATA CONTI RAMOS TEIXEIRA
VILA VELHA ABRIL/2012
T266e Teixeira, Renata Conti Ramos.
Efeito analgésico do tramadol administrado isoladamente,associado à dipirona ou ao meloxicam, no período pós-operatóriode cadelas submetidas à mastectomia ou mastectomia e ovariohisterectomia / Renata Conti Ramos Teixeira. – 2012.77 f. : il. Orientador: Eduardo Raposo Monteiro.
Dissertação (mestrado em Ciência Animal) – Universidade Vila Velha, 2012. Inclui bibliografias.
1. Anestesia veterinária. 2. Analgesia. 3. Agentes antiinflamatórios. 4. Cão - cirurgia. I. Monteiro, Eduardo Raposo.II. Universidade Vila Velha. III. Título.
As pessoas mais felizes não têm as melhores coisas. Elas sabem fazer o melhor das oportunidades que aparecem em seus caminhos... A felicidade aparece para aqueles que choram... Para aqueles que se machucam... Para aqueles que buscam e tentam sempre....
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho ao meu avô Jabs Conti, homem simples, que sempre primou para fornecer a melhor qualidade educacional para os seus netos, não medindo esforços para a nossa formação acadêmica, abdicando de seu conforto, lazer, deixando de gozar dos melhores prazeres que a vida poderia lhe dar, para fornecer a mim não somente o ensino, mas esse tão sonhado título de mestre, que é algo que ninguém pode furtar/retirar do ser humano.
As minhas queridas avós, Cidinha e Cissa, carinhosamente chamadas assim, foram colhidas pelo Criador durante esse estudo. Esta pequena homenagem dessa neta que tanto as amou!!
Não poderia deixar de mencionar os queridos animais que muito contribuíram para o desenvolvimento da pesquisa. Sem eles, não poderia chegar à conclusão alguma.
AGRADECIMENTOS
A Deus, por ter me inspirado a todo instante, pela a força, saúde e por ter me ajudado a prosseguir nesta dura e árdua jornada.
Ao meu querido marido pela compreensão, paciência, amor e dedicação dispensadas a mim. Por nunca ter reclamado das noites dos plantões, por ter entendido o fato de que era necessário me dedicar algumas horas do dia ao estudo e à escrita. Ti, te amo demais!!!!!!!
Aos meus pais, que não mediram esforços para me ajudar, apoiar nos momentos mais difíceis, de incerteza e preocupações. Por me encorajarem para enfrentar a jornada da vida.
Aos meus irmãos que sempre foram solícitos, prestativos em todos os momentos que mais precisei de apoio e carinho.
Aos demais familiares que torceram por mim durante toda essa trajetória. À minha companheira Clarinha sempre tão carinhosa e amável.
Ao meu orientador Dr. Eduardo Raposo Monteiro, que sempre exigiu na medida certa. Sendo paciente, amigo, atencioso, se mostrando sempre preocupado com a minha especialização profissional. Não poderia deixar de dizer que ele foi um exemplo de profissional sendo ético, competente, participando, ativamente, de cada etapa deste trabalho. Muito obrigada por tudo!!
Ao Antônio Carlos Cruz Franco, mais carinhosamente, Dr. Franco, que sempre acreditou no meu trabalho, desde a primeira vez que cheguei em sua clínica, sem experiência e prática nenhuma na Anestesiologia, incentivando e abrindo portas para prosseguir na minha carreira.
À minha amiga e parceira Ludmila Gomes Fernandes, “Ludi”, que foi minha maior incentivadora para seguir no ramo da Anestesiologia, já que despertei o interesse por esta especialização, em razão do excelente trabalho que ela realiza.
Ao meu grande amigo Sebastião, “Tião” grande “mestre” que possui grande experiência, sem mesmo ter ingressado em qualquer universidade.
À DraDaniela Campagnol que me ensinou a fazer a avaliação dos cães durante todo
este projeto, nunca hesitando em me ajudar e orientar, transmitindo sempre toda a sua experiência.
À DraBetânia Sousa Monteiro que foi a cirurgiã do projeto, que sem a sua parceria, seria impossível a realização e conclusão do estudo, participando e dividindo o cansaço com toda a equipe.
Ao. Msc. Gustavo Cancian Baiotto por sempre ter me ajudado, principalmente quando comecei as anestesias.
Agora posso chamá-las não somente de colegas de profissão, mas sim de verdadeiras amigas que levarei por toda a minha vida. Karina, Thais e Natália, vocês foram fundamentais para a realização deste projeto. Sem vocês, certamente não estaria aqui! Obrigada de coração!!
Não poderia me esquecer das triagens dos animais realizadas pela Karina. Muito obrigada!
À ex-residente Laura Conti, que ofertou ajuda em todos os plantões, acordando nas altas horas da madrugada para me ajudar na medicação.
Agradeço a todo apoio e auxilio das estagiárias Camila, Clarissa, Flávia e Tiago, que dispuseram a ficar me ajudando sempre que precisei.
Aos meus amigos, que sempre torceram por mim, me apoiaram em todas minhas decisões.
À Terezinha, responsável pelo setor de cirurgia.
À Deizilene, responsável pela recepção do hospital, sendo atenciosa em tudo que era solicitado.
Ao setor de diagnóstico por imagem e patologia, que prestavam com muita eficiência o serviço, quando era necessário.
SUMÁRIO LISTA DE TABELAS………. LISTA DE ABREVIATURAS……… LISTA DE SÍMBOLOS……….. RESUMO………. ABSTRACT………. 1 INTRODUÇÃO... 1 2 REVISÃO DE LITERAURA... 3
2.1 Conceituação e distúrbios ocasionados pela dor………... 3
2.2 Reconhecimento da dor………. 7
2.3 Terapia analgésica………. 9
2.3.1 Tramadol………... 10
2.3.2 Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)... 12
2.3.2.1 Meloxicam... 14 2.3.2.2 Dipirona... 16 3 OBJETIVOS... 19 4 MATERIAL E MÉTODOS... 20 4.1 Animais... 20 4.2 Procedimento experimental... 20
4.3 Avaliação do grau de sedação e dor pós-operatória... 24
4.4 Análise estatística... 24 5 RESULTADOS... 27 6 DISCUSSÃO... 35 7 CONCLUSÃO... 41 8 REFERÊNCIAS... 42 9 APÊNDICES... 55
LISTA DE TABELAS
Figura 1 – Escala de dor de Glasgow modificada.
Tabela 1 – Raças, grupos, procedimentos, médias (± DPs) de idade e peso das 27 cadelas incluídas no estudo.
Tabela 2– Valores médios (± DPs) das variáveisno período trans-operatório em 27 cadelas anestesiadas com isoflurano em associação à infusão intravenosa contínua (IC) de morfina (bolus de 0,2 mg/kg, IC de 0,2 mg/kg/h) submetidas à mastectomia e ovariohisterectomia (n=23) ou somente mastectomia (n=4).
Tabela 3 – Valores médios (± DPs) da duração dos procedimentos anestésico e cirúrgico e tempos decorridos até a extubação, decúbito esternal e posição quadrupedal em 27 cadelas anestesiadas com isoflurano associado a infusão intravenosa contínua (IC) de morfina (bolus de 0,2 mg/kg, IC de 0,2 mg/kg/h) e submetidas à mastectomia ou mastectomia e ovariohisterectomia. Ao final da cirurgia os animais receberam a administração de tramadol (3 mg/kg, IV) isoladamente (grupo T, n=9), associado à 30 mg/kg de dipirona (grupo TD, n=9) ou 0,2 mg/kg de meloxicam (grupo TM, n=9).
Tabela 4 - Medianas (intervalos interquartis) dos escores de sedação pela escala analógica visual (EAV) (1-10 cm) no período pós-operatório, em 27 cadelas anestesiadas com isoflurano associado à infusão intravenosa contínua IC de morfina (bolus de 0,2 mg/kg, IC de 0,2 mg/kg/h), tratadas com tramadol (3 mg/kg, IV) isoladamente (grupo T, n=9), associado à 30 mg/kg de dipirona (grupo TD, n=9) ou 0,2 mg/kg de meloxicam (grupo TM, n=9) e submetidas à mastectomia ou mastectomia e ovariohisterectomia.
