Clínica Universitária de Otorrinolaringologia
Estimulação bimodal auditivo-somatosensorial: A
nova abordagem terapêutica para o tratamento
dos acufenos
Carla Adriana Ferreira Nicolau
Clínica Universitária de Otorrinolaringologia
Estimulação bimodal auditivo-somatosensorial: A
nova abordagem terapêutica para o tratamento
dos acufenos
Carla Adriana Ferreira Nicolau
Orientado por:
Dr. Marco António Alveirinho Cabrita Simão
Resumo
O zumbido é uma patologia cada vez mais prevalente a nível mundial e que causa um elevado impacto na qualidade de vida dos doentes, podendo por vezes tornar-se extremamente debilitante. Factores de risco incluem hipoacusia, ototóxicos, lesões da cabeça e pescoço e depressão. Apesar da intensa investigação realizada sobre este tema, nenhum tratamento se mostrou eficaz até aos dias de hoje para o tratamento dos acufenos. Tal resulta essencialmente do conhecimento limitado dos mecanismos biológicos subjacentes à patologia. No entanto, tremendos progressos relativamente ao entendimento da sua fisiopatologia têm vido a ser desenvolvidos nesta última década, sendo o zumbido actualmente considerado uma percepção crónica de um som fantasma, resultante da reorganização plástica aberrante do sistema auditivo central. Esta hiperactividade neuronal das vias auditivas, é influenciada por múltiplas regiões corticais e subscorticais, incluindo o sistema somatosensorial.
A estimulação bimodal auditivo-somatosensorial é uma terapêutica inovadora, apresentada pela primeira vez num artigo publicado em Janeiro de 2018 e que mostrou resultantes entusiasmantes para toda a comunidade médica e científica. Após a aplicação em um grupo de 20 humanos de um tratamento bimodal por 20 minutos/dia num período de 28 dias de forma a induzir depressão sináptica ao nível do núcleo coclear dorsal, foi possível a redução da intensidade e do incómodo associados ao zumbido. Esta modalidade terapêutica recente e inovadora, poderá desempenhar um papel crucial no panorama futuro do tratamento dos acufenos, contudo ainda são necessários mais estudos com inclusão de um grupo superior de doentes
Abstract
Tinnitus is an increasingly prevalent medical condition worldwide, which has a high impact on the quality of life of sufferers and sometimes can become extremely debilitating. Risk factos include: hypoacusia, ototoxic substances, head and neck injuries and depression. Although much research has been underway, no treatment has shown efficacy for the treatment of tinnitus. This has been mostly the resulto f limited knowldege of the biological mechanisms underlying this pathology. However, the last decade has witnessed tremendous progresso in our understanding on its, patophisiology, and now tinnitus is considered a hearing disorder characterized by the chronic perception of a phantom sound, related to aberrante plastic reorganization of the central auditory system.This neuronal hiperactivity in the auditory pathways may be influenced by multiple brain centres, including the somatosensory system.
Bimodal auditory-somatosensory stimulation is an innovative treatment, first presented in na article published in January 2018, which showed exciting results for all medical and scientific community. After applying bimodal treatment to 20 humans for 20minutes/day for a period of 28 days total, to target long term depression in the dorsal cochlear nucleus, it was possible to reduce tinnitus’ loudness and intrusiveness.
This recente and innovative treatment option, may have a crucial role in the future of treatment of tinnitus, however, more studies which include a greater number of patients are still needed.
Lista de Acrónimos
ABR Auditory brainstem response
EPSP Presynaptic excitatory post synaptic potentials
GPIAS Gap-Prepulse Inhibition of the Acoustic Startle Reflex
LTD Long term depression
LTP Long term potentiation
NCD Núcleo coclear dorsal
SFRs Spontaneous firing rates
StDP Stimulus timing dependente plasticity
STDP Spike timing dependente plasticity
Índice
Introdução………7
Definição ………..………..8
Epidemiologia………9
Anatomia da via auditiva………..……….………….11
Neuroplasticidade maladaptativa………..……….12
Percepção e dimensão não auditiva do som……….……….……13
Resposta do sistema auditivo periférico a um insulto……….………..….14
Alterações centrais associadas ao zumbido……….……….……..…….15
Propriedades do zumbido relacionadas com perda auditiva audiométrica…..….…….……15
Mecanismos e localização da lesão………..……….……….15
Mecanismos que estão na génese do aumento do firing e sincronia neuronal…..………18
O que podemos aprender dos animais que não desenvolveram zumbido……….…………19
Papel das estruturas não auditivas………20
Vias somatosensoriais……….………20
Vias não auditivas……….…….……….21
Tratamento………..…………22
Farmacoterapia……….………..…..…….22
Terapia cognitiva comportamental……….…..….23
Terapia sonora………..24
Reversão perda auditiva………...……….25
Estimulação magnética transcraniana………..……..25
Estimulação bimodal auditivo-somatosensorial………26
Conclusão……….……….30
Agradecimentos………31
7
Introdução
Dauman (1997) refere que os acufenos são definidos como a percepção de um som que não é gerado por qualquer vibração externa, sendo inaudível pelos outros e caracterizando-se como um fenómeno psicossensorial com base no Sistema Nervoso Central.
Os acufenos considerados um dos problemas otológicos mais comuns e incomodativos da actualidade uma vez que estão associados a grande sofrimento que acarreta múltiplos distúrbios somáticos e psicológicos ( insónias, perturbações emocionais, diminuição da produtividade no trabalho e interferência com a vida social), com um impacto extremamente negativo na qualidade de vida.
O zumbido pode então ser dividido em duas componentes: o som ouvido pelos doentes e o impacto geral desse mesmo som na pessoa, melhor descrito como “distress” ou sofrimento. A amplitude do som percepcionado nem sempre tem uma relação directa com o grau de sofrimento do doente, sendo que esta componente emocional que acompanha quase invariavelmente o zumbido ainda é pouco compreendida. Por esta razão e pelo facto de ser uma doença sem sinais objectiváveis e sem mortalidade associada, conduz a que haja muitas vezes desvalorização por parte dos profissionais de saúde e familiares.
Tal como René Leriche (1879-1955), cirurgião francês, em tempos afirmou “the only tolerable pain is someone else’s pain”, pelo que múltiplos esforços têm vindo a ser realizados para encontrar uma cura definitiva para os zumbidos. Porém, tal permanece um desafio da medicina actual. Os mecanismos que estão na génese do “som
fantasma” continuam por esclarecer e a abordagem terapêutica actual continua pouco consensual pelos níveis de eficácia questionáveis e pela valorização subjectiva que os pacientes apresentam relativamente aos acufenos. As terapêuticas que existem actualmente são mais bem sucedidas em gerir a reacção do doente à percepção do som, numa tentativa de melhorar a sua qualidade de vida, do que efectivamente abordar o acufeno em si, uma vez que poucos tratamentos conseguem diminuir a
8 intensidade do acufeno e nenhuma das terapêuticas que estão actualmente
disponíveis têm capacidade de tratar a patologia subjacente.
Com esta revisão bibliográfica pretendo abordar a etiologia do zumbido, teorias em vigor sobre a génese do mesmo e diferentes modalidades terapêuticas desenvolvidas para o tratamento e “coping” do mesmo. Irei focar-me na estimulação bimodal somatosensorial, que demonstrou ser a nova esperança no tratamento dos acufenos num futuro próximo.
Definição:
Acufeno é a percepção de um som que não possui fonte externa. A sensação é descrita como um zumbido que pode ser percepcionado na cabeça, nos ouvidos, unilateralmente ou bilateralmente. Descrições qualitativas incluem: tinido, sibilo. Rigodp chiar; estrondo; clicks; crepitar; som de cigarras[1]
Pode ser caracterizado como objectivo (ouvido pelo individuo afectado e examinador), quando é gerado mecanimente pelo corpo, podendo ter uma origem vascular ou muscular. No zumbido de origem vascular, este pode ter génese na veia jugular, malformações ou fístula arteriovenosas, hemangiomas cavernosos, aneurismas, estenoses vasculares (particularmente das carótidas) ou tumores vasculares. Tem a particularidade de ser geralmente síncrono com o pulso. No caso dos acufenos associados a contrações musculares anormais, estas podem resultar de mioclonias dos músculos do palato ou do ouvido médio (estapédio e tensor tympani), geralmente percepcionados sob a forma de um click regular. Para além disso, uma trompa de Eustáquio com alterações anatómicas que causem uma abertura inapropriada ( geralmente ocorre em mulheres com perdas de peso significativas), pode causar acufenos percepcionados como um “flapping” ou um estrondo, que agrava com a respiração nasal e melhoram com a posição de decúbito dorsal.[2]
Ou pode ser considerado como subjectivo: percepção consciente de um som fantasma na ausência de um estímulo externo ou interno. [3]O zumbido somático ou
9 somatosensorial é um subtipo de zumbido subjectivo, causado por alterações nas aferências somatosensoriais da coluna cervical ou da região temporomandibular.[4] Outra estratégia de classificação é baseada no local da lesão que deu origem ao zumbido, podendo ser divido em periférico, resultante de actividade neuronal aberrante ao nível da cóclea que é posteriormente transmitida ao longo das vias auditivas, ou central, gerado e perpetuado nos centros auditivos do cérebro.[5] A duração, também é um critério utilizado comumente, podendo ser definido como agudo ou crónico, caso a sintomatologia perdure por até ou mais de 6 meses, respectivamente. [6]Alguns autores ainda utilizam a descrição do zumbido como contínuo, intermitente, pulsátil ou não pulsátil.
Outro sistema de classificação extremamente útil na prática clínica, tem em conta o impacto funcional e psicológico causado pelo zumbido, classificando-o como compensado ou descompensado. Isto é particularmente importante para os indíviduos com zumbidos crónicos e incomodativos, uma vez que nos permite aferir inicialmente a gravidade da patologia pelo impacto que possui no quotidiano do doente e posteriormente servindo como forma de monitorizar a resposta à terapêutica. Vários questionários foram desenvolvidos, nomeadamente o Tinnitus Handicap Inventory [7]; Tinnitus Questionnaire [8]; Tinnitus Functional Index [9] e o Tinnitus Primary Function Questionnaire [10]
Se estas estratégias de classificação nos fornecem ou não informação relativa ao mecanismo fisiopatológico do zumbido, ainda permance contraverso.
Epidemiologia
Os estudos epidemiológicos, maioritariamente realizados na Europa Ocidental e EUA, possuem bastantes obstáculos metodológicos dada a ambiguidade na definição do acufeno, pelo que a dispersão das estimativas da prevalência do mesmo é elevada.
A maioria dos estudos revela uma prevalência de 10 a 15% na população adulta[11], sendo a sensação considerada como severamente incomodativa apenas numa pequena percentagem (entre 1-7%).[1]
10 Esta prevalência é maior no sexo feminino e aumenta com a idade, atingindo um pico na 7ª década.[11]
A condição mais comumente associada ao zumbido, é a presença de hipoacusia, estando presente em 90% dos casos.[12] Contudo, tal associação não é tão simples ou directa, uma vez que existem indivíduos com acufenos com uma audição audiometricamente normal, e em contrapartida, existem indivíduos com perda auditiva que nunca chegam a desenvolver zumbidos.[11] É importante salientar que se um doente com zumbidos possui um audiograma normal, não deixa de ser possível a existência de lesão na via auditiva, uma vez que existem alterações dos limiares auditivos que o audiograma não detecta. De facto, muitos indivíduos que referem ter zumbido com “limiares auditivos normais” , isto é, na gama de frequências do audiograma convencional (12 a 8000Hz), possuem elevação do limiar auditivo para frequências acima dos 8000Hz .
Estudos revelaram duas áreas de exposição sonora frequentemente associadas ao desenvolvimento de acufenos: actividade profissional sem medidas de segurança como utilização de protectores auditivos (militares e músicos) e actividades recreacionais que envolvem música. Um estudo demonstrou que tocar um
instrumento estava associado a uma prevalência de 11,3% (zumbido crónico) e 32.4% (zumbido agudo) em adultos jovens.[13]
De facto, a prevalência tem vindo a aumentar significativamente em estratos populacionais cada vez mais jovens na última década, pela exposição constante a trauma sonoro através dos fones. Um artigo recente demonstrou que 58% dos adultos jovens excedem os 100% da dose de ruido diário[14] e outro estudo demonstrou que aproximadamente 7% dos adultos jovens referem utilizar o volume maximo e 42% referem que ouvem a ¾ do volume máximo[13], o que sugere que ouvir musica por fones seja um actual factor de risco major para o desenvolvimento de acufenos em jovens.
Os zumbidos podem ocorrer em associação a múltiplas patologias otológicas como otosclerose; impactação de cerúmen; doença de Méniere; neurológicas
nomeadamente esclerose múltipla, lesão whiplash, traumatismo crânio-encefálico e schwannoma vestibular; infeciosas como otites, meningites, sífilis e mecânicas, como a disfunção da articulação temporo-mandibular. A utilização de ototóxicos como AINES,
11 salicilatos, diuréticos, quinina, antineoplásicos (sobretudo os que contêm platinium na sua composição) e antibióticos (aminoglicosídeos), propiciam o desenvolvimento de zumbidos.[11]
Caucasianos não hispânicos apresentaram maior incidência de acufenos quando comparados com outros grupos raciais e étnicos, o que sugere que existe uma variável étnica e biológica, associada a alterações genética e epigenéticas, que influencia a susceptibilidade dos indivíduos a desenvolverem acufenos.[15] [16] [17] [18][19] Outros factores como stress, depressão, obesidade, tabagismo, hábitos etanolicos, antecedentes de artrose, hipertensão, hipertiroidismo foram sugeridos como possíveis factores de risco. A associação do tabagismo com os acufenos tem sido alvo de estudos recentes, permanecendo a relação de causa-casualidade sempre duvidosa pela
presença de múltiplos factores confundentes, contudo existe evidência de uma relação estatisticamente significativa de indivíduos de fumadores apresentarem
sistematicamente uma menor amplitude de emissões otoacusticas e redução da força do reflexo olivococlear interno relativamente a indivíduos não fumadores.[20][21][22] O acufeno está associado a sequelas psicológicas que incluem depressão, ansiedade, perturbação do sono, ideação suicida e diminuição de produtividade no trabalho, que afectam grandemente a qualidade de vida do doente.
Anatomia da via auditiva
O sistema auditivo pode ser dividido grosseiramente em duas partes: central (ou superior) e periférico (ou inferior). A via auditiva superior engloba o córtex auditivo primário, corpo geniculado interno, colículo inferior e o complexo olivar superior. Os elementos da via auditiva inferior incluem o canal auditivo externo, membrana timpânica, cadeia ossicular, cóclea e o nervo auditivo.
As ondas de pressão de ar exercem força mecânica na membrana timpânica , que por sua vez é transmitida ao longo dos ossículos do ouvido médio até à cóclea. A energia mecânica e o movimento da membrana basilar são convertidos em energia eléctrica pelas
12 dendrites dos neurónios de primeira ordem. As células ciliadas internas ao estabelecerem contacto com maior número de aferências dendríticas, são primariamente responsáveis pela transmissão do som , enquanto que as células ciliadas externas actuam como amplificadores. As fibras do nervo auditivo sinapsam maioritariamente com os núcleos cocleares ipsilaterais (anterior, posterior e dorsal).[23]
Fig 1 – Esquema das vias auditivas
Os núcleos cocleares anterior e posterior processam as características temporais do som transmitido e o núcleo dorsal é responsável por descodificar a origem do som (informação direcional). A integração de diversos inputs somatosensoriais a este nível melhoram a localização do som. O lemnisco lateral transfere a informação dos núcleos cocleares para o colículo inferior colateral e núcleos contralaterais. [24]. O colículo inferior obtém informação auditiva ascendente e descendente proveniente das vias periféricas e centrais respectivamente, posteriormente transmitida aos corpos geniculados talâmicos, que funcionam como um router até ao córtex.
Neuroplasticidade Maldaptativa
A investigação neurocientífica demonstrou na última década que a maioria dos casos de acufeno crónico não resultam do aumento da actividade do nervo auditivo secundária a lesão coclear, mas sim como consequência de alterações que ocorrem nas vias centrais auditivas e em outras regiões corticais quando o cérebro perde o seu input periférico. Observações clínicas apoiam esta conclusão , uma vez que o zumbido é um outcome previsível quando o nervo auditivo é seccionado[25] numa cirurgia para remoção de neuromas acústicos e, por outro lado, a melhoria da função auditiva com a colocação de implantes cocleares, levou à redução ou mesmo eliminação do zumbido.[26]
13
Percepção e dimensão não auditiva do som
A percepção auditiva requer a participação de diversas áreas corticais para além das que são definidas classicamente como pertencentes à via auditiva central, nomeadamente córtex pré-frontal, parietal, cingulado e insular. Colectivamente, estas áreas são designadas como “global neuronal workspace”, e a sua actividade conjunta conduz à percepção consciente. Exames imagiológicos funcionais demonstraram que esta rede neuronal colectiva se apresenta activa quando o zumbido é percepcionado pelo doente, [24][27] daí ser sugerido actualmente que actividade neuronal restrita ao córtex auditivo seja insuficiente para a percepção consciente de um som fantasma.
Em contraste com a simplicidade do sistema periférico, o sistema auditivo central possui características de plasticidade que lhe conferem possibilidade de adaptação em resposta ao som. Disfunção ao nível central fortalece e reforça a percepção do zumbido e o sofrimento associados ao mesmo.[28][23] O acufeno incomodativo tem sido cada vez mais associado ao envolvimento de rede neuronais emocionais e a rearranjos das mesmas e da sua conexão ao córtex auditivo. [29] Segundo a teoria da disritmia talamocortical, alterações na actividade eléctrica produzem ondas delta e teta de baixa frequência, que se projectam do tálamo auditivo até ao cortéx auditivo, induzindo oscilações gama de alta frequência. Esta actividade gama compromete por sua vez alterações ao nível da atenção e percepção de estímulos auditivos.[30] Pensa-se que a inibição talâmica pode subverter este processo no acufeno.
No global, extensas regiões corticais e subcorticais demonstraram possuírem alterações na sua actividade em indivíduos com zumbido. Sob circunstâncias não patológicas, estas redes integram percepções auditivas com uma resposta comportamental dirigida e adequada ao estimulo, no entanto, na presença de um estimulo gerado internamente e de forma persistente (acufeno), o seu envolvimento pode tornar-se disruptivo.[23]
14
Resposta do sistema auditivo periférico a um
insulto
Qualquer insulto que seja significativo à periferia e que reduza a função do nervo auditivo, pode cursar com zumbido. Existem inúmeros factores e mecanismos fisiopatológicos, como a exposição a sons de elevada intensidade ou a altas concentrações de salicilato, que foram documentados como potenciais agentes lesivos das dendrites dos gânglios espirais. O salicilato, por exemplo, afecta a integridade da membrana celular, ao aumentar a concentração de ácido araquidónico pela inibição da cicloxigenase, o que por sua vez conduz à inibição reversível da motilidade da prestina, uma proteína de membrana da célula ciliada externa.[31] e à redução de amplificação do som. A destruição de células ciliadas externas ( independentemente das células ciliadas internas estarem preservadas ou não), aumenta os limiares auditivos e reduz o sinal que chega ao sistema nervoso central. [32]
Contudo, enquanto que a desaferentação das vias auditivas parece ser um factor crítico no zumbido, cerca de 10-15% dos doentes apresentam audiogramas clinicamente normais[33]; por outro lado, muitos idosos têm perda auditiva sem desenvolverem acufenos. O que os estudos actuais demonstram, é que nos casos de zumbido sem alterações no audiograma, podem existir alterações neuropáticas da cóclea que não são expressas nos limiares auditivos aferidos pelo audiograma, mas sim quando limiares auditivos superiores são testados.[34] Enquanto que lesões no mecanismo de transdução coclear (células ciliadas internas, externas e estereocílios), recuperam frequentemente após exposição a trauma sonoro, as sinapses que conectam as fibras do nervo auditivo às células ciliadas internas parecem ser mais vulneráveis ao dano por exposição sonora ou envelhecimento. [35] As sinapses que são particularmente vulneráveis , são as que possuem limiares elevados ou “high thresholds” para ocorrer despolarização e que estão sintonizadas para frequências que começam tipicamente duas oitavas acima da frequência do som traumático.[36][37] Este padrão de patologia sináptica é relevante para o zumbido sem alteração do limiar auditivo, uma vez que a sua presença não afecta a detecção de sons de tonalidade mais baixa , mas sim fibras do nervo auditivo sintonizadas para frequências mais elevadas, a partir das quais se
15 originará a percepção do zumbido.[33] A presença de perda auditiva “mascarada” nos indivíduos com zumbido, é corroborada pela evidência que a Onda I (reflecte as repostas do nervo auditivo) do ABR (auditory brainstem response) está reduzida para sons superiores ao limiar auditivo, em indivíduos com zumbido e audiogramas normais, em contraste com indivíduos sem zumbido. Em contraste, a Onda V ( que reflecte processamento do tronco cerebral) está normal ou amplificada em doentes com zumbido, revelando aumento do ganho central.[33][38]
Alterações centrais associadas ao zumbido
Devido à diminuição da percepção de estímulos periféricos, ocorre um “upregulation” do sistema nervoso central, que responde de forma a compensar esta perda através do aumento da excitação e da actividade neuronal espontânea e através da reorganização tonotópica cortical (em que áreas associadas à recepção de menos input, são reatribuídas a regiões de input preservado).
Tal é explicado pelo modelo na figura, em que após perda auditiva (sobretudo para altas frequências), vários canais são privados do seu input sensorial e a sua actividade baixa permanentemente (indicado pelas linhas descontínuas e círculos abertos). Isto fornece um forte
incentivo para a ocorrência de plasticidade. A upregulation homeostática pode reinstituir um ritmo normal de actividade por aumentar o “ganho” nos canais afectados, o que por sua vez se traduz num aumento da actividade espontânea neuronal. Alternativamente, a reorganização tonotópica conduz a que regiões privadas de informação periférica, comecem a responder a input das regiões mais próximas, que ainda possuem um input normal. Isto leva por sua vez a um alargamento da representação cortical de input sensorial, uma vez que estas regiões tornam-se massivamente sintonizadas a uma quantidade mínima de input que se origina de uma pequena região tonotópica da periferia, traduzindo-se por um aumento da sincronicidade geralmente associada ao zumbido.[39,40]
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Propriedades do zumbido relacionadas com perda
auditiva audiométrica
Quando é pedido a doentes com perda auditiva expressa no audiograma para avaliarem diferentes frequências sonoras de forma a encontrarem a mais semelhante ao seu zumbido, geralmente a semelhança começa perto do limiar auditivo normal e aumenta em proporção à extensão do “shift” do limiar auditivo, gerando um espectro de frequências do zumbido que abrange a região com perda auditiva.[41]
O zumbido pode ser transitoriamente suprimido por 30-60 segundos, através da apresentação de “band-limited masking noise”, num fenómeno conhecido como inibição residual. Este efeito mascarante é optimizado quando a frequência central do som aplicado está alinhado com a frequência do zumbido.
As propriedades psicoacústicas do zumbido são relevantes para entender os mecanismos neuronais do mesmo, uma vez que sugerem alterações aberrantes nos neurónios da via auditiva sintonizados para frequências perdidas no audiograma. Tal permite aferir-nos, que a disrupção destas mesmas anomalias neuronais poderá eventualmente levar à supressão do zumbido.
Mecanismo e localização da lesão
Utilizando modelos comportamentais, três tipos de alterações neuronais que aparentam acompanhar o zumbido foram identificadas, nomeadamente:
- Aumento da actividade espontânea dos nervos auditivos em regiões corticais e subcorticais;
- Aumento do burst firing nestas estruturas (padrão de activação de neurónios do SNC com períodos de spiking com rápido potencial de acção seguidos por fase quiescente G0. Geralmente o bursting ocorre por input constante que os despolarize ou por mecanismos de feedback que
propiciem à despolarização com menor
17 - Aumento da sincronicidade.
Fig 3 – Mecanismos que contribuem para o aumento da sincronia, burst firing e actividade espontânea neuronal.[12]
• Aumento do “firing” neuronal
A alteração da actividade neuronal é uma alteração fisiológica que ocorre no zumbido ao nível da primeira estrutura da via auditiva central – o núcleo coclear. A identificação do aumento de SFRs (firing rates espontâneos específicos para determinada frequência), foi primeiro demonstrado no núcleo coclear dorsal (38). Estudos subsequentes utilizando diferentes técnicas (administrição salicilatos e exposição sonora) confirmaram que os principais outputs neuronais do NCD (núcleo coclear dorsal) - as células fusiformes- mostravam ter um aumento das SFRs em frequências perto da região perdida no audiograma e portanto correspondentes às frequências do zumbido. [42][43]. Pelo que actualmente, o NCD é considerado o local, onde a diminuição do input do nervo auditivo, despoleta a hiperactividade, a primeira alteração fisiológica que é à posteriori transmitida para o tronco encefálico e regiões corticais.
Diversos estudos demonstraram na segunda região da via auditiva, o colículo inferior, aumento dos SFRs em regiões correspondentes às frequências em que ocorreu perda auditiva periférica, demonstrada utilizando GPIAS (Gap-Prepulse Inhibition of the Acoustic Startle Reflex)[44]
Aumento da actividade espontânea do colículo inferior aparenta ser dependente da transmitida pelo núcleo coclear dorsal , uma vez que a ablação do NCD antes da exposição ao trauma sonoro, previne que a hiperactividade se desenvolva no colículo inferior, prevenindo assim o desenvolvimento do zumbido.[45]. O colículo inferior não tem capacidade de manter a hiperactividade de forma independente, uma vez que pode ser abolido se for realizada ablação coclear até 6 semanas pós exposição [46]. Tal contrasta com o núcleo coclear dorsal, no qual a hiperactividade estabelecida não é afectada por subsequente eliminação de inputs aferentes ou eferentes entre as 4 a 6 semanas de exposição. [47]Podemos então concluir que o aumento da actividade do NCD é transmitida ao colículo inferior e posteriormente ao tálamo, uma vez que os
18 neurónios do corpo geniculado interno demonstraram aumento do SFR, assim como estruturas corticais.
• Sincronia neuronal e “burst-firing”
Dois outros marcadores sugeridos como possíveis geradores do zumbido são o aumento da sincronia interneuronal e o aumento do “bursting” em estruturas auditivas específicas.
O aumento da sincronia entre neurónios pode conduzir à agregação perceptual de objectos auditivos, pelo que será viável deduzir que o aumento da sincronia na ausência de estímulos auditivos físicos, poderá originar a percepção de sons fantasma. No córtex auditivo primário, após exposição sonora que provocou elevação do limiar ABR (auditory brainstem response) acima da frequência exposta, fez com que neurónios na região da perda auditiva alterassem a sua sintonização para frequências perto do limiar auditivo, de tal forma que essas frequências se tornaram sobre representadas no mapa tonotópico cortical. [48][40] Neurónios no córtex auditivo também demonstraram aumento do SFR, sincronização e “burst firing” , observados primariamente nas frequências dentro da região da perda auditiva. O “burst firing” aumentou imediatamente após exposição ao trauma sonoro e reverteu após algumas horas, enquanto que as alterações no SFR e sincronia persistiram.
Mecanismos que estão na génese do aumento do
“firing” e da sincronia neuronal:
• Plasticidade neuronal das estruturas do tronco cerebral
Diversos estudos demonstraram alterações a longo prazo da plasticidade ao nível do núcleo coclear após lesão periférica da cóclea. Mesmo uma ligeira redução do input auditivo à divisão ventral e dorsal dos núcleos cocleares, resulta em diminuição da libertação dos neutransmissores inibitórios (glicina e GABA), assim como em alterações nos seus receptores.[49] Adicionalmente, existe um aumento dos neurotransmissores excitatórios após lesão coclear parcial ou severa [50]e uma sobreregulação de projecções não auditivas excitatórias. A combinação da diminuição da inibição e o
19 aumento da excitação, pode resultar em hiperactividade de neurónios do núcleo coclear, que por sua vez é transmitida ao colículo inferior ou faz um bypass directo para o corpo geniculado medial talâmico. [51]
Spike timing dependente plasticity (STDP) in vitro e o seu correspondente in vivo macroscópico, stimulus timing dependente plasticity (StDP)[52], ocorrem no núcleo coclear dorsal. Num sistema normal, esta forma de plasticidade a longo prazo apresenta-se como plasticidade Hebbiana nos principais neurónios de output do NCD in vitro. A plasticidade Hebbiana é o processo através do qual as sinapses são fortalecidas quando a activação pré-sináptica precede a activação pós-sináptica, enquanto que a plasticidade anti Hebbiana ,resulta no enfraquecimaneto das sinapses nas mesmas condições. [53] In vivo, as células fusiformes do NCD, assim como os neurónios do córtex auditivo primário, apresentam plasticidade Hebbiana em animais sem acufenos. No entanto, animais com zumbido, aferidos com GPIAs, apresentam primariamente plasticidade anti-Hebbiana em ambas as regiões.[54] Alterações nos receptores NMDA, assim como o aumento da transmissão glutaminérgica e diminuição da transmissão GABAérgica, contribuem para estas alterações. [55]
O que podemos aprender dos animais que não
desenvolveram zumbido?
Apesar da maioria dos estudos focarem-se nos mecanismos do zumbido e em humanos e animais que o desenvolvem, é igualmente importante a informação fornecida por aqueles que não desenvolvem ou são resistentes ao desenvolvimento do zumbido após exposição a trauma sonoro.
- Após exposição a um som intenso, animais com zumbido demonstraram um aumento da amplitude da Onda V no ABR (representa o aumento da sincronicidade dos neurónios do colículo inferior) em níveis auditivos supralimiares, em contraste com a redução amplitude da onda V em animais sem zumbido (91).
- Outros estudos demonstraram que os animais que desenvolveram zumbido possuíam diferenças no actividade dos canais KCNQ 2/3 e HCN , relativamento aos que não desenvolviam zumbido, sugerindo que o efeito do trauma sonoro nas propriedades
20 intrínsecas da membrana tem um papel importante no desenvolvimento do zumbido (93,94).
- Outro estudo demonstrou que os animais que não desenvolveram zumbido, apresentam mais depressão do que potenciação a longo prazo no núcleo coclear, após exposição sonora. Pelo contrário, animais com zumbido, apresentaram mais potenciação. (40,41)
Papel das estruturas não auditivas
1- Vias somatosensoriais
A integração das aferências auditivas e somatosensoriais ocorre em estruturas cerebrais, nomeadamente no núcleo coclear dorsal,
onde as projecções do núcleo somatosensorial ipsilateral terