Cancro do Pulmão: Prevenir, Diagnosticar, Tratar, Referenciar

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Cancro do Pulmão:

Prevenir, Diagnosticar,

Tratar, Referenciar

Fernado Barata, Ana Figueiredo

CHUC

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• O tabaco é o principal factor de risco para o cancro do pulmão. Entre 85% a 90% dos novos casos são detectados em fumadores.

• Existem outros factores de risco, embora numa percentage muito pequena

• Uma morte em cada 10 causadas por cancro do pulmão está intimamente relacionada com exposição laboral. Os elementos mais frequentes são o amianto (as fibras são utilizadas como isolantes ou como material de construção) e o radão (gás invisível e inodoro presente de forma natural em certos tipos de solos e rochas).

• Foram descritos factores genéticos - mudanças hereditárias no ADN do cromossoma 6 – que podem estar associados a um maior risco de cancro do pulmão. Daí que os irmãos e filhos das pessoas que sofreram de cancro do pulmão possam ter também um risco mais elevado de sofrer da mesma doença.

• Como em quase todos os cancros, o envelhecimento é factor de risco. A mediana de idade dos doentes com cancro do pulmão é de 72 anos. No entanto, a incidência em adultos jovens está a aumentar

• A poluição ambiental, a radioterapia nos pulmões e o arsénio na água potável são outros fatores que podem incrementar o risco de se vir a sofrer de cancro do pulmão.

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Fumo do tabaco: > 7 000 substâncias (250 comprovadamente tóxicos ou carcinogénicos)

FASE GASOSA:

•Gás carbónico (CO2): 12-15%

•Monóxido de carbono (CO): 3-6%

•Cianido de Hidrogénio (CNH): 0.1-0.2%

•Compostos orgânicos voláteis (aldeidos, cetonas, amoníaco,...)

FASE DE PARTÍCULAS:

•Água

•Condensado (“Tar”: alcatrão: hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, iões metálicos,

radicais livres,...) •Nicotina

Doenças CV

Doenças respiratórias

Doenças neoplásicas

Dependência

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R Doll, R Peto, J Boreham and I Sutherland. Mortality from cancer in relation to smoking: 50 years observations on British doctors. British Journal of Cancer (2005) 92, 426 – 429

•O tabaco é responsável por 30% das mortes por cancro.

•Existe uma relação clara dose/resposta entre o risco de cancro e o tabagismo.

•A OMS estima que 40% de todos os cancros diagnosticados poderiam ter sido prevenidos por

uma dieta saudável, pela promoção do exercício físico e pela prevenção de infecções que o podem causar, mas principalmente pelo controlo do tabagismo.

• O fumo de tabaco é a fonte exógena mais rica

de carcinogéneos e mutagéneos humanos.

• É carcinogénico em todas as formas (tabagismo

activo, tabagismo passivo – pulmão, snuff e tabaco de mascar – oral e pancreático)

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PAHs

NNK

Stephen Hecht. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer. Journal of the National Cancer Institute, Vol.91, nº14, July 21, 1999

•O risco de cancro do pulmão diminui após a cessação dos hábitos tabágicos, mas

não nos 1ºs 5 anos, e o risco relativo nunca volta a ser igual ao do nunca fumador.

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Tabagismo no doente oncológico

Permitir um comportamento que:

• Promove as neoplasias

• Conduz a um agravamento do emagrecimento e da qualidade de vida

• Diminui a sobrevida

• Complica a cirurgia, RT e QT

... enquanto estamos a tentar tratar um doente com cancro do pulmão…

é um contrasenso!

O tabagismo é um dos poucos factores com influência prognóstica que

está sob controlo directo do doente

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• A temperatura de vaporização da resistência pode atingir até

350º C

• Essa temperatura é suficientemente elevada para induzir reacções químicas e

mudanças físicas nos compostos dos e-líquidos, formando outras substâncias

potencialmente tóxicas.