Tabela 5 – Medianas (intervalos interquartis) dos escores de dor pela escala de Glasgow modificada (0-10 pontos) e escala analógica visual (EAV) (1-10 cm) no período pós-operatório, em 27 cadelas anestesiadas com isoflurano associado à infusão
intravenosa contínua IC de morfina (bolus de 0,2 mg/kg, IC de 0,2 mg/kg/h), tratadas com tramadol (3 mg/kg, IV) isoladamente (grupo T, n=9), associado à 30 mg/kg de dipirona (grupo TD, n=9) ou 0,2 mg/kg de meloxicam (grupo TM, n=9) e submetidas à mastectomia ou mastectomia e ovariohisterectomia.
Tabela 6 – Número de animais que receberam resgate analgésico no período pós-operatório em 27 cadelas anestesiadas com isoflurano associado à infusão intravenosa contínua IC de morfina (bolus de 0,2 mg/kg, IC de 0,2 mg/kg/h), tratadas com tramadol (3 mg/kg, IV) isoladamente (grupo T, n=9), associado à 30 mg/kg de dipirona (grupo TD, n=9) ou 0,2 mg/kg de meloxicam (grupo TM, n=9) e submetidas à mastectomia ou mastectomia e ovariohisterectomia.
LISTA DE ABREVIATURAS
ADH = hormônio antidiurético ALT = alanina amino transferase
AINES = anti-inflamatórios nãoesteroidais ANOVA = análise de variância
ASA = American Society of Anesthesiologists AST = aspartato amino transferase
bpm = batimentos cardíacos por minuto CAM = concentração alveolar mínima COX = ciclo-oxigenase
DC = débito cardíaco dL = decilitro
DP = desvio padrão
EAN = escala de avaliação numérica EAV = escala analógica visual
EDMCG = escala de dor de medida composta de Glasgow EDS = escala descritiva simples
ETCO2 = concentração expirada de dióxido de carbono ETISO = concentração expirada de isoflurano
FC = frequência cardíaca fR = frequência respiratória GT = grupo tramadol
GTD = grupo tramadol e dipirona GTM = grupo tramadol e meloxicam IM = intramuscular
IV = intravenosa
L/min = litro por minuto µg = micrograma mg = miligrama
MPA = medicação pré-anestésica min = minuto
mL = mililitro
mmHg = milímetros de mercúrio
mpm = movimentos respiratórios por minuto OHE = ovariohisterectomia
PAD = pressão arterial diastólica PAM = pressão arterial média PAS = pressão arterial sistólica SC = subcutânea
LISTA DE SÍMBOLOS
µ = receptor opioide mi % = porcentagem ◦C = graus Celsius ± = mais ou menos
RESUMO
TEIXEIRA, Renata Conti Ramos, M.Sc., Universidade Vila Velha – ES, abril de 2012.
Efeito analgésico do tramadol administrado isoladamente, associado à dipirona ou ao meloxicam, no período pós-operatório de cadelas submetidas à mastectomia ou mastectomia e ovariohisterectomia. Orientador: Eduardo Raposo
Monteiro.
A avaliação da dor no período pós-operatório foi estudada em vinte e sete cadelas, com peso médio de 9,2 ± 4,9 kg, submetidas à mastectomia isoladamente ou associada à ovariohisterectomia. Os animais foram pré-medicados com morfina (0,3 mg/kg, IM), a indução da anestesia foi realizada com propofol (5 mg/kg, IV) e a manutenção com isoflurano. Os animais receberam a administração de bolus de morfina (0,2 mg/kg, IV), seguido de infusão intravenosa contínua (0,2 mg/kg/h) para analgesia trans-operatória. Ao final do procedimento cirúrgico, os animais foram aleatoriamente divididos em três grupos de nove animais cada: grupo T (3 mg/kg de tramadol), grupo TD (3 mg/kg de tramadol + 30mg/kg de dipirona) e grupo TM (3 mg/kg de tramadol + 0,2 mg/kg de meloxicam). Os tratamentos foram administrados em três ocasiões sendo a primeira pela via IV, ao final da cirurgia, e a segunda e terceira doses administradas pela via IM, decorridas 8 e 16 horas da extubação, respectivamente. No grupo TD, tramadol e dipirona foram administrados nas três ocasiões enquanto no grupo TM, os animais receberam administração de dose única de meloxicam mais tramadol ao final da cirurgia e somente tramadol às 8 e 16 horas. A ocorrência de vocalização após a extubação foi avaliada e graduada em ausente, leve, moderada ou intensa. A dor pós-operatória foi avaliada utilizando a escala analógica visual (EAV) e escala de dor de Glasgow modificada. No período pós-operatório, as avaliações foram realizadas decorridas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas da extubação. Animais com escores acima de 3,5 pela escala de Glasgow receberam resgate analgésico com morfina (0,5 mg/kg, IM). Todas as avaliações foram realizadas por um mesmo observador que desconhecia o tratamento administrado. No momento da extubação, observou-se vocalização leve em 3/9, 7/9 e 6/9 animais, enquanto que vocalização moderada ou intensa foi observada em 6/9, 2/9 e 3/9 cadelas dos grupos T, TD e TM, respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos nos escores de dor pós-operatória pelas escalas de Glasgow e EAV. Comparado aos valores basais, observou-se que os escores de dor foram significativamente maiores em todos os grupos 1 e 2 horas após a extubação. Adicionalmente, os escores permaneceram acima do basal por até 6 horas no grupo T e por até 8 horas no grupo TD. O resgate analgésico foi administrado em 3/9, 2/9 e 1/9 cadelas em um total de 6, 4 e 2 ocasiões nos grupos T, TD e TM, respectivamente. Não houve diferença significativa entre os grupos em relação ao numero de animais que receberam resgate analgésico. Conclui-se que o tramadol, nas doses e intervalos empregados neste estudo, proporciona analgesia eficaz nas primeiras 24 horas do período pós-operatório em cadelas submetidas à mastectomia ou mastectomia e ovariohisterectomia. A associação da dipirona ou do meloxicam não reduz os escores de dor nem a necessidade de resgate analgésico.
ABSTRACT
TEIXEIRA, Renata Conti Ramos, M.Sc., Universidade Vila Velha – ES, abril de 2012. Analgesic effect of tramadol administered alone, to dipyrone or meloxicam, in the
postoperative period of bitches undergoing mastectomy or mastectomy and ovariohysterectomy. Leader: Eduardo Raposo Monteiro.
The assessment of postoperative pain was evaluated in twenty-seven dogs, weighing 9.2 ± 4.9 kg, that underwent mastectomy alone or mastectomy plus ovariohysterectomy. The dogs received morphine (0.3 mg/kg, IM) as premedication, anesthesia was induced with propofol (5 mg/kg, IV) and maintenance was carried out with isoflurane. The animals received a loading dose of morphine (0.2 mg/kg, IV), followed by IV constant rate infusion (0.2 mg/kg/h) for intra-operative analgesia. At the end of surgery, animals were randomly assigned to one of three groups as follows: group T (3 mg/kg of tramadol, n=9), group TD (3 mg/kg of tramadol + 30mg/kg of dipyrone, n=9) and group TM (3 mg/kg of tramadol + 0.2 mg/kg of meloxicam, n=9). Treatments were administered on three occasions. The first dose was administered IV at the end of surgery, and the second and third doses were administered intramuscularly, within 8 and 16 hours after extubation, respectively. In the TD group, tramadol and dipyrone were administered on all three occasions whereas in the TM group, the animals received a single dose of meloxicam more tramadol at the end of surgery (in combination with tramadol) and only tramadol at 8 and 16 hours. The occurrence of vocalization at extubation was evaluated and graded as absent, mild, moderate or severe. Postoperative pain was assessed using a visual analog scale (VAS), and a modified Glasgow pain scale. Assessments were performed within 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 and 24 hours after extubation. Rescue analgesia with morphine (0.5 mg/kg, IM) was administered if scores obtained by the Glasgow pain scale were greater than 3.5. All evaluations were performed by a single observer unaware of the treatment administered. At extubation, there was mild vocalization in 3/9, 7/9 and 6/9 animals, whereas moderate or severe vocalization was observed in 6/9, 2/9, 3/9 dogs in groups T, TD and TM, respectively. There was no significant difference among groups in pain scores evaluated by either scale. Compared with baseline values, pain scores were significantly higher in all groups at 1 and 2 hours after extubation. Additionally, the scores remained above baseline for up to 6 hours in the T group and up to 8 hours in the TD group. Rescue analgesia was administered to 3/9, 2/9 and 1/9 dogs and total number of rescues were 6, 4 and 2 in groups T, TD and TM, respectively. There was no significant difference among groups in the number of dogs that received rescue analgesia. In conclusion, tramadol, at doses and intervals used in this study, provides effective analgesia in the first 24 hours of postoperative period in bitches undergoing mastectomy or mastectomy plus ovariohysterectomy. The addition of dipyrone or meloxicam does not reduce pain scores or the need for rescue analgesia.
