Sistema endócrino
Princípios geraisO sistema endócrino tem o papel de realizar o fluxo de informações entre diferentes células, garantindo o funcionamento integrado do organismo.
Esse fluxo de informações é determinado a partir de moléculas sinalizadoras chamada de hormônios. Nesse fluxo que define a ação endócrina, participam duas células principais: ↪ célula secretora: responsável pela síntese e secreção dos hormônios. Podem estar em conjunto, formando uma glândula, ou isoladas em outros tecidos, como no coração.
↪ célula-alvo: reconhece os hormônios e altera suas funções em resposta.
❖ Sistemas hormonais
↪ endócrino: o hormônio age em uma célula-alvo distante, chegando nela por meio da circulação sanguínea
↪ parácrino: o hormônio age em células vizinhas da célula secretora, se difundindo no interstício ↪ autócrino: o hormônio secretado volta a agir na própria célula secretora.
Tipos de hormônios
Os hormônios podem ser divididos em dois grandes grupos: hidrossolúveis e lipossolúveis. Essa classificação está relacionada em características comuns nos processos de síntese, secreção, transporte e tipo de receptor.
❖ Hormônios hidrossolúveis
↪ são conhecidos como hormônios proteicos ou peptídicos, pois são cadeias de aminoácidos, mantendo a característica polar.
↪ síntese: são expressos por genes, e, portanto, segue os princípios da síntese de proteína. (DNA → mRNA → proteína/peptídeo.)
↪ secreção: ocorre por meio do empacotamento em vesículas, fusão entre membranas e exocitose.
↪ transporte: conseguem ser transportados livremente, mas podem ter proteínas transportadoras.
❖ Hormônios lipossolúveis
↪ síntese: são hormônios esteroides, utilizando como precursores moléculas de colesterol, mantendo o caráter lipofílico. São modificados na mitocôndria e no REL.
↪ secreção: são secretados por difusão na membrana plasmática à medida que vão sendo sintetizados.
↪ transporte: necessitam de proteínas transportadoras
*obs: T3 e T4 eram considerados lipossolúveis antigamente, pois tem receptores no núcleo. Porém, eles entram por meio de transportadores, e não por difusão.
Mecanismo de ação hormonal
O fator determinante para que um tecido responda a um hormônio é a presença de um receptor e da maquinaria pós-receptor da célula. Os receptores possuem duas funções principais (1) reconhecer o hormônio por um mecanismo específico, (2) transformar essa interação hormônio-receptor no efeito final.
❖ Receptores acoplados a proteína G
A resposta biológica final depende da geração de moléculas chamadas segundos mensageiros. Eles agem amplificando os sinais hormonais, geralmente por um efeito cascata.
O segundo mensageiro ativa quinases na célula, que irão fosforilar proteínas, ganhando seu papel biológico.
↪ pode ativar proteínas que são fatores transcricionais, ativando genes.
↪ pode ativar proteínas de membranas, abrindo canais de íons
↪ fosforilam enzimas, ativando ou inativando-as
Exemplos: somatostatina, adrenalina, glucagon
❖ Receptores catalíticos
Receptores de membrana que possuem atividades enzimática intrínseca. Como por exemplo os associados a cascata JAK-STAT Exemplos: GH, insulina e prolactina.
❖ Receptores esteroides
Os hormônios esteroides entram na membrana plasmática por difusão simples, então seus receptores estão localizados no citosol ou no núcleo. O complexo hormônio-receptor torna-se ativo, ligando-se a sequencias de DNA, iniciando a expressão gênica.
Exemplos: testosterona, estrógeno, T3 e T4.
Sistema hipotálamo-hipofisãrio ❖ Hipotálamo
O hipotálamo faz parte do sistema nervoso central (SNC), formado por neurônios endócrinos, ou seja, neurônios que sintetizam hormônios. Existem dois tipos de neurônios:
↪ parvicelulares: são pequenos e curtos, liberam os hormônios para a adeno-hipófise pelo sistema porta.
↪ magnocelulares: são neurônios grandes e longos, liberam os hormônios para a neuro-hipófise pela circulação
→ região da eminência mediana: região onde a haste hipofisária se insere no hipotálamo, origem do sistema porta, portanto é a região do direcionamento dos hormônios. A existência dessa região leva a uma maior economia de hormônios, já que o menor caminho evita degradação.
❖ Neuro-hipófise
A neuro-hipófise não possui células secretoras, portanto, ela apenas armazena e secreta os hormônios produzidos pelo hipotálamo, pelos prolongamentos de neurônios magnocelulares. Os neurônios magnocelulares do hipotálamo são responsáveis pela síntese de vasopressina (ADH) e ocitocina.
→ ocitocina: sua principal ação está relacionada com a contração de musculatura lisa. Em mulheres está relacionado com a expulsão do feto, ejeção de leite, migração do óvulo e propulsão gamética. Nos homens, acredita-se que ajuda na ejaculação e nos rins possui papel natriurético. Sua secreção é estimulada por mecanoceptores, como por exemplo no estiramento do útero.
❖ Adeno-hipófise
A adeno-hipófise é regulada por hormônios hipotalâmicos, vindos de neurônios parvicelulares pelo sistema porta.
Possui muitas células glandulares, entre elas: ↪ somatotrofos sintetizam GH, promove o crescimento do animal, por afetar a síntese de proteínas, e a multiplicação e diferenciação das células
↪ lactotrofos sintetizam prolactina, induz o desenvolvimento da glândula mamária para a produção de leite.
↪ tireotrofos sintetizam TSH, que controla a velocidade da secreção de tiroxina, através da glândula tireoide. A tiroxina controla a velocidade da maioria das reações químicas do corpo.
↪ corticotrofos sintetizam ACTH, que controla a secreção de hormônios córtico-suprarrenais, que irão afetar o metabolismo da glicose, das proteínas e das gorduras ↪ gonadotrofos sintetizam FSH e LH, hormônios gonadotrópicos, que controlam o crescimento das gônadas e outras atividades reprodutivas
Desse modo, os hormônios hipofisários possuem relação com diversos mecanismos, como crescimento, hormônios tireoidianos e hormônios gonadais.
Hormônio do crescimento (GH)
Esse hormônio é conhecido também como hormônio somatotrópico (SH), ou somatotropina, e é uma pequena molécula de proteína, composta por 191 aminoácidos que formam uma só cadeia. O hormônio do crescimento age principalmente na cartilagem epifisária, presente nos ossos infantis.
❖ Secreção
A secreção do GH ocorre em pulsos, principalmente durante algumas fases do sono. A amplitude desses pulsos varia com a idade, sendo maior durante a puberdade e menor em adultos.
A secreção hipofisária do GH tem controles hipotalâmico, exercido principalmente pelo GnRH, que estimula sua secreção e pela somatostatina que possui ação inibitória. Além disso, o feedback exercido pelo próprio GH e pelos IGFs contra regula o GH e atua diretamente na hipófise.
❖ Mecanismo
O GH tem sua ação por receptores de citocinas. A transmissão de sinal ocorre por ativação (fosforilação) da enzima JAK, resultando a produção de proteínas sinalizadoras STAT1 e STAT3 que gera os efeitos metabólicos e de MAPK (quinase) que leva a produção de IGF1.
*obs: os IGFs são fatores de crescimento peptídicos, que tem atividades sobre a proliferação, crescimento e diferenciação celular. São produzidos principalmente no fígado, mas outros órgãos também podem produzir. Praticamente todos os tecidos possuem receptores de IGFs
❖ Ações do GH
O GH se liga a receptores na placa epifisária, levando a produção de IGF1. Esse fator terá ação autócrina, ou seja, na própria cartilagem, estimulando a mitose das células. Além disso, o GH também possui ação direta no fígado, estimulando produção de IGF1 que terá função endócrina na placa epifisária.
❖ Ações do GH via IGF1
→ efeito em proteínas: estimula transportadores de aminoácidos, levando a maior síntese proteica; aumento na tradução de RNA, levando a maior síntese de proteínas.
*A utilização de GH por suplementação pode levar a hipertrofia concêntrica do coração, por aumentar o músculo cardíaco.
→ efeito em carboidratos: funciona como antagonista da insulina, diminuindo a captação de glicose pela célula; aumenta a PEPCK, aumentando a atividade da gliconeogênese – todos esses efeitos levam ao aumento da glicemia.
→ efeito em lipídeos: funciona aumentando a lipase hormônio sensível, aumentando a atividade da lipólise – isso leva ao aumento de ácidos graxos e menor utilização de glicose, elevando a glicemia.
Fisiologia da tireoide
A glândula tireoide fica localizada abaixo da laringe e secreta dois hormônios: (25%) triiodotironina – T3 e (75%) tiroxina – T4.
O T3 deriva do T4, por ação a desiodase I, já que o T3 é o hormônio tireoidiano com maior atividade biológica. Assim para manutenção normal dos tecidos alvos, os níveis de T3 devem ser mantidos.
❖ Síntese dos hormônios tireoidianos
Para a síntese dos hormônios tireoidianos é necessário iodo, obtido através da alimentação. O iodo ingerido é reduzido a iodeto no trato digestivo e absorvido pelo intestino delgado. Outro precursor necessário é a tireoglobulina, matriz glicoproteica utilizada para biossíntese e funciona também como reservatório para os hormônios tireoidianos.
1. entrada do iodo nas células pelo cotransportador Na+/I- → NIS
2. saída do iodo da célula, indo para o coloide pelo canal chamado pendrina
3. o iodo é oxidado e incorporado na tireoglobulina pela tireoperoxidade (TPO) – ela também pode ligar as tirosinas.
4. A célula endocita o coloide, proteolisa e depois libera T3 e T4.
Os hormônios tireoidianos não são lipossolúveis, portanto, precisam de proteínas transportadoras para circular no plasma. As principais proteínas são albumina, TBPA e TBG.
❖ Mecanismos de ação
Os hormônios (T3 e T4) entram nas células através de transportadores. O T4 é desiodado ainda no citoplasma. O T4 é transportado ao núcleo, uma vez que seu receptor é nuclear, levando a transcrição de genes.
→ atividade metabólica: os HT levam a síntese e degradação de lipídios e proteínas, além do consumo de glicose. Também tem efeito sobre a
Na+/K+ ATPase e Ca++ ATPase – tais mecanismos levam ao aumento da temperatura. → crescimento e desenolvimento: os HT esimulam a transcrição do gene do GH, levando ao aumento da síntese desse hormônio. Também estimulam a síntese de IGFs.
→ sistema respiratório: no período fetal, os HT participam da regulação de surfactantes, ajudando no desenvolvimento e maturação alveolar. Nos adultos, auxilia na manutenção da frequência respiratória.
❖ Regulação da secreção
A secreção dos HT é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise. O TRH estimula a hipófise a liberar TSH, enquanto a somatostatina inibe. O TSH tem efeitos proliferativos nas células secretoras, aumentando os canais NIS e pendrina.
O aumento de T3 e T4 fazem o feedback negativo tanto na hipófise quanto no hipotálamo.
❖ Hipertireoidismo
Geralmente relacionado com a doença de graves: doença autoimune onde se tem a produção de anticorpo com a estrutura semelhante ao TSH. Isso leva ao estímulo excessivo da tireoide, tendo produção de T3 e T4 em excesso.
→ sintomas: aumento do metabolismo, da fq cardíaca e respiratória; perca de peso, tremor e sudorese excessiva.
Pode ocorrer a formação de bócio, uma vez que a tireoide será muito estimulada, aumentando o volume e número de células.
❖ Hipotireoidismo
Geralmente relacionado com a doença de Hashimoto: doença autoimune com destruição do parênquima da tireoide, pendendo a capacidade de síntese dos HT.
→ sintomas: diminuição do metabolismo e da fq cardíaca; aumento de peso, sonolência, intolerância ao frio.
Nesse caso também ocorre formação de bócio, pois a falta de HT não realiza feedback, portanto haverá alta secreção de TSH.
Regulação da calcemia e fosfatemia
O metabolismo de cálcio e fosfato inclui o movimento desses dois íons para dentro e para fora do organismo e entre vários compartimentos do corpo, assim como mecanismos reguladores desses movimentos.
A regulação precisa do cálcio plasmático possui grande importância fisiológica, pois ele controla diversas ações, como contração muscular, sinapses excitatórias, processos intracelulares e até a exocitose de hormônios.
Já o fosfato contribui para a integridade dos ossos e funciona como tampão para os íons hidrogênio do plasma.
❖ Tecido ósseo
O tecido ósseo é uma forma especializada de tecido conjuntivo composto por uma fase mineral, formada por cristais de hidroxiapatita (cálcio, fosfato e água) e uma base organizada de matriz colágena.
Os tecidos ósseos são responsáveis pela sustentação do corpo, pela proteção de órgãos internos e garantir resistência a forças de tração. É uma estrutura altamente dinâmica, tendo
permanente remodelação por
formação/reabsorção óssea. Suas células são formadas por 2 séries diferentes: osteoblásticas (formação e mineralização da matriz óssea) e osteoclástica (reabsorção óssea).
→ osteócitos: são mecanosensores, comunicam-se entre si através de prolongamentos de membrana plasmática, “instruem” os osteoclastos e osteoblastos para onde e quando agir.
→ osteoblastos: estão na superfície de formação óssea, responsáveis pela elaboração de componentes orgânicos da matriz, processo chamado osteogênese.
→ osteoclastos: células grandes e multinucleadas, originadas da medula óssea, responsáveis pela reabsorção óssea. Dependem de citocinas para serem diferenciadas (CSF+. RANKL e IL1, IL6 IL11)
Assim, pré-osteoblastos liberam RANKL e CSF+, estimulando a formação de osteoclastos. Quando o osteoblasto já está maduro, ele libera OPG, inibindo a diferenciação dos osteoclastos.
O cálcio pode circular livre ou em proteínas transportadoras, como a albumina. A alteração na quantidade de albumina pode alterar a concentração de cálcio.
Além disso, casos de acidose aumentam a concentração de cálcio ionizado, pois os íons hidrogênio tem maior afinidade pela albumina. Já em casos de alcalose, a concentração de cálcio ionizado diminui, pois o cálcio se liga mais a albumina
❖ Paratohormônio (PTH)
O PTH é um hormônio peptídico, sintetizado pela paratireoide. É regulado pela concentração de cálcio iônico no meio extracelular, uma vez que as células da paratireoide possuem receptores de cálcio. Assim em baixas concentrações de cálcio o PH é secretado, e altas concentrações de cálcio inibe sua secreção.
Sua principal ação é no rim, levando a maior reabsorção de cálcio, e diminuindo a reabsorção de fosfato.
↪ aumenta a reabsorção de cálcio no túbulo distal, abrindo canais de cálcio.
↪ diminui a reabsorção de fosfato no túbulo proximal, pois diminui o transportador Na+/HPO4. Isso também diminui o complexo cálcio-fosfato, aumentando a concentração de cálcio iônico.
Além disso, o PTH também é importante para a síntese de osteoblastos, que irá estimular a atividade dos osteoclastos, estimulando a reabsorção óssea, liberando cálcio no LEC. Atua também na síntese e ativação do calcitrol (precursor da vitamina D), pois ele ativa a enzima responsável.
❖ Calcitonina
A calcitonina é um hormônio produzido pelas células C da tireoide. Sua ação principal é reduzir as concentrações plasmáticas de cálcio e fosfato, agindo sobre o osso, diminuindo a
atividade dos osteoclastos, aumentando a formação óssea.
❖ Vitamina D
A vitamina D ou colecalciferol é um composto lipofílico essencial para a absorção de cálcio no TGI. Ela é sintetizada/ativada nos rins, por enzimas que são estimuladas pelo PTH. O mecanismo de ação é semelhante aos hormônios esteroides, aumentando a transcrição gênica
↪ aumenta a absorção de cálcio no TGI, pois estimula a bomba de cálcio e o transportador de cálcio iônico, além de aumentar a calbindina no citosol.
↪ estimula a reabsorção óssea, pois aumenta a síntese de fatores pelos osteoblastos, aumentando a atividade dos osteoclastos. → síntese da vitamina D
Insulina
→ A insulina é um hormônio peptídico anabólico, expressa por um gene da célula B das ilhotas.
❖ Síntese e excreção
sua síntese é feita no RER, e a excreção é estimulada pelo excesso de glicose, entrando pelo transportador Glut2, a glicose é fosforilada, aumentando a concentração de ATP e fechando os canais de K+, isso despolariza a membrana, ativando os canais de cálcio, tendo
um influxo de cálcio levando a exocitose da insulina.
GIP e GLP1 podem aumentar a secreção de insulina. Já a somatostatina e adrenalina em receptores alfa-adrenérgicos inibem a secreção de insulina.
❖ Efeitos da insulina
→ efeitos rápidos: estimula a captação de glicose nos tecidos musculares estriados e adiposo, pois ativa o transportador GLUT4
→ efeitos intermediários:
↪ ativação das enzimas glicolíticas, da síntese de glicogênio e da síntese proteica.
↪ inibição da gliconeogênese (PEPCK) e da degradação proteica.
↪ inibidor da lipólise e da cetogênese. → efeitos tardios: promoção do crescimento e mitogênicos, aumentando mRNA par enzimas lipogênicas
Glucagon
→ A insulina é um hormônio peptídico, produzido nas células A das ilhotas de Langerhans. O principal papel é estimular a produção de metabólicos pelo fígado, e aumentar a concentração de glicose e corpos cetônicos no sangue.
❖ Síntese e excreção
A síntese é feita no RER. O principal estímulo regulador é a glicemia. Em baixas concentrações de glicose, ela não entra na célula, portanto o canal de K+ continua aberto, essa pequena despolarização abrem canais de Na+ e Ca2+ do tipo N, que deflagram a secreção do glucagon.
❖ Efeitos do glucagon
Em condições fisiológicas, o glucagon possui ações restritas ao fígado.
↪ induz a degradação hepática de glicogênio e estimula a gliconeogênese, aumentando a liberação a liberação de glicose.
↪ aumenta a produção de cetonas, aumentando a atividade de sintase de HMG-CoA.
↪ no tecido adiposo provoca a degradação de triacilgliceróis
Os receptores de glucagon são acoplados a proteína G.
Outros hormônios pancreaticos ❖ Somatostatina
É um peptídeo produzido nas células D das ilhotas pancreáticas e por ação parácrina inibe a secreção de insulina e glucagon. Sua secreção é estimulada pela glicose e pelo glucagon. É inibida pela adrenalina, acetilcolina e dopamina.
❖ Polipeptídio pancreático
É um peptídeo de 36 aminoácidos, tem sua secreção aumentada após refeições, aumento da glicemia e exercício. Ele reduz contração da vesícula biliar e inibe o pâncreas exócrino, induzindo retardo na absorção de nutrientes.
Hormônios adrenais
As glândulas adrenais são formadas por dois tipos de tecidos endócrinos: o córtex, que sintetiza hormônios esteroides e a medula, que sintetiza as catecolaminas.
→ formado pela zona glomerulosa sintetizam mineralocorticoides (aldosterona), zona fasciculada sintetizam glicocorticoides (cortisol) e zona reticular que sintetizam andrógenos.
❖ Glicocorticóides
→ mecanismo de ação: entram na célula-alvo por difusão e ativam no citoplasma receptores de
esteroides. O complexo hormônio-receptor ativa a transcrição de genes.
→ regulação da secreção: a secreção é controlada pelo eixo hipotálamo-hipofisário. Hipotálamo libera CRH, que irá estimular a adeno-hipofise a produzir ACTH. O ACTH irá estimular as células adrenocorticais a produzir o cortisol, que completa o eixo realizando o feedback negativo
tanto na hipófise quanto no hipotálamo. Casos
de stress levam a ativação dos centros
hipotalâmicos, levando a um aumento de ACTH e consequentemente do cortisol.
→ Ações fisiológicas: possui ação permissiva, ou seja, sua presença é fundamental para a ação normal dos outros hormônios.
↪ metabolismo de carboidratos: efeitos
permissivos na gliconeogênese e glicogenólise pelo glucagon e epinefrina, aumentando o num. de receptores desses hormônios; aumenta a síntese de glicogênio hepático pela glicogênio sintetase; inibe a utilização periférica da glicose.
↪ metabolismo de proteínas: aumentam o
catabolismo de proteínas no musculo, pois diminuem a captação de glicose e aminoácidos e diminuem a síntese proteica, aumentando a proteólise.
↪ metabolismo de lipídios: aumentam a lipólise e
diminuem a utilização da glicose e a sensibilidade o tecido adiposo pela insulina.
↪ efeitos anti-inflamatórios: induzem a síntese de
lipocortina (ação antiinflamatoria) e inibe a produção de histamina e de serotonina. Aumentam a resistência do organismo pois inibem a síntese dos mediadores da resposta inflamatória.
❖ Disfunção adrenal
→ Síndrome de Cushing causada pelo excesso de cortisol. Os pacientes apresentam um padrão típico de obesidade. freqüentemente se observa intolerância à glicose nesses pacientes, podendo evoluir ou não para o diabetes.
→ Doença de adisson insuficiência na secreção de cortisol. Os sintomas mais comuns da doença de Addison incluem a astenia, a perda de peso, a hipotensão, a hiponatremia e a hipercalemia.
❖ Catecolaminas
A principal função da medula adrenal é a síntese e secreção de catecolaminas, principalmente adrenalina e noradrenalina.
→ síntese e secreção: são produzidas pelas células cromafins, a partir dos aminoácidos tirosina e fenilalanina. A velocidade de síntese é determinada pela atividade da tirosina hidroxilase.
→ mecanismo de ação: praticamente todos os tecidos do corpo possuem receptores de catecolaminas, chamados de receptores
adrenérgicos, podem ser do tipo α ou do tipo β.
Nos receptores α, a ativação leva a um aumento da concentração de cálcio. A ativação dos receptores β está associada com a ativação da adenilato ciclase que leva a um aumento do AMPc.
→ efeitos biológicos:
→ metabolismo e excreção: Inicialmente, as catecolaminas circulantes são degradadas pela
catecolamina-0-metiltransferase (COMT), uma
enzima que está presente em atividade elevada nas células endoteliais e em órgãos como fígado, rins e coração. Em seguida, a monoaminoxidase
(MAO) converte esses metabólitos em ácido vanil
mandélico (AVM), o qual é excretado pelos rins na sua forma conjugada a sulfato ou ácido glicurônico.