• Tanto os solventes com glicerina, quanto os com propilenoglicol demonstraram

decompor-se a altas temperaturas, gerando compostos carbonílicos de baixo peso

molecular, como o

formaldeído

, o

acetaldeído

, a

acroleína

e a

acetona

.

• Essas substâncias são classificadas como citotóxicas, carcinogénicas, irritantes,

causadoras de enfisema pulmonar e de dermatite

KOSMIDER L. et al. Nicotine & Tobacco Research 2014. PASCHKE et al. Beiträge zur Tabakforschung international, 2002;20:107-247 GONIEWICZ et al. Tobacco Control 2013; 23:133-139

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AROMAS

• Combinação de centenas de químicos

• Seguros para alimentação e cosmética;

... e para inalação??

• Efeito citotóxico directo:

cinamaldeído

(canela),

etilvanilina

(baunilha),

benzaldeído

(amêndoa e cereja)

• Reacções entre solvente e aromas

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Análise independente sobre as alegações da indústria

• PMI fornece dados apenas sobre 40 dos 93 HPHC (lista da

FDA)

• Níveis mais baixos que no cigarro convencional

• 56 outros constituintes não listados, alguns em níveis muito

mais altos (>200%, > 1000%)

St.Helen G et al. Tob Control 2018;0:1–7

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IQOS: evidência de pirólise

• Decomposição termoquímica da matéria orgânica

• Filtro de polímero derrete e liberta formaldeído cianohidrina – muito tóxico em baixas concentrações

Fumo do IQOS:

• 8 VOCs

• 13 hidrocarbonetos aromáticos policíclicos • CO

• Concentrações menores de nicotina (84%), benzaldeído (50%) e formaldeído (74%)

• Acenafteno 295%! Efeitos desconhecidos…

• Micropartículas em concentrações inferiores ao tabaco

• Partículas não voláteis 4x superior a e-cig

• Aumento vulnerabilidade a infecções respiratórias e crises de asma

Davies B. Tobacco Control 2018

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US Surgeon General, 1964

• Foram necessárias cinco

décadas para estabelecer causalidade entre fumo do tabaco e cancro do pulmão

• … mais cinco décadas para

implementar medidas contra a exposição ao tabaco!

E agora, quanto às novas formas de consumo?

• Ausência de estudos longitudinais (ainda

não há tempo!)

• Muitos utilizadores ou e-cig ou tabaco

aquecido fumaram – como avaliar riscos em

separado?

• Uso duplo (ou triplo) continuado (7 em cada

10)

• Explosão

de

consumo

nos

jovens

e

adolescentes

• Epidemia de nicotina e potenciais efeitos

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Cancro do pulmão:

DIAGNOSTICAR

Diagnóstico Clínico

▪ Sintomas e sinais da doença:

▪ São o primeiro passo para o diagnóstico,

▪ Fornecem informações sobre o estadio da doença e sobre o prognóstico;

▪ Origem: • Crescimento local do tumor primário;

• Disseminação intratorácica; • Metastização extratorácica; • Efeitos constitucionais;

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Cancro do pulmão:

DIAGNOSTICAR

Origem Sintomas

Crescimento local do tumor primário

▪Tosse (em mais de 75% dos doentes);

▪Hemoptises (em mais de 35% dos doentes);

▪Dispneia - diferentes graus (em mais de 60% dos doentes);

▪Dor torácica (diferente intensidade).

Disseminação intratorácica

▪ Síndrome de Veia Cava Superior (SVCS) ▪ Tumor de Pancoast e Síndrome de Horner

▪ Rouquidão (envolvimento do nervo laríngeo recurrente); ▪ Parésia diafragmática (envolvimento do nervo frénico); ▪ Disfagia;

▪ Envolvimento cardíaco;

▪ Invasão da parede torácica; ▪ Atingimento pleural.

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Cancro do pulmão:

DIAGNOSTICAR

Origem Sintomas

Metastização Extratorácica

▪ Atingimento ganglionar supra-clavicular e cervical; abdominal,… ▪ Hepática;

▪ Cerebral e espinhal medula; ▪ Óssea;

▪ Glândulas supra-renais; ▪ Cutânea;

Sintomas

Constitucionais ▪ Perda de apetite, fadiga e emagrecimento,…

Síndromes

paraneoplásicos

▪ Endócrinos (Síndrome de Cushing, SIADH,…); ▪ Cutâneos e doenças do tecido conjuntico;

▪ Hematológicos (trombocitopenia, coagulopatias, tromboflebites,…); ▪ Neurológicos (neuropatia sensitiva, Síndrome Lambert-Eaton,…); ▪ Musculo-esqueléticos (clubbing, osteoartropatia hipertrófica,…).

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Cancro do pulmão:

DIAGNOSTICAR

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Cancro do pulmão:

DIAGNOSTICAR

EXAME FISICO Rx torax TAC torácica Broncofibroscopia Biopsia aspirativa transtoracica Lesão mediastinica

Imagem: TAC, EBUS, PET Confirmação por:

● _{Biópsia aspirativa mediastinica} ● _{Mediastinoscopia / EBUS}

● _{Cirurgia Torácica Video-Assistida VATS)}

Lesão Extra torácica

Cerebral Hepática

Suprarenal

TAC e/ou RMN ECO e/ou TAC abdominal

Ossea RX osso ou Cintigrama

Biópsia

Biópsia Biópsia

Lesão Extra torácica

Adenopatia

Nodulo subcutaneo

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Cancro do pulmão:

DIAGNOSTICAR

CANCRO PULMÃO

CENSOS 2020 – PORTUGAL –

HISTOLOGIA / BIOL. MOLECULAR

ADENO 51% LCC-NOS 9% ESCAMOSO 26% CPPC 11% EGFR mutados HER2 BRAF Outros 4% ROS1 ALK

KRAS MET RET NTRK

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Cancro do pulmão:

DIAGNOSTICAR

▪ Estado geral do doente (“Performance Status” – PS);

▪ Avaliação das co-morbilidades, função renal e hepática, reserva medular,…;

▪ Estado nutricional;

▪ Avaliação cardiológica;

▪ Avaliação funcional respiratória.

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Cancro do pulmão:

DIAGNOSTICAR

Estado geral (performance status)

KARNOFSKY ECOG / OMS

Assintomático 100% 0

Sintomático em ambulatório

1 Actividade normal. Sintomas mínimos.

Actividade normal com algum esforço.

90% 80% Sintomático e acamado <50% das horas do dia

2 Cuida de si próprio. Incapaz de trabalhar

Assistência esporádica para cuidar de si próprio.

70% 60% Sintomático e acamado >ou=50% das horas do dia

3 Assistência e cuidados médicos frequentes.

Não consegue tratar de si próprio.

50% 40% Acamado permanente

4 Acamado permanente. Hospitalização frequente

Hospitalização permanente Moribundo 30% 20% 10% E S C AL A S ECOG / ZUBROD Karnofsky Escala funcional paliativa Escala de Edmonton

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Cancro do pulmão:

DIAGNOSTICAR

ESTADIAMENTO ANATÓMICO

– avaliar a extensão anatómica do tumor e integrá-lo

num grupo para o qual as perspectivas prognósticas e as opções terapeuticas sejam

o mais uniforme possivel

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Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, Tanoue LT, The 8th Edition Lung Cancer Stage Classification, CHEST 2017 Jan;151(1):193-203, doi: 10.1016/j.chest.2016.10.010

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Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, Tanoue LT, The 8th Edition Lung Cancer Stage Classification, CHEST 2017 Jan;151(1):193-203, doi: 10.1016/j.chest.2016.10.010

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Cancro do pulmão:

DIAGNOSTICAR

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Bayle GH. Recherchés sur la Phtisie Pulmonaire. Paris: Gabon, 1810; 24-34

Adler’s textbook on lung cancer

(33)

Evarts A Graham, JJ Singer. Successful removal of an entire lung for carcinoma of the bronchus.

JAMA. 1933;101(18):1371-1374.

(34)

Ledy et Widmann. Histoire de la Medicine, 1962; 194

(35)

Cancer 1948;1(4):634-656

Durante uma operação militar na Segunda Guerra Mundial, um grupo de pessoas foram expostas acidentalmente ao gás mostarda, e posteriormente descobriu-se que elas tiveram uma diminuição na contagem dos leucócitos.

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Stanley Cohen: Prémio Nobel da Fisiologia e Medicina em 1986 pela descoberta e caracterização do EGF e do seu receptor

TERAPÊUTICAS ALVO EGFR

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Descoberta do gene ALK num subgrupo de Linfomas anaplásticos de grandes células

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PROFILE 1001 – Fase I

Camidge DR et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13(10): 1011–1019.

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60 M

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60 M

7,5 Anos

ROS1, BRAF

Mutações: EGFR (mutações raras), HER2, MET, KRAS Fusões: NTRK, RET

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60 M

James P. Allison, imunologista

CTLA-4

1994: 1ª exp. em ratos 2010: melanoma

Tasuko Honjo, imunologista

PD-1

2012: vários tipos de cancro

Prémio Nobel da Fisiologia e Medicina em 2018

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60 M

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60 M

Gadgeel S et al. J Clin Oncol 2020;38:1505-1517. Não-escamosos

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60 M

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IMpower130, (N=650) NSQ atezo + chemo NCT02367781 IMpower131, (N=1025) SQ atezo + chemo NCT02367794 KEYNOTE-024, (N=305) PD-L1+ NCT02142738 KEYNOTE-042, (N=1240) PD-L1+ NCT02220894 Nivolumab Pembrolizumab Durvalumab Avelumab Atezolizumab MONOTHERAPY

Imunoterapia em 1ª linha no CPNPC estadio IV

CheckMate 026,(N=541) PD-L1+ NCT02041533 IMpower110, (N=572) PD-L1+ NCT02409342 IPSOS, (N=441) 1L pt- chemo ineligible NCT03191786 JAVELIN Lung 100, (N=1131) PD-L1+ NCT02576574 BFAST, (N=580) 1L Dx-selected Tx incl. NCT03178552 NCT03003962, (N=650) PD-L1+ NCT03003962 CIT + CIT CheckMate 227, (N=2220) nivo + ipi NCT02477826 CheckMate 722, (N=465) EGFR+ T790M– post-TKI nivo + ipi NCT02864251 eNERGY, (N=242) PS2/elderly nivo + ipi. NCT03351361 MYSTIC, (N=1118) durva ± treme NCT02453282 NEPTUNE, (N=955) durva + treme NCT02542293 KEYNOTE-598, (N=548) PD-L1+ pembro + ipi. NCT03302234 CIT + Chemother. CheckMate 722,(N=465) EGFR+ T790M– post-TKI nivo + chemo NCT02864251 CheckMate 227, (N=2220) nivo + chemo NCT02477826 KEYNOTE-407, (N=560) SQ pembro + chemo NCT02775435 KEYNOTE-189, (N=570) NSQ pembro + chemo NCT02578680 KEYNOTE-789,(N=480) EGFR+ post-TKI pembro + chemo. NCT03515837 IMpower132, (N=568) NSQ atezo + chemo NCT02657434 POSEIDON, (N=1000)

durva + treme + chemo NCT03164616

CheckMate 9LA, (N=700)

nivo + ipi + chemo NCT03215706

+ anti-VEGF

NCT03117049, (N=530)

nivo + bev + chemo NCT03117049

IMpower150, (N=1200)

NSQ atezo + chemo ± bev NCT02366143 PePS2 ,(N=60) PD-L1+, PS2 NCT02733159 – Phase II NCT02581943,(N=40) Phase II, PS2 pembro + chemo. NCT03620669, (N=42) Phase II PS2 NCT02879617, (N=50) Phase II PS2