1 INTRODUÇÃO
Grandes avanços têm sido feitos para a prevenção, avaliação e tratamento da dor em pacientes humanos e veterinários. A dor é considerada como “quinto sinal vital” (McCafrey, 1997), um fator biológico ativo (Gaynor, 2008), podendo causar efeitos fisiológicos deletérios, reduzindo o bem-estar animal devido à natureza aversiva das sensações dolorosas, e esta abordagem enfatiza a importância do reconhecimento e avaliação da dor pelos veterinários e pesquisadores.
O tratamento da dor nos animais tem evoluído na medicina veterinária e provavelmente isto se deve a uma melhor compressão da dor nos animais e também pelo aumento da variedade de analgésicos no mercado. A terapia multimodal vem ganhando uma ampla aceitação no tratamento da dor em cães e gatos (Lemke & Creighton, 2010). A analgesia multimodal consiste na associação de fármacos de diferentes classes, com propriedades analgésicas distintas, uma vez que um agente isolado não possibilita o bloqueio de todas as vias responsáveis pela transmissão do estímulo doloroso (Fantoni & Mastroncinque, 2002). Diferentes classes de fármacos podem ser empregadas para analgesia pós-operatória de pequenos animais, dentre eles os opioides e anti-inflamatórios não esteroidais.
O tramadol, classificado como agente opioide, vem sendo cada vez mais utilizado na medicina veterinária para o controle da dor pós-operatória. A adoção do tramadol já foi tema em alguns estudos (Fantoni & Mastroncinque, 2003; Yazbek et al., 2005). Entretanto, há escassez de estudos que comprovam a sua eficácia analgésica em procedimentos que resultam em dor pós-operatória moderada à intensa como a mastectomia.
A dipirona e o meloxicam são classificados como anti-inflamatórios não esteróides (AINEs). Os AINEs são usados como agentes únicos no tratamento da dor pós-operatória leve e como adjuvantes no tratamento da dorde intensidade moderada ou severa. A dipirona e o meloxicam demonstraram ser eficazes no controle da dor
pós-operatória em cadelas submetidas à ovariohisterectomia (Caulkett et al., 2003; Imagawa et al., 2011). Entretanto, a literatura veterinária traz poucos relatos quanto ao uso da associação desses fármacos com os opioides no controle da dor em procedimentos que causam dor moderada à intensa.
No presente estudo, a dor pós-operatória foi comparada em cadelas submetidas à mastectomia ou mastectomia com ovariohisterectomia que receberam o tramadol isoladamente, associado à dipirona ou ao meloxicam. A hipótese desse estudo foi que a associação da dipirona ou do meloxicam resultaria em menor intensidade de dor pós-operatória e menor necessidade de administração de resgate analgésico no período de 24 horas após o procedimento cirúrgico.
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Conceituação e distúrbios ocasionados pela dor
A dor é conceituada pela Associação Internacional para o Estudo de dor (Internacional Association for the Study of Pain) como sendo “uma experiência sensorial e emocional desagradável associada à lesão tecidual atual ou em potencial, ou descrita em termos de tal dano” (Muir, 2009a). Apesar de ter ampla aceitação quando se refere à pacientes humanos, esse conceito tem seu uso limitado com animais (Anand & Craig, 1996). Porém, existe uma definição de aceite científico em animais que define a dor como “uma experiência sensorial e emocional aversiva representada pela tomada de consciência pelo animal do dano ou ameaça à integridade dos seus tecidos (Molony & Kent, 1997). Kitchell (1987) ainda afirma que a dor pode modificar os traços no comportamento espécie–específico, incluindo o comportamento social.
A dor é um fenômeno frequentemente observado no período pós-operatório (Pimenta et al., 2001). O conhecimento quanto à sua origem é importante e, consequentemente, sua classificação, pois alguns medicamentos possuem maior eficácia para diferentes tipos de dor (Gaynor, 2008). Em seres humanos, dependendo da duração, a dor tem sido classificada em aguda ou crônica, sendo que a dor crônica é observada quando persistente por mais de seis meses após a lesão inicial (Schmidt, 1986). Já a dor aguda é resultado de um evento traumático, cirúrgico ou infeccioso sendo de curta duração (Pascoe, 1997; Gaynor, 1999). Porém, se não tratada de maneira adequada, pode progredir para dor crônica (Mitchell & Smith, 1989). Geralmente entende-se que a dor cirúrgica é mais grave no pós-operatório imediato, podendo diminuir na medida em que a resposta inflamatória diminui (Hellyer & Gaynor, 1998).
A dor é considerada como um fator biológico ativo (Gaynor, 2008; Lemke & Creighton, 2010), e sendo assim, o alívio da dor nos animais é de fundamental importância por causar efeitos fisiológicos deletérios (Mathews, 2000a). Além disso, a
dor pode reduzir o bem-estar animal, devido à natureza aversiva das sensações dolorosas (Mathews, 2000a; Hewson, et al., 2004).
A morbidade e a mortalidade podem aumentar mediante ao estresse ou trauma cirúrgico, devido ao comprometimento das funções homeostática, metabólicas e imunológicas (Kehlet, 1997; Kehlet & Wilmore, 2002; Pogatzki-Zahn,et al., 2007). A perda de apetite e automutilação são alterações observadas nos animais com dor no pós-cirúrgico (Haskins, 1992; Short, 1998), e essas alterações prolongam o tempo de recuperação das atividades nos animais, resultando numa estadia hospitalar prolongada, e aumenta o potencial para problemas secundários, como imunossupressão (Mathews, 2000a).
A sensação dolorosa aumenta a atividade do sistema nervoso autonômico (Gaynor, 2008; Muir, 2009b) e resulta em alterações no sistema cardiovascular tais como aumento na frequência cardíaca, aumento na pressão arterial (Conzemuis et al., 1997; Budsberg, 2001; Muir, 2009b), vasoconstrição periférica, aumento do débito cardíaco (Gaynor, 1999) e aumento no consumo de oxigênio pelo miocárdio, podendo levar à hipóxia do miocárdio (Gaynor, 2008). No entanto, o estresse, o tipo de procedimento e os fármacos utilizados no período pós-operatório podem influenciar e mascarar a elevação da frequência cardíaca e pressão arterial (Mathews, 2000a). Holton et al. (1998) relataram que a frequência cardíaca e respiratória não foram marcadores úteis de dor em cães após a cirurgia. Outras alterações que podem resultar da ativação do sistema nervoso simpático são sudorese, piloereção, dilatação pupilar, redução na motilidade intestinal, retardo no esvaziamento gástrico e predisposição a náuseas e vômito (Muir, 2009b).
Outros distúrbios ocasionados pela dor são a elevação na concentração sérica de cortisol, hormônio antidiurético (ADH), catecolaminas (Weary et al., 2006; Lemke & Creighton, 2010), glicose, juntamente com a diminuição de insulina, resultando em um estado geral catabólico, com catabolismo muscular protéico e lipólise, além de retenção de água e sódio e excreção de potássio (Gaynor, 2008). A dosagem sérica de cortisol é
considerada por alguns autores como um dos métodos mais precisos na avaliação da dor em pequenos animais (Smith et al., 1996).
A ovariohisterectomia (OHE) eletiva é o procedimento cirúrgico mais comum na prática veterinária cirúrgica (Caulkett et al., 2003). Por se tratar de um modelo cirúrgico mais padronizado de tecidos moles, a OHE parece ser a cirurgia mais utilizada para a avaliação da dor em cães e gatos. A dor pós-operatória após a ovariohisterectomia em cães tem sido classificada como moderada, o que a torna adequada para estudos clínicos sobre a eficácia de analgésicos (Hansen, 2003).
Imagawa et al. (2011) utilizaram a mensuração do cortisol como parâmetro para estudo da dor em cadelas submetidas à ovariohisterectomia. Amostras sanguíneas foram coletadas para a dosagem do cortisol sérico antes da medicação pré-anestésica e até 24 horas após o término do procedimento cirúrgico. Os autores relataram que os valores das dosagens séricas de cortisol foram menores nos grupos tratados com dipirona na dose de 25 e 35 mg/kg, quando comparado aos grupos placebos e o grupo que recebeu dipirona na dose de 15mg/kg.
Fantoni e Mastroncinque (2003) realizaram um estudo com cadelas submetidas à ovariohisterectomia utilizando morfina e tramadol pela via intravenosa nas doses de 0,2 mg/kg e 2 mg/kg, respectivamente. Em ambos os grupos, houve elevação significativa na concentração sérica de cortisol aos 30 minutos do período intra-operatório em relação ao basal (antes do início da cirurgia). Os valores aumentaram de 1,43 ± 0,74 µg/dL para 3,49 ± 1,51 µg/dL no grupo tramadol e de 1,26 ± 0,35 µg/dL para 3,84 ± 1,67 µg/dL no grupo morfina.
A ressecção total da glândula mamária unilateral é um procedimento predominante em cadelas idosas (Rutteman et al., 2001). A mastectomia é um procedimento extenso, que resulta em inflamação, edema e dor pós-operatória de moderada a grave, e é frequentemente tratada com anti-inflamatórios não esteroidais e opioides (Gakiya et al., 2011). Em um estudo anterior (Nakagawa et al., 2007), foi
investigada a influência da analgesia pré-emptiva com meloxicam sobre os parâmetros cardiovasculares de cadelas submetidas a ressecção unilateral da glândula mamária Os animais receberam butorfanol na dose 0,1 mg/kg antes da cirurgia, realizando a extirpação da glândula mamária esquerda (grupo controle). Após um período de um mês, os animais foram submetidos à ressecção da glândula do lado direito, e receberam como tratamento o meloxicam na dose 0,2 mg/kg e butorfanol (grupo meloxicam). Verificou-se que os cães que receberam meloxicam associado ao butorfanol apresentaram menos alterações cardiovasculares no período pós-operatório em relação ao grupo controle (que recebeu somente butorfanol).
O nível das catecolaminas também é um marcador para avaliação de dor nos animais (Lin et al., 1993). Benson et al. (1991), avaliaram as concentrações plasmáticas de norepinefrina e epinefrina em gatos submetidos à onicectomia. Os autores relataram que após o procedimento cirúrgico, as concentrações plasmáticas de catecolaminas aumentaram significativamente, e após realizar o tratamento com morfina e xilazina, as concentrações de norepinefrina e epinefrina diminuíram em comparação aos animais que receberam salicilato e placebo.
Além dos estímulos nociceptivos, foi relatado que os níveis de cortisol e epinefrina também aumentam durante os procedimentos anestésicos sem cirurgia, sugerindo que a anestesia de forma isolada pode aumentar as concentrações séricas de cortisol e catecolaminas devido à resposta de estresse nos animais. Portanto, ao utilizar as concentrações desses hormônios como um método para avaliar a resposta ao estímulo cirúrgico, é necessário diferenciar os efeitos causados pela anestesia daqueles causados pela cirurgia (Rawlings et al., 1989).
2.2 Reconhecimento da dor
A avaliação da dor nos animais é uma tarefa difícil, pois existem limitações nas comunicações físicas e verbais por parte dos animais (Dohoo & Dohoo, 1996;
Conzemius et al., 1997), assim como ocorre nos pacientes pediátricos (Hansen, 2003). Outro fator que dificulta o reconhecimento da dor nos animais se deve ao fato de que, em muitas escolas, os médicos veterinários não são instruídos sobre a importância de aliviar a dor nos animais (Gaynor, 2008). De acordo com Murrel et al. (2008) uma das causas do uso inadequado dos analgésicos é a dificuldade em reconhecer a dor nos animais.
As mudanças no comportamento induzidas pela dor nos animais auxiliam na sua avaliação (Hansen, 1997; Mathews, 2000a; Mich & Hellyer, 2009; Muir & Gaynor, 2009). Manifestações como medo, agressividade, hiperexcitabilidade, alterações na mobilidade (Short, 1998), mudanças de comportamento frente aos proprietários ou a outros animais, vocalização e expressões faciais incomuns podem ser observados nos animais com dor (Short, 1998). Outros comportamentos que podem ser exibidos em animais com dor são gemidos, choro, olhar para o local afetado, lambedura da ferida e automutilação (Sawyer, 1998). Vale ressaltar que existem diferenças consideráveis nas manifestações comportamentais entre indivíduos, raças e espécies (Gaynor, 2008), e ainda, cada indivíduo demonstra e responde à dor de maneira única (Muir & Gaynor, 2009).
Devido a avaliação da dor pelas alterações comportamentais ser muito subjetiva, foram criadas escalas numa tentativa de se quantificar a dor, tornando o processo de avaliação mais objetivo. Algumas dessas escalas foram baseadas naquelas usadas na Medicina, em especial na pediatria (Hansen, 1997). Porém, o uso dessas escalas no reconhecimento da dor em animais é baseado numa interpretação do comportamento por um observador, podendo haver discrepâncias nos escores de dor avaliados por dois ou mais observadores (Murrel et al., 2008).
As escalas mais comumente utilizadas para a avaliação da dor em animais são a escala analógica visual (EAV), escala de avaliação numérica (EAN) e escala descritiva simples (EDS) (Conzemius et al., 1997; Holton et al., 1998; Robertson, 2003). Nenhuma escala pode ser dita como perfeita (Gaynor, 2008), mas essas escalas parecem ser confiáveis quando utilizadas na avaliação da dor aguda em cães.
A EAN consiste em um sistema de escore que quantifica comportamentos através de valores numéricos inteiros. Apesar da sua utilização na avaliação de dor nos animais, esse tipo de escala parece ser útil somente em cães e o seu uso no pós-operatório pode não identificar diferenças entre animais que receberam analgésicos, daqueles que não receberam (Hardie, et al., 1997).
A EAV é constituída de uma linha reta de 100 mm de comprimento, na qual a extremidade esquerda representa ausência de dor e a direta representa a pior dor possível (Hansen, 2003). O observador deve fazer uma marca sobre a linha que corresponde à dor manifestada pelo animal. A distância, em milímetros, da extremidade esquerda à marca feita pelo observador corresponde ao escore de dor do animal pela EAV no respectivo momento de avaliação (Hansen, 2003). As desvantagens da EAV são a necessidade de familiaridade e experiência com a escala, podendo haver variabilidade de interpretação por diferentes observadores (Livingston, 1994; Holton et al., 1998), bem como a falta de especificidade da escala (Holton et al., 1998).
A escala descritiva simples (EDS) é um sistema de escore que quantifica a dor dentro de categorias. Talvez por essa razão, foi relatado que essa escala apresentou menor variabilidade entre diferentes observadores (Holton et al., 1998).
Holton et al. (1998) compararam a EDS, EAV e a EAN em um estudo realizado com cães. Os animais foram divididos em três grupos utilizando as três escalas. Os autores relataram que houve uma variabilidade significativa nos escores avaliados por diferentes observadores para o uso das três escalas. Entretanto, a EDS foi considerada a mais adequada para avaliação da dor em cães quando utilizada por mais de um observador. Os autores ressaltaram que a análise dos escores de dor deve incorporar a variabilidade entre os observadores, quando mais de um observador é utilizado, assim como o levar em consideração o local onde foram realizadas as avaliações.
Outros tipos de escalas foram desenvolvidas, nas quais há uma interação verbal e física entre o observador e o paciente (Cambridge et al., 2000) e também a avaliação da resposta do animal à palpação da área afetada (Lascelles et al., 1998). A escala de dor de medida composta de Glasgow (EDMCG) é baseada em sinais comportamentais (Holton et al., 2001), e é utilizada, principalmente, para avaliação da dor pós-operatória aguda (Holton et al., 2001). A escala 4A–Vet é uma escala composta por parâmetros comportamentais interativos e não-interativos que utiliza também parâmetros fisiológicos como frequência cardíaca e palpação no local da ferida cirúrgica (Sarrau et al., 2007). Guillot et al. (2011) compararam a EDMCG e a escala 4A-VET para avaliação da dor em cães submetidos à aspiração da medula óssea. Os autores relataram que houve variância entre os escores avaliados por diferentes observadores no uso das escalas, mas houve maior consenso ao se utilizar a EDMCG.
Em um estudo realizado por Murrel et al. (2008), o questionário da EDMCG foi alterado com o objetivo de aplicar uma versão modificada para medir a dor aguda em cães. A aplicação da escala foi padronizada ao longo do estudo e os itens foram reordenados em ordem crescente da gravidade da dor de acordo com os pesquisadores. Os autores relataram que a versão modificada pode distinguir entre diferentes gravidades da dor e a eficácia de diferentes protocolos analgésicos.
2.3 Terapia analgésica
Durante as últimas três décadas, os médicos veterinários têm evoluído quanto às atitudes para com a dor em animais (Flecknell, 2008). Uma maior compreensão da fisiopatologia da dor tem proporcionado uma melhor utilização de analgésicos (Lemke & Creighton, 2010), e o seu uso crescente se deve também ao aumento na variedade de fármacos dessa classe disponíveis no mercado (Flecknell, 2008). Entretanto, infelizmente, a dor ainda é um sinal frequentemente negligenciado nas clínicas de cães e gatos (Pogatzki-Zahn, et al., 2007).
Entre os fármacos disponíveis para serem empregados na analgesia pós-operatória de cães e gatos, destacam-se os opioides e os anti-inflamatórios nãoesteroidais (AINEs) (Sakata, 2001). A terapia multimodal vem ganhando uma ampla aceitação no tratamento da dor em cães e gatos (Lemke & Creighton, 2010). A analgesia multimodal consiste na associação de fármacos de diferentes classes, com propriedades analgésicas distintas, uma vez que um agente isolado não possibilita o bloqueio de todas as vias responsáveis pela transmissão do estímulo doloroso (Fantoni & Mastroncinque, 2002; Lemke, 2004). O uso dos analgésicos de acordo com a terapia multimodal reduz o requerimento de anestésicos gerais para a manutenção da anestesia, e esta redução melhora a função cardiopulmonar e resulta em recuperação rápida e suave da anestesia (Lemke & Creighton, 2010).
2.3.1 Tramadol
O tramadol vem sendo cada vez mais utilizado na medicina veterinária, apesar do seu uso em seres humano já ser difundido desde 1980 (Gibson, 1996). O tramadol é classificado como sendo um agente opioide, e como tal, os agentes dessa classe possuem como característica produzir analgesia sem perda da consciência ou propriocepção (Wagner, 2009). Esse fármaco pode ser encontrado como formulações orais de 50mg e 12mg, na apresentação veterinária (Dorless®). Pode ser encontrado também na apresentação injetável com 50mg/mL (Duthie, 1998).
O mecanismo de ação do tramadol ainda não é totalmente esclarecido. Trata-se de um opioide sintético com baixa afinidade pelos receptores opioides µ (Duthie, 1998; Gorniak, 2002), sendo que o seu metabólito O-desmetiltramadol (M1) possui maior afinidade pelos receptores µ do que o fármaco original (Lewis & Han, 1997). O tramadol é um análogo da codeína (Lewis & Han, 1997; Lamont & Mathews, 2007), sendo uma mistura racêmica, possuindo dois enantiômeros, (Prosser et al., 1997; Raffa, 2001). O enantiômero (+) tem maior afinidade com os receptores µ, e inibe preferencialmente a receptação de serotonina enquanto o enantiómero (-) inibe a recaptação de
noraepinefrina e acredita-se que o sinergismo entre os enantiómeros contribua para a eficácia analgésica do tramadol (Lewis & Han, 1996). Devido ao mecanismo de atuação do tramadol, ele pode ser considerado como sendo um opioide atípico. Sendo assim, a reversão total dos seus efeitos pode não ocorrer quando administrado o antagonista opioide naloxona (Fantoni & Mastroncinque, 2002). McMillan et al. (2008) realizaram um estudo com seis cães para detectar a presença e a concentração do metabólito M1 após a administração do tramadol nas doses de 1, 2 e 4 mg/kg pela via intravenosa. Os autores relataram que os cães são capazes de biotransformar o tramadol no metabólito M1. Entretanto, as concentrações do metabólito M1 encontradas no estudo de McMillan et al. (2008) foram baixas em relação às relatadas em pacientes humanos. Os autores sugeriram que é necessário um estudo com uma amostra maior de cães para determinar a contribuição do metabólito M1 no efeito analgésico do tramadol em animais desta espécie. É possível que em cães, o efeito analgésico ocorra predominantemente por mecanismos não opioides, sendo mediado pelos enantiómeros (+) e (-) e não pelo metabólito M1, o qual apresenta afinidade por receptores µ (Poulsen et al., 1996).
Os opioides apresentam como efeitos colaterais bradicardia, depressão respiratória, êmese, liberação de histamina, excitação (Pascoe, 2000), náuseas, sedação, prurido e euforia (Sakata, 2001). Porém, o mecanismo de ação dual do tramadol pode explicar o menor potencial de causar efeitos adversos normalmente atribuídos aos opioides (Raffa, 2001). Em seres humanos, o tramadol apresenta menos efeitos colaterais gastrointestinais (Crighton et al., 1998) e causa menor depressão respiratória (Turker et al., 2005) em comparação aos outros opioides convencionais. Em cães, o efeito adverso mais frequente foi a sedação, a qual foi dose-dependente (Poulsen et al., 1996). Neste mesmo estudo, os autores relataram a ocorrência de náuseas e salivação em um entre seis cães.
Em um estudo em cães submetidos a cirurgias ortopédicas, foi observado que os animais que receberam a administração pré-emptiva do tramadol (2 mg/kg) apresentaram maior grau de analgesia pós-operatória comparado à administração do
flunixin-meglumine (1,1 mg/kg) (Yazbek & Fantoni, 2005). Os autores sugeriram que o tramadol pode ser utilizado como analgésico pré-emptivo em cães submetidos a procedimentos cirúrgicos ortopédicos. Além do uso na dor aguda, também foi relatado que o tramadol parece ser eficaz em condições de dor crônica, principalmente quando ocorre resistência a outros opioides (Raffa, 2001).
2.3.2 Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
O uso dos anti-inflamatórios vem crescendo desde 1990, em decorrência do aumento do conhecimento sobre o seu mecanismo de ação e sobre a origem dos efeitos adversos causados por esses fármacos (Papich, 2008). Na medicina veterinária, os AINEs parecem ser efetivos para o controle de dor pós-operatória em cães e gatos (Fonda, 1996; Pibarot et al., 1997) e também na dor crônica (Mathews, 2000b).
Os AINEs possuem capacidade analgésica, antipirética a anti-inflamatória apesar de haver diferenças consideráveis entre as estruturas químicas dos diversos fármacos dessa classe (Busdberg, 2009). O mecanismo de ação dos AINEs baseia-se na inibição da ciclo-oxigenase (COX). A COX é responsável pela catálise do ácido araquidônico em prostaglandinas e outros mediadores da inflamação (Vane & Botting, 1997). Existem duas formas de COX: a COX-1 e a COX-2. Mais recentemente, foi descoberta uma variante nos cães, denominada COX-3. A COX-3 é considerada como sendo uma variante da COX-1 (Chandrasekharan et al., 2002).
A COX-1 é constitutiva, expressa nos tecidos (Smith et al., 1994) e predomina nas condições fisiológicas. Esta isoforma está envolvida na manutenção da função renal e das plaquetas, e ainda, na integridade da mucosa gástrica (Vane & Botting, 1997; Thompson et al., 2000). Por outro lado, a COX-2 é induzível, e é formada por macrófagos e células inflamatórias após a estimulação por citocinas e outros mediadores da inflamação (Papich, 2008). Entretanto, foi recentemente relatado que a COX-2 possa ser constitutiva, pois a mesma foi encontrada na mucosa pilórica
duodenal em cães, contrariando a literatura anterior na qual se defendia que apenas na inflamação ou lesão havia a presença da COX-2 (Wooten et al., 2008). A via da COX-2 pode ser interrompida por antagonistas ou anticorpos para citocinas, por exemplo, inibidores seletivos de COX-2 e glicocorticóides (Vane & Botting, 1995).
Historicamente, as reações adversas gastrointestinais causadas pelos AINEs são o motivo mais frequente para interromper o tratamento com essa classe de fármacos (Papich, 2008). A toxicidade gastrointestinal é frequentemente manifestada por vômitos, podendo ser devido à gastrite leve ou ulceração grave, e pode até mesmo ser acompanhada de hemorragia (Konturek, et al., 2005). Dois mecanismos distintos são responsáveis pela toxicidade gastrointestinal causada pelos AINEs: o primeiro se dá por irritação direta sobre a mucosa gastrointestinal e o segundo mecanismo ocorre através da inibição da síntese de prostaglandinas. Uma vez que as prostaglandinas têm efeito citoprotetor sobre a mucosa, a sua inibição ocasiona diminuição na produção de muco, tornando a mucosa gástrica mais vulnerável à ação do suco gástrico e inibindo a sua reparação (Wilson et al., 2004). Devido às características das isoformas 1 e 2 da COX, os AINES mais modernos vêm sendo desenvolvidos com a finalidade de inibir seletivamente a COX-2, objetivando a analgesia e supressão da inflamação (Papich, 2008) e ao mesmo tempo evitar os efeitos adversos sobre a função renal, mucosa gástrica e plaquetas (Vane & Botting, 1997). Diversos AINEs, dentre eles carprofeno, deracoxib, firocoxib, meloxicam e tepoxalina demonstraram segurança sobre o trato gastrointestinal em pequenos animais (Papich, 2008).
Os AINEs podem causar efeitos colaterais sobre os rins (Harirforoosh et al., 2006) e esses efeitos também se devem à redução na síntese de prostaglandinas induzida pelos AINEs (Elwood et al., 1992). Entretanto, a toxicidade, quando ocorre nos animais, pode ser devido a altas doses ou quando há fatores complicadores, como por exemplo, animais que possuem doença renal pré-existente (Mathews, 1996).
2.3.2.1 Meloxicam
O meloxicam vem sendo utilizado em cães (Lamont & Mathews, 2007) para tratamento de dor e inflamação. Esse AINE pode ser encontrado em formulação oral e parenteral (Busdberg, 2009). A dose recomendada para cães é de 0,2 mg/kg na primeira administração, seguida de 0,1 mg/kg a cada 24 horas (Clark, 2006).
O mecanismo de atuação do meloxicam é a inibição seletiva da COX-2 (Mathews, 2000b; Brideau et al., 2001). Devido a este mecanismo de atuação, seus efeitos adversos sobre o trato gastrointestinal de cães são baixos. Em um estudo anterior realizado em cães tratados com carprofeno, meloxicam e cetoprofeno, na dose de 2 mg/kg, 0,2 mg/kg e 1mg/kg, respectivamente, ou tratados com gelatina em cápsula (grupo controle), a incidência de lesões gastrointestinais foi avaliada através de endoscopia durante o período de sete a vinte e oito dias de administração dos fármacos. Lesões gastroduodenais foram observadas em 17 cães, entretanto, todos os casos foram classificados como sendo de leve a moderado, sem diferença significativa entre os tratamentos no grau de lesões gastroduodenais (Forsyth et al., 1998).
Bostrom et al. (2006) realizaram um estudo para avaliar o efeito do meloxicam sobre a função renal em cães anestesiados com acepromazina-tiopental e isoflurano. Os cães foram divididos em dois grupos, o primeiro grupo recebeu meloxicam na dose de 0,2 mg/kg e o segundo grupo foi tratado com solução salina. Em ambos os grupos, os cães foram pré-medicados com acepromazina, induzidos a anestesia com tiopental e mantidos em anestesia geral com isoflurano. A função renal foi quantificada utilizando exame bioquímico sérico, urinálise e taxa de filtração glomerular, medidos por cintilografia. Um dos objetivos do estudo foi a induzir a hipotensão, e para alcançar esse objetivo os autores pré-medicaram os animais com acrepromazina e mantiveram os animais com isoflurano numa concentração expirada de 2%. A pressão arterial média foi de 54 ± 7 mmHg (média ± DP), indicando que a hipotensão foi alcançada. Com relação à taxa de filtração glomerular, não houve diferença entre os tratamentos e ao longo do tempo durante e após a anestesia, e os resultados da urinálise e do
bioquímico foram dentro dos valores considerados normais. O exame microscópico de sedimento da urina não mostrou alteração significativa ao longo do tempo para nenhum dos tratamentos. Os autores concluíram que o meloxicam não causou efeito adverso sobre a função renal quando administrado em cães anestesiados com fármacos hipotensores.
Doig et al. (2000) realizaram um estudo para verificar a eficácia do meloxicam em cães com osteoartrite crônica. Os autores relataram que a administração do meloxicam na dose inicial de 0,2 mg/kg, seguida de 0,1 mg/kg a cada 24 horas por 6 dias, reduziu a claudicação, a rigidez geral, a intolerância aos exercícios, e consequentemente, melhorou a qualidade de vida dos animais, comparando com o grupo placebo que recebeu um volume igual utilizando mesmo esquema da dosagem do meloxicam.
Outro ensaio experimental comparou a eficácia analgésica entre a administração subcutânea do butorfanol (0,2 mg/kg) e do meloxicam (0,2 mg/kg) após a ovariohisterectomia eletiva em cadelas. Os autores relataram que o escore de dor foi menor no grupo tratado com meloxicam em relação ao grupo butorfanol havendo a necessidade de administração de resgate analgésico em dois animais do grupo tratado com butorfanol (Caulkett et al., 2003).
2.3.2.2 Dipirona
A dipirona, também conhecida como metamizol (Tasaka, 2002), teve seu uso aprovado em cães e gatos na Europa e no Canadá (Mathews, 2000b; Lamont & Mathews, 2007), e é um derivado pirazolônico, utilizado como analgésico, antipirético e antiespasmódico (Levy, et al., 1995).
Embora seja considerada como sendo pertencente à família dos AINEs, a dipirona apresenta fraca ação sobre a enzima ciclo-oxigenase e também não possui
atividade anti-inflamatória (Camu & Vanlersberghe, 2002). Uma possível explicação para sua fraca ação anti-inflamatória é a baixa ligação do fármaco às proteínas plasmáticas, e consequentemente, diminuição na concentração do medicamento no local inflamado (Tasaka, 2002).
O mecanismo de ação ainda não é totalmente esclarecido, mas sabe-se que tem ação antinociceptiva central envolvendo a serotonina e inibição sobre as vias serotoniérgicas descendentes (Carlsson et al., 1986). Foi relatado também, que a COX-3 é menos ativa na síntese de prostaglandinas, e que antipiréticos como paracetamol e dipirona parecem inibir sua atividade, mecanismo esse que pode justificar ação antipirética e analgésica do fármaco (Chandrasekharan et al. 2002).
O metamizol possui meia-vida de 7 horas e apresenta efeito analgésico de cerca de 2 a 4 horas (Camu & Vanlersberghe, 2002). O fármaco é absorvido por via sistêmica (Tasaka, 2002) e, preferencialmente deve ser administrado pela via intravenosa, para evitar irritação quando administrado pela via intramuscular (Lamont & Mathews, 2007) Um estudo experimental com 293 pacientes humanos com cólica renal tratados com dipirona e diclofenaco sólido objetivou comparar o efeito dos fármacos por diferentes vias de administração, sendo os pacientes divididos em seis grupos: 1g e 2g de dipirona pela via intramuscular (IM), 1g, e 2g de dipirona pela via intravenosa (IV) e 75 mg de diclofenaco sódico pelas vias IM e IV. Como resultado, observou-se que a analgesia foi superior nos pacientes que receberam 2g de dipirona pelas vias IM e IV, sendo o início de ação mais rápido e a analgesia mais prolongada no grupo IV (Muriel-Villoria et al., 1995).
Foi relatado que a analgesia proporcionada pelo uso da dipirona não é suficiente para o controle da dor moderada no período pós-operatório de cães e gatos (Mathews, 2000b), e com base nisso deve ser empregada em associação a outros analgésicos como os AINEs clássicos e/ou opioides para aumentar o grau de analgesia (Fantoni & Mastroncique, 2002).
O uso da dipirona deve ser considerado quando há necessidade de um fármaco com ação antipirética e também funciona como alternativa quando há contra-indicação aos outros AINEs (Camu & Vanlersberghe, 2002), pois a dipirona causa menos efeitos colaterais, principalmente sobre a mucosa gástrica (Mathews, 2000b) e não interfere sobre a agregação plaquetária podendo ser utilizada em pacientes com risco de hemorragia (Halfeld, 1991).
A dipirona sódica é um medicamento amplamente utilizado em seres humanos para o controle da dor pós-operatória (Posso, et al., 1996), mas na medicina veterinária, são poucos os relatos quanto ao uso. Em um estudo realizado em cadelas submetidas à ovariohisterectomia, a dor pós-operatória foi avaliada durante o período de 48 horas em 40 cadelas tratadas com dipirona em três doses pela via IV (15, 25 e 35 mg/kg) ou salina (grupo controle), administrados em intervalos de 8 horas (Imagawa et al., 2011). As cadelas que receberam a dipirona nas doses de 25 e 35 mg/kg apresentaram menores escores de dor pós-operatória de 4 a 48 horas e menor número de resgates analgésicos em relação ao grupo controle e os animais que receberam 15 mg/kg de dipirona. Não foram observados efeitos adversos relacionados a parâmetros laboratoriais hematológicos, renais e hepáticos. Os resultados desse estudo demonstram que a dipirona pode ser usada de forma segura no controle da dor pós-operatória em cadelas submetidas à ovariohisterectomia.
O risco de agranulocitose parece ser um efeito adverso do uso de certos medicamentos, dentre eles o metamizol (Hamerschalak et al., 1993). No entanto, Andrade et al. (1998) relataram que o risco de agranulocitose é mínimo e a mortalidade é maior diante do uso do paracetamol. Foi realizado um estudo em cães da raça Beagle e em ratos para avaliar a toxicidade subaguda da dipirona (Kramer, 1980). Os cães e os ratos receberam dipirona pela via intravenosa e subcutânea durante 4 semanas. As doses administradas foram de 50, 150 e 450 mg/kg. Os ratos apresentaram tolerância em todas as doses injetadas pela via subcutânea. Os cães que receberam 450 mg/kg apresentaram uma diminuição no ganho de peso, e de acordo com o autor, essa inibição no ganho de peso corporal se deveu ao fato da redução na ingestão de
alimentos, sendo a causa provável, a dor no local da aplicação. Com relação ao hematócrito e o número de eritrócitos e leucócitos houve diminuição com a dose de 450 mg/kg. Na dose de 150 mg/kg, alguns cães apresentaram vômitos esporádicos e aumento na salivação. Para avaliar o efeito da toxicidade crônica, os cães Beagle receberam dipirona na dose de 300 e 600 mg/kg, e os autores relataram que os animais apresentaram salivação e vômitos ocasionais, mas esses sinais desapareceram com 5 semanas de tratamento. Ganho de peso foi diminuído na dose de 600 mg/kg, sendo observado também que alguns cães perderam peso. Outro achado foi na hemoglobina e no número de eritrócitos, que apresentaram valores reduzidos na dose de 600 mg/kg após 26 semanas de tratamento. Corpúsculos de Heinz foram visualizados na dose de 100 mg/kg, e nas doses de 300 e 600 mg/kg o número de corpúsculos de Heinz foi significativamente maior do que na dose de 100 mg/kg (Kramer, 1980). Baseado nos resultados desse estudo, o risco de agranulocitose com o uso da dipirona em doses clínicas (até 35 mg/kg) parece ser mínimo em cães.
3 OBJETIVOS
3.1 Gerais
O presente estudo teve como objetivo comparar a eficácia analgésica proporcionada pela administração do tramadol isoladamente, associado à dipirona ou ao meloxicam,durante as primeiras 24 horas do período pós-operatório em cadelas submetidas à mastectomia isoladamente ou mastectomia e ovariohisterectomia.
3.2 Específicos
Verificar se o uso do tramadol isoladamente é eficaz no controle da dor pós-operatória durante as primeiras 24 horas em cadelas submetidas à mastectomia isoladamente ou mastectomia e ovariohisterectomia.
Verificar se associação da dipirona ou do meloxicam proporciona analgesia mais eficaz e se reduz o requerimento de resgates analgésicos nas primeiras 24 horas comparado ao uso do tramadol isoladamente no período pós-operatório em cadelas submetidas à mastectomia isoladamente ou mastectomia e ovariohisterectomia.
4 MATERIAIS E MÉTODOS
4.1 Animais
O presente estudo foi aprovado pela Comissão de Ética, Bioética e Bem Estar Animal da Universidade Vila Velha (parecer 104/2010).
Foram utilizadas para o estudo vinte e sete cadelas de raças variadas, com idade de 122 ± 33 meses e peso de 9,2 ± 4,9 kg (média ± desvio padrão), classificadas como ASA I ou II, de acordo com os critérios da Sociedade Americana de Anestesiologistas. Os animais foram procedentes da rotina do Hospital Veterinário Prof. Ricardo Alexandre Hippler tendo agendada cirurgia de mastectomia unilateral radical ou parcial e ovariohisterectomia (em cadelas que não haviam realizado previamente este procedimento). Os animais incluídos no estudo foram triados numa consulta prévia, e a higidez dos animais foi verificada com base no exame físico, hemograma completo, bioquímica sérica (ALT, AST, creatinina e uréia) e raios–X do tórax. Os animais cujos resultados dos exames laboratoriais não se apresentavam dentro dos valores de referência para a espécie canina foram excluídos do estudo, bem como animais que apresentavam nódulos ulcerados e/ou metástase pulmonar. Os animais que participaram do estudo foram admitidos no Hospital Veterinário no dia anterior ao da cirurgia para aclimatação ao local do estudo e eram liberados um dia após a cirurgia.
4.2 Procedimento experimental
Foi realizado jejum alimentar de 12 horas, com água ad libitum. O protocolo anestésico foi constituído de 0,3 mg/kg de morfina1 como medicação pré-anestésica (MPA) pela via intramuscular (IM). Após a MPA, um cateter 20 ou 22G foi introduzido na veia cefálica para permitir a administração intravenosa de fármacos e fluidos. Todos os animais foram posicionados sob um colchão térmico, para minimizar as oscilações na
temperatura corpórea. Decorridos 30 minutos da MPA, foi realizada a indução anestésica utilizando 5 mg/kg de propofol2, pela via IV, para permitir a intubação orotraqueal dos animais. O tubo traqueal foi conectado a um circuito circular valvular e a manutenção da anestesia foi realizada com isoflurano3 utilizando um vaporizador calibrado4. O fluxo diluente de oxigênio foi de 1 a 2 L/min. Durante todo o procedimento, foi instituída a ventilação controlada5 com pressão positiva intermitente. A pressão inspiratória máxima e a frequência respiratória (fR) foram ajustadas para manter a concentração expirada de dióxido de carbono (ETCO2) entre 30 e 35 mmHg. Nos animais que apresentavam esforços respiratórios espontâneos, foi adotada a ventilação assistida manual até que a ventilação controlada pudesse ser restabelecida.
A concentração expirada de isoflurano (ETISO) foi ajustada por um único profissional, e a ETISO foi mantida inicialmente em 1,8% sendo essa modificada (aumentada ou diminuída) de forma a manter o plano anestésico adequado à realização do procedimento cirúrgico, com base em critérios de julgamento clínico (globo ocular rotacionado, reflexo palpebral ausente, mandíbula relaxada, ausência de movimentos respiratórios espontâneos em resposta ao estímulo cirúrgico, pressão arterial média ≥ 60 mmHg). Um analisador de gases infravermelho6, conectado à extremidade distal da sonda traqueal, foi utilizado para mensurar a ETCO2 e a ETISO.
A monitoração da frequência cardíaca (FC), bem como ritmo cardíaco, foi realizada utilizando um monitor multiparamétrico7, com os eletrodos fixados à pele do animal de acordo com a derivação DII. Um monitor oscilométrico7foi utilizado para monitorar a pressão arterial sistólica (PAS), média (PAM) e diastólica (PAD) fazendo uso de um manguito posicionado na região acima ao carpo. A largura do manguito foi padronizada em 40-50% da circunferência do membro. A saturação periférica de
2Propovan, Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, Itapira, SP. 3 Isoforine, Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, Itapira, SP. 4 Oxivapor 1650, Oxigel, São Paulo, SP.
5 Vet Care Plus, Brasmed, Paulínia, SP.
6 Módulo Analisador de gases, LifewindowTM 6000Vet, Digicare Animal Health, Florida, USA. 7LifewindowTM 6000Vet, Digicare Animal Health, Florida, USA.
oxigênio (SpO2) foi mensurada com um oxímetro de pulso7 cujo sensor foi posicionado na língua do animal.Um termômetro esofágico7, cuja extremidade foi posicionada na porção torácica do esôfago, foi usado para a mensuração da temperatura corpórea.
Após o período de instrumentação, os animais receberam a administração de bolus de morfina (0,2 mg /kg, IV), seguido de infusão intravenosa contínua (0,2 mg/kg/h) para analgesia durante o período trans-operatório. O bolus de morfina foi administrado ao longo de cinco minutos. Uma solução foi preparada pela adição de 10 mg de morfina a um frasco de 500 mL de solução de Ringer com lactato resultando em uma concentração de 0,02 mg/mL. A solução foi administrada por meio de uma bomba de infusão8 peristáltica na velocidade de 10 mL/kg/h. A mensuração dos valores basais das variáveis se dava após o fim da administração do bolus de morfina e a seguir iniciava-se a cirurgia Durante o período trans-operatório, todos os parâmetros avaliados foram registrados em intervalos de 10 minutos e após 60 minutos, os registros ocorriam a cada 15 minutos. Em caso de hipotensão (PAM < 60 mmHg) no período trans-operatório, foi administrado dextran no volume de 5mL/kg.
Os procedimentos realizados no estudo foram ovariohisterectomia e mastectomia unilateral parcial ou radical. Todos os procedimentos cirúrgicos foram realizados através da técnica padrão, como descrito por Fossum et al (2008), sendo realizados pelo mesmo cirurgião. A primeira técnica cirúrgica realizada pelo cirurgião foi a ovariohisterectomia, e ao final da sutura da parede abdominal em três camadas, a mastectomia começava a ser realizada. Todas as cirurgias seguiam essa mesma ordem. A mastectomia parcial ou radical foi realizada, dependendo do tamanho e localização do tumor, a critério do cirurgião. Foi realizada uma incisão elíptica ao redor da(s) glândula(s) mamária(s) envolvidas, e a sua extensão foi por toda cadeia mamária, quando foi realizada a mastectomia radical. O padrão de sutura foi o mesmo realizado em todas as técnicas, sendo primeiramente realizada uma aproximação de subcutâneo e por fim sutura de pele.
Ao final do procedimento cirúrgico, os animais foram aleatoriamente divididos em três grupos de nove animais cada. Em todos os grupos experimentais, as cadelas receberam a administração de analgésicos no final da cirurgia (pela via IV) e decorridas 8 horas e 16 horas da extubação (ambos pela via IM). Os animais do grupo T receberam 3 mg/kg de tramadol9 ao final da cirurgia, às 8 e 16 horas. No grupo TD, os animais receberam 3 mg/kg de tramadol e 30 mg/kg de dipirona10 ao final da cirurgia, às 8 e às 16 horas. No grupo TM, os animais receberam 3 mg/kg de tramadol e 0,2 mg/kg de meloxicam11 ao final da cirurgia e somente tramadol (3 mg/kg) às 8 e 16 horas. Ao final do procedimento cirúrgico, o tratamento experimental foi administrado após o qual a infusão de morfina e a vaporização de isoflurano foram interrompidas para permitir a recuperação da anestesia.
Após o término da anestesia inalatória, registrou-se o tempo decorrido até a extubação (definido como o retorno do reflexo de deglutição) e os tempos decorridos até a adoção do decúbito esternal e posição quadrupedal. A vocalização dos animais no momento da extubação foi avaliada de forma subjetiva em 0: ausente, 1: leve, 2: moderada e 3: intensa A partir da quarta hora após a extubação, foram oferecidas água e comida aos animais sendo registrados os momentos em que os animais se alimentaram.
4.3 Avaliação do grau de sedação e dor pós-operatória
Um observador que desconhecia o tratamento administrado foi responsável pela avaliação dos escores de dor e sedação por 24 horas no período pós-operatório. A dor pós-operatória foi avaliada utilizando uma escala analógica visual (EAV) e a escala de Glasgow modifificada (Murrel et al., 2008) enquanto o grau de sedação foi avaliado somente pela EAV. A EAV é constituída de uma linha horizontal reta, de 100 mm de comprimento, cuja extremidade esquerda representa ausência de dor ou nenhuma
9Tramadon, Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, Itapira, SP. 10 Dipirona sódica 500mg, Teuto, Anapólis, GO.
sedação e a extremidade direita representa a pior dor possível ou máxima sedação possível. O observador foi responsável por fazer uma marca sobre a linha correspondente ao grau de dor ou sedação. A distância da extremidade esquerda até a marca, em mm, foi considerada o escore de dor ou sedação.
A escala de Glasgow modificada (Tabela 1) é uma escala baseada em um questionário estruturado preenchido pelo observador, seguindo um protocolo padrão que inclui a avaliação de comportamentos não interativos e interativos.
A primeira avaliação de dor e sedação (momento zero) foi realizada na manhã do dia da cirurgia, antes da administração de fármacos e da realização da tricotomia, para que não houvesse nenhuma influência sob a avaliação. No período pós-operatório, as avaliações foram realizadas decorridas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas da extubação. Os animais com uma pontuação de dor > 3,5, de acordo com a escala modificada de Glasgow, receberam resgate analgésico com 0,5 mg/kg de morfina pela via IM.
4.4 Análise estatística
Para verificar se os dados de cada variável apresentavam distribuição normal, foi utilizado o teste de Shapiro-Wilk. Os dados das variáveis cardiorrespiratórias e temperatura esofágica registrados no período trans-operatório, nos três grupos experimentais, foram analisados conjuntamente e expressos como médias e desvios padrão dos três grupos. Durante o período trans-operatório, os valores das variáveis registrados em cada momento foram comparados com os valores basais (mensurados antes do início da cirurgia) por meio da análise de variância (ANOVA) e teste de Dunnet. A ANOVA e o teste de Tukey foram empregados para comparações entre grupos no peso, idade, duração da anestesia e cirurgia e tempos decorridos até a extubação, decúbito esternal e posição quadrupedal. Diferenças entre os grupos nos escores de dor e sedação pós-operatória foram analisadas pelo teste de Kruskal-Wallis seguido do teste de Dunn para comparações múltiplas. Para comparações ao longo do
tempo entre cada momento e os valores basais nos escores de dor e sedação, foram empregados o teste de Friedman e o teste de Dunn para comparações múltiplas. O número total de resgates em cada grupo ao longo de 24 horas foi comparado pelo teste exato de Fischer. Para todas as análises, foram consideradas diferenças significativas quando p < 0,05.
