Artigo de Revisão. Papilomavírus humano como fator de risco para o carcinoma bucal e de orofaringe

Loading....

Loading....

Loading....

Loading....

Loading....

Texto

(1)

Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 4, p. 207-211, outubro / novembro / dezembro 2012 ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––207

Papilomavírus humano como fator de risco

para o carcinoma bucal e de orofaringe

Allan Ulisses Carvalho de Melo 1

Cyntia Ferreira Ribeiro 2

Thiago de Santana Santos 3

Ricardo Luiz Cavalcanti de Albuquerque Júnior 4

Flávia Caló de Aquino Xavier 5

Luciana Maria Pedreira Ramalho 6

Resumo

Introdução: Atualmente é bem aceito o papel de agentes infecciosos como importantes fatores de risco para algumas neoplasias malignas. Na década de 1980, foi demonstrada a primeira evidência do papilomavirus humano (HPV) como fator de risco para o CEC de boca. Desde então, centenas de pesquisas já foram publicadas sobre esse assunto. objetivo: O objetivo deste artigo foi, através de uma revisão da literatura, analisar as evidências científicas a respeito do HPV como fator de risco para o carcinoma bucal e de orofaringe. método: O HPV é o principal agente infeccioso envolvido na patogênese do CEC bucal e de orofaringe, sendo o subtipo 16 o mais frequentemente encontrado. A partir desta revisão da literatura, fundamentada principalmente em revisões sistemáticas e meta-análises. Conclusão: O HPV é um fator de risco independente para carcinomas espinocelulares de boca e orofaringe, principalmente o de tonsilas.

Descritores: Infecções por Papillomavirus; Neoplasias Bucais; Neoplasias Orofaríngeas.

AbstRACt

Introduction: Currently, it is well accepted the role of infectious agents as important risk factors for certain malignancies. In the 1980s, the first evidence of human papillomavirus as risk factor for oral SCC was published. Since then, hundreds of papers has been published on this subject. Aim: The aim of this article was, through a review of the literature; analize the scientific evidence of HPV as a risk factor for oral and oropharyngeal carcinoma. method: HPV is the main infectious agent involved in the pathogenesis of oral and oropharyngeal SCC, being subtype 16 the most often found. From this review of the literature, based mainly on systematic reviews and meta-analysis. Conclusion: HPV is an independent risk factor for oral and oropharyngeal carcinomas, especially the tonsils.

Key words: Papillomavirus Infections; Mouth Neoplasms; Oropharyngeal Neoplasms.

1) Doutor em Estomatologia. Professor Titular da Universidade Tiradentes.

2) Mestre em Odontologia. Programa de Pós-Graduação em Odontologia (Doutorado), Universidade de Taubaté (UNTIAU/SP), Brasil. 3) Mestre em CTBMF. Programa de Pós-Graduação em Odontologia (Doutorado), Universidade de São Paulo (FOR/USP), Brasil.

4) Doutor em Patologia Bucal. Professor Doutor Titular da Disciplina de Patologia Oral e Maxilofacial da Universidade Tiradentes (UNIT/SE), Brasil. 5) Pós-Doutora em Patologia Bucal. Professora Doutora Adjunta da Disciplina de Patologia Oral e Maxilofacial da Universidade Federal da Bahia. 6) Doutora em Estomatologia. Professora Doutora Adjunta da Disciplina de Patologia Oral e Maxilofacial da Universidade Federal da Bahia (UFBA), Brasil. Institution: Disciplina de Estomatologia da Universidade Tiradentes (UNIT/SE).

Aracajú / SE – Brasil.

Correspondência: Allan Ulisses Carvalho de Melo - Av. Acrízio Cruz – 147, apto 401 – Salgado Filho – Aracaju / SE – Brasil – CEP: 49020-210 – E-mail: allanulisses@gmail.com

Recebido em 14/02/2012; aceito para publicação em 04/11/2012; publicado online em 17/12/2012.

Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há.

Artigo de Revisão

Human papillomavirus as a risk factor for oral and

oropharyngeal carcinoma

Introdução

O câncer bucal e de orofaringe é uma neoplasia ma-ligna comum no Brasil, com cerca de 14000 novos ca-sos detectados a cada ano, principalmente entre aque-les acima de 40 anos de idade, sendo considerado um problema de saúde pública devido aos altos índices de morbidade e mortalidade, a despeito da facilidade para a obtenção de um diagnóstico precoce1,2.

Os fatores de risco para o carcinoma espinocelu-lar (CEC), a forma mais comum de câncer bucal e de orofaringe, são tabagismo, etilismo e exposição ao sol. Embora muitas pessoas estejam expostas a estes fato-res apenas uma pequena parte delas desenvolve esta

doença. Além disso, tem sido cada vez maior o número de casos em indivíduos jovens e/ou sem os referidos há-bitos de risco que apresentam tal enfermidade. Tais fatos sugerem que outros fatores, dentre eles os vírus, podem ter um papel na carcinogênese bucal3-7.

Diversos estudos têm demonstrado que a infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) é capaz de intensifi-car ou alterar a ação intensifi-carcinogênica do álcool e do taba-co passando a ser taba-considerado um fator de ristaba-co para o câncer de cabeça e pescoço, principalmente o de boca e orofaringe (porção posterior da língua, tonsila, e parte visível da faringe)8-12.

O objetivo deste artigo foi, através de uma revisão da literatura, analisar as evidências científicas a respeito

(2)

do HPV como fator de risco para o carcinoma bucal e de orofaringe.

Método

A metodologia adotada para esta revisão bibliográ-fica consistiu numa pesquisa de artigos científicos no banco de dados PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) e SciELO(http://www.scielo.org).

Para a busca dos artigos foram utilizadas as pala-vras-chave “cancer”; “papillomavirus”; “head and neck”;

“oral”; “oropharyngeal”; nos referidos sites. Os critérios

de inclusão consistiram na limitação à língua portuguesa e inglesa e aos últimos 10 anos, com exceção de artigos clássicos mais antigos ou de pesquisas brasileiras que abordassem a mesma temática.

Todas as meta-análises e revisões sistemáticas so-bre o HPV e câncer bucal e de orofaringe foram incluí-das no presente artigo. Também foram selecionados os artigos clínicos (principalmente os do tipo caso-controle) e de revista relevantes para o presente tema. Foi ainda analisada a bibliografia dos artigos obtidos de modo a identificar se referências importantes não foram incluí-das na fase inicial de escolha dos artigos. Foram exclu-ídos os estudos que abordavam o papel do HPV em sí-tios anatômicos como laringe, pulmão, entre outros que não fossem a boca ou a orofaringe e/ou cujo idioma não fosse o inglês ou o português. Após análise segundo os critérios de inclusão e exclusão, foram selecionado cer-ca de quarenta e cinco artigos.

Papiloma Vírus Humano (HPV)

Atualmente é bem aceito o papel de agentes infeccio-sos (principalmente os vírus) como importantes fatores de risco para algumas neoplasias malignas. Vírus oncogêni-cos são aqueles capazes de contribuir na transformação maligna de uma célula. Existem pelo menos três hipó-teses para explicar o mecanismo de ação desses vírus: (1) a integração com genoma hospedeiro e com proto-oncogene; (2) o gene viral codifica a proteína que induz a reprodução celular do hospedeiro e (3) a integração com genoma hospedeiro, interrompendo sequência de genes supressores de tumor. Isto seria capaz de causar inibição da apoptose, desregulação do ciclo celular, indução de instabilidade genética e indução da angiogênese13.

Neoplasias de cabeça e pescoço, sejam malignas ou benignas, apresentam relação com alguns vírus. O Ví-rus Epstein-Barr (EBV) está associado com leucoplasia pilosa, carcinoma nasofaringeano e linfoma de Burkitt, mas também já foi detectado em pacientes com CEC bucal14-16. O Herpes Vírus Humano-8 (HHV-8) apresenta

potencial oncogênico para sarcoma de Kaposi, linfoma e outras neoplasias17.

A associação entre HPV e câncer de colo de útero foi estabelecida na década de 1970. Atualmente, ele é de-tectado em mais de 90% das pacientes com carcinoma de colo uterino, sendo considerado o mais importante fator de risco para câncer na região anogenital18.

A transmissão do HPV para a mucosa bucal acon-tece através da realização de sexo oral e da auto-ino-culação. O diagnóstico da infecção por HPV na mucosa bucal é feito através de exame clínico, citologia, biópsia, técnicas de hibridização (captura híbrida, Southern blot, etc.), Reação de Polimerase em Cadeia (PCR),

Enzy-me-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), dentre outros

exames3,19,20.

Em 1983, foi demonstrada por um grupo de pesqui-sadores da Turquia, liderados por Syrjänen, a primeira evidência do HPV como fator de risco para CEC de boca. Desde então, centenas de pesquisas já foram publicadas sobre esse assunto buscando demonstrar a positividade de neoplasias malignas bucais para este vírus11,21,22.

O mecanismo de ação do HPV na carcinogênese acontece através da produção de oncoproteínas inibi-doras da regulação do ciclo celular chamadas E6 e E7 que inativam, respectivamente, os genes supressores de tumor p53 e pRB. Além disso, o gene do HPV produz a oncoproteína E5 que estimula o fator de crescimento epidérmico que aumenta a proliferação celular e pode in-fluenciar o processo de transformação maligna13,14,20,23-25.

O papilomavirus humano é um DNA-vírus com tro-pismo pelo tecido epitelial (principalmente células esca-mosas) que possui mais de 100 subtipos e pode levar ao desenvolvimento de diversos tipos de tumores hiperplá-sicos, verrucosos ou papilomatosos, tendo sido encon-trado em lesões de cavidade bucal e nasal, da conjuntiva ocular, seios paranasais, laringe, esôfago, uretra, trato anogenital e pele3,20,24.

De acordo com a localização onde o HPV é mais frequentemente isolado ele é classificado como cutâneo ou mucoso e baseado no seu potencial oncogênico os subtipos de HPV são classificados como de baixo risco (6, 11, 42, 43 e 44) e alto risco (16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 e 70) 3,20,24.

O papel do HPV está bem reconhecido em lesões bucais benignas como condiloma acuminado, verruga vulgar, hiperplasia epitelial focal e papiloma. Estas pato-logias são clinicamente assintomáticas e podem regredir espontaneamente. Papilomas e condilomas são causa-dos por HPV tipos 6 ou 11, enquanto verrugas orais são associados com os tipos 2 ou 4, mais comuns na pele. As lesões da hiperplasia epitelial focal são causadas por HPV tipos 13 e 32, apenas detectados no epitélio bu-cal3,20,26,27.

De modo similar às infecções anogenitais por HPV, as pesquisas sugerem que os subtipos 6 e 11 estão as-sociados com lesões benignas da cavidade bucal, oro-faringe, laringe e mucosa sinusal, enquanto os subtipo 16 e 18 são encontrados nas lesões cancerizáveis e no carcinoma espinocelular de boca8,20,22,28,29.

A prevalência do HPV nos cânceres de cavidade bu-cal e orofaringe apresenta uma grande variação entre 0% e 100%. Esta grande discrepância encontrada nos resultados de diversos estudos pode ser decorrente de diferentes métodos de detecção utilizados (PCR, hibridi-zação), escolha de primers distintos quando do método

(3)

Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 4, p. 207-211, outubro / novembro / dezembro 2012 ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––209

PCR, diferentes amostras (congeladas, em parafina, em formol ou raspados epiteliais) diferentes aspectos histo-patológicos e clínicos (estadiamento e localização) dos grupos pesquisados ou reais diferenças entre as popula-ções estudadas3,8,12,22,25,28.

Em 2001, uma meta-análise feita a partir de 94 es-tudos que analisaram 4680 amostras apontou que, de modo geral, a probabilidade de detectar o HPV numa lesão cancerizável bucal era 3 vezes maior do que na mucosa normal, sendo que num carcinoma bucal essa probabilidade era 4,7 vezes maior. A probabilidade de encontrar um HPV de alto risco num CEC bucal era 2,8 vezes maior do que a de detectar um HPV de baixo ris-co. Para os autores, estes achados traziam novas evi-dências de que a infecção pelo HPV é um fator de risco independente e significante para o CEC bucal8.

Em 2005, numa revisão sistemática, foi constatado que dentre os 5.046 casos de CEC de cabeça e pesco-ço analisados a prevalência geral de HPV foi de 25,9%, sendo significativamente maior na orofaringe (35,6%), que na cavidade bucal (23,5%) ou laringe (24%). O HPV-16 foi o subtipo mais encontrado nos CEC de oro-faringe (86,7%), comparado com boca (68,2%) e laringe (69,2%). O HPV-18 foi menos frequentemente encontra-do nos CEC de orofaringe (2,8%), senencontra-do outros subtipos raramente detectados29.

Em 2008, numa meta-análise com artigos publicados entre 1988 e 2007 foram analisadas sessenta e duas pesquisas que compreendiam um total de 4852 casos de CEC de cabeça e pescoço. A prevalência de HPV foi igual a 34,5% e os autores concluíram que tal valor pode ser afetada pelo método de identificação do DNA viral e pela localização anatômica do tumor25.

A presença do HPV16 na cavidade bucal de indivídu-os saudáveis foi analisada numa revisão sistemática de 18 estudos publicados na PubMed, entre 1997 e 2009, totalizando 4581 indivíduos pesquisados. Apenas 1,3% apresentaram HPV16; 3,5% possuíam algum outro sub-tipo carcinogênico desse vírus e 4,5% demonstraram qualquer outro subtipo de HPV. Os autores concluíram que o HPV16 foi raramente encontrado na cavidade bu-cal de indivíduos saudáveis30.

O papel do HPV16 e 18 na displasia epitelial da ca-vidade bucal e orofaringe foi discutida numa meta-aná-lise (1985-2010) de 22 artigos e 458 casos de displa-sia. A prevalência geral desses dois subtipos virais foi de 24,5%. A presença do HPV16/18 foi três vezes mais comum em lesões displásicas e em cânceres invasivos do que em biópsias normais. Não houve diferenças sig-nificantes entre a prevalência de HPV16/18 em lesões displásicas e cânceres ou entre lesões displásicas leves, moderadas e severas. Concluiu-se que a infecção por estes dois subtipos virais ocorre durante uma fase pre-coce da carcinogênese nestes sítios anatômicos31.

Numa das maiores pesquisas do tipo caso-controle multicêntrico realizado em nove países, foram incluídas 1670 pessoas com diagnóstico de câncer de orofaringe e 1732 no grupo controle, tendo sido realizado PCR para

detecção do HPV. Verificou-se que este vírus aparenta ter um papel etiológico em muitos cânceres de orofarin-ge e possivelmente num pequeno subgrupo de cânceres de boca, sendo o HPV-16 o mais comum dos subtipos encontrados23.

A associação entre HPV16 e câncer de cabeça e pescoço foi pesquisada numa revisão sistemática e meta-análise na qual foram analisados 17 estudos do tipo caso-controle com um total de 2612 casos. Foram calculados o Intervalo de Confiança (IC) e a Odds Ratio (OD) para os diversos sítios anatômicos e concluiu-se que havia uma associação forte para HPV16 e câncer de tonsilas (OR: 15.1, 95% IC: 6.8-33.7), moderada para orofaringe (OR: 4.3, 95% IC: 2.1-8.9) e fraca para cavi-dade bucal (OR: 2.0, 95% IC: 1.2-3.4) e laringe (OR: 2.0, 95% IC: 1.0-4.2). Diante destes resultados, concluiu-se que a associação mais forte e consistente do HPV acon-tecia com o câncer de tonsilas19.

Recentemente, o Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos da América, confirmou a associação en-tre HPV e o câncer de orofaringe, mais particularmente o de tonsila32.

Numa revisão da literatura sobre carcinoma tonsilar e infecções por HPV, afirmou-se que este tipo de ne-oplasia maligna é a forma mais comum de câncer de orofaringe e que sua associação com HPV foi sugerida em virtude dos seguintes fatores: o HPV foi identificado em cerca de 50% dos carcinomas de tonsila; o HPV-16 é a forma predominantemente encontrada; o HPV-16 esta presente nesses carcinomas na sua forma episso-mal (não integrado ao genoma da célula hospedeira) e o HPV é transcrito no interior deste tipo de câncer33.

Algumas pesquisas têm indicado que os cânceres de cabeça e pescoço de pacientes positivos para HPV apresentam um comportamento biológico bastante dis-tinto dos negativos para esse vírus. Eles teriam aspectos clínicos e microscópicos, alterações genéticas molecula-res, fatores de risco, prognóstico e resposta à terapêu-tica oncológica diferentes daqueles que são HPV-nega-tivos12,32-41.

Numa meta-análise a respeito da sobrevida de pa-cientes com CEC de cabeça e pescoço os autores identi-ficaram que, de modo geral, os pacientes HPV-positivos tinham um menor risco de morte e de recorrência do que aqueles HPV-negativos. Além disso, verificaram que os indivíduos com tumores de orofaringe HPV-positivos apresentaram um risco de morte 28% menor do que aqueles que eram HPV-negativos42.

Em 2010, uma meta-análise investigou trinta e qua-tro artigos publicados entre 1980 e 2008. A partir de um total de 5681 pacientes com CEC de cabeça e pescoço, a prevalência de tumores positivos para HPV foi de 22%, sendo que 86,7% eram HPV16-positivos. Tratavam-se predominantemente de tumores de orofaringe e exibiam um comportamento biológico distinto incluindo melhor respostas à quimio e radioterapia e melhores índices de sobrevida comparados com os pacientes HPV-negati-vos41.

(4)

Na mais recente revisão sistemática e meta-análise sobre HPV, CEC bucal e desordens potencialmente ma-lignas, foram avaliados estudos publicados entre 1966 e 2010 nas bases de dados PUBMED e EMBASE. Apenas ensaios clínicos randomizados, estudos caso-controle e estudos de coorte foram incluídos. Os resultados desta análise sugeriram uma forte associação causal poten-cialmente importante entre HPV, CEC bucal e desordens potencialmente malignas. Além disso, os autores pude-ram confirmar as seguintes assertivas: (1) a infecção vi-ral precede o desenvolvimento deste tipo de câncer; (2) o genoma viral está presente nas lesões tumorais ou no interior de suas células e (3) esse vírus ou suas prote-ínas são capazes de promover a formação de tumores em animais43.

ConClusão

A partir desta revisão da literatura, fundamentada principalmente em revisões sistemáticas e meta-aná-lises, pode-se concluir que o HPV é um fator de risco independente para carcinomas espinocelulares de boca e orofaringe, principalmente o de tonsilas.

referênCIas

1.Warnakulasuriya S. Global epidemiology of oral and oropharyngeal cancer. Oral Oncol. 2009;45(4-5):309-16.

2.Melo AUC, Rosa MRD, Agripino GG, Ribeiro CF. Informação e com-portamento de cirurgiões-dentistas do Programa Saúde da Família de Aracaju a respeito de câncer bucal. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, 37(2): 114-119, 2008.

3.Castro TP, Bussoloti Filho I. Prevalence of human papillomavirus (HPV) in oral cavity and oropharynx. Braz J Otorhinolaryngol. 2006; 72(2):272-82.

4.Chaturvedi AK, Engels EA, Anderson WF, Gillison ML. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States. J Clin Oncol. 2008; 26(4):612-9. 5.Gillison ML, D’Souza G, Westra W, Sugar E, Xiao W, Begum S, Viscidi R. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16 positive and human papillomavirus type 16 negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 407-420.

6.Westra WH. The changing face of head and neck cancer in the 21st century: the impact of HPV on the epidemiology and pathology of oral cancer. Head Neck Pathol. 2009; 3(1):78-81.

7.Toner M, ORegan EM. Head and neck squamous cell carcinoma in the young: a spectrum or a distinct group? Part 1. Head Neck Pathol. 2009; 3(3):246-48.

8.Miller CS, Johnstone BM. Human papillomavirus as a risk factor for oral squamous cell carcinoma: a meta-analysis, 1982-1997. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001; 91(6):622-35.

9.Syrjänen S. HPV infections and tonsillar carcinoma. J Clin Pathol. 2004; 57(5):449-55.

10. Simonato LE, Miyahara CI. O papel do papilomavírus humano na carcinogênese bucal. Rev. bras. cancerol; 53(4):471-476, 2007. 11. Souza TRB; Gonçalves AJ. Papilomavírus humano e a detecção do DNA viral no carcinoma espinocelular da cavidade oral. Rev. bras. cir. cabeça pescoço; 38(1):62-66, 2009.

12. Syrjänen S. The role of human papillomavirus infection in head and neck cancers. Ann Oncol. 2010; 21 Suppl 7: vii243-5.

13. Hoppe-Seyler F, Hoppe-Seyler K. Emerging topics in human tumor virology. Int J Cancer. 2011; 129(6):1289-99.

14. Shillitoe EJ. The role of viruses in squamous cell carcinoma of the oropharyngeal mucosa. Oral Oncol. 2009; 45(4-5):351-5.

15. Yen CY, Lu MC, Tzeng CC, Huang JY, Chang HW, Chen RS, Liu SY, Liu ST, Shieh B, Li C. Detection of EBV infection and gene expression

in oral cancer from patients in Taiwan by microarray analysis. J Biomed Biotechnol.; 2009:904589.

16. Jalouli J, Ibrahim SO, Sapkota D, Jalouli MM, Vasstrand EN, Hirsch JM, Larsson PA. Presence of human papilloma virus, herpes simplex virus and Epstein-Barr virus DNA in oral biopsies from Sudanese pa-tients with regard to toombak use. J Oral Pathol Med. 2010; 39(8):599-604.

17. Martin JN. Kaposi sarcoma-associated herpesvirus/human herpes-virus 8 and Kaposi sarcoma. Adv Dent Res. 2011; 23(1):76-8. 18. Psyrri A, DiMaio D. Human papillomavirus in cervical and head-and-neck cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2008; 5(1):24-31.

19. Hobbs CGL, Sterne JAC, Bailey M, Heyderman RS, Birchall MA, Thomas SJ. Human papillomavirus and head and neck cancer: a sys-tematic review and meta-analysis. Clin Otolaryngol 2006; 31(4): 259-266.

20. Leto MGP, Santos Jr GF, Porro AM, Tomimori J. Human papilloma-virus infection: etiopathogenesis, molecular biology and clinical mani-festations. An Bras Dermatol. 2011; 86(2):306-17

21. Syrjänen K, Syrjänen S, Lamberg M, Pyrhönen S, Nuutinen J. Mor-phological and immunohistochemical evidence suggesting human pap-illomavirus (HPV) involvement in oral squamous cell carcinogenesis. Int J Oral Surg 1983; 12(6): 418-424.

22. Syrjänen S. Human papillomavirus (HPV) in head and neck cancer. J Clin Virol. 2005; 32 Suppl 1:S59-66.

23. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, Rajkumar T, Sridhar H, Rose B, Pintos J, Fernandéz L, et al. Human papillomavirus and oral cancer: the international agency for research on cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst 2003; 95(3): 1772-83. 24. Ha PK, Califano JA. The role of human papillomavirus in oral carci-nogenesis. Crit Rev Oral Biol Med. 2004; 15(4):188-96.

25. Termine N, Panzarella V, Falaschini S, Russo A, Matranga D, Lo Muzio L, Campisi G. HPV in oral squamous cell carcinoma vs head and neck squamous cell carcinoma biopsies: a meta-analysis (1988-2007). Ann Oncol. 2008; 19(10):1681-90.

26. Syrjänen S. Human papillomavirus infections and oral tumors. Med Microbiol Immunol. 2003; 192(3):123-8.

27. Feller L, Khammissa RA, Wood NH, Marnewick JC, Meyerov R, Lemmer J. HPV-associated oral warts. SADJ. 2011; 66(2):82-5. 28. Zhang Z-Y, Sdek P, Cao J, Chen W-T. Human papillomavirus type 16 and 18 DNA in oral squamous cell carcinoma and normal mucosa. Int J Oral Maxillofac 2004; 33(1): 71-74.

29. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillo-mavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(2): 467-75.

30. Kreimer AR, Bhatia RK, Messeguer AL, González P, Herrero R, Giuliano AR. Oral human papillomavirus in healthy individuals: a sys-tematic review of the literature. Sex Transm Dis. 2010; 37(6):386-91. 31. Jayaprakash V, Reid M, Hatton E, Merzianu M, Rigual N, Mar-shall J, Gill S, Frustino J, Wilding G, Loree T, Popat S, Sullivan M. Human papillomavirus types 16 and 18 in epithelial dysplasia of oral cavity and oropharynx: A meta-analysis, 1985-2010. Oral Oncol. 2011; 47(11):1048-54.

32. Adelstein DJ, Ridge JA, Gillison ML, Chaturvedi AK, DSouza G, Gravitt PE, Westra W, Psyrri A, Kast WM, Koutsky LA, Giuliano A, Kros-nick S, Trotti A, Schuller DE, Forastiere A, Ullmann CD. Head and neck squamous cell cancer and the human papillomavirus: summary of aNa-tional Cancer Institute State of the Science Meeting, November 9-10, 2008, Washington, D.C. Head Neck. 2009; 31(11):1393-422.

33. Syrjänen S. HPV infections and tonsillar carcinoma. J Clin Pathol. 2004; 57(5):449-55.

34. Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst. 2000; 92(9):709-720.

35. Gillison ML. Human papillomavirus-associated head and neck can-cer is a distinct epidemiologic, clinical, and molecular entity. Semin On-col. 2004; 31(6): 744-754.

36. Schwartz SR, Yueh B, McDougall JK, Daling JR, Schwartz SM. Human papillomavirus infection and survival in oral squamous cell can-cer: a population-based study. Otolaryngol Head Neck Surg. 2001; 125 (1):1-9.

37. Weinberger PM, Yu Z, Haffty BG, et al. Molecular classification identifies a subset of human papillomavirus - associated oropharyngeal

(5)

cancers with favorable prognosis. J Clin Oncol . 2006; 24(5):736-747. 38. Licitra L, Perrone F, Bossi P, et al. High-risk human papillomavi-rus affects prognosis in patients with surgically treated oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006; 24(36): 5630-5636. 39. Fakhry C, Westra WH, Sigui L, et al. Improved survival of pa-tients with human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst. 2008; 100(4):261-269.

40. Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal DI, Nguyen-Tân PF, Westra WH, Chung CH, Jordan RC, Lu C, Kim H, Axelrod R, Silverman CC, Redmond KP, Gillison ML. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010; 363(1):24-35.

41. Dayyani F, Etzel CJ, Liu M, Ho CH, Lippman SM, Tsao AS. Meta-analysis of the impact of humanpapillomavirus (HPV) on cancerrisk and overall survival in head and necksquamouscellcarcinomas (HNSCC). Head Neck Oncol. 2010; 2:15.

42. Ragin CC, Taioli E. Survival of squamous cell carcinoma of the head and neck in relation to human papillomavirus infection: review and me-ta-analysis. Int J Cancer. 2007; 121(8):1813-20.

43. Syrjänen S, Lodi G, von Bültzingslöwen I, Aliko A, Arduino P, Camp-isi G, Challacombe S, Ficarra G, Flaitz C, Zhou HM, Maeda H, Miller C, Jontell M. Human papillomaviruses in oral carcinoma and oral po-tentially malignant disorders: a systematic review. Oral Dis. 2011; 17 Suppl 1:58-72.

Imagem

Referências

temas relacionados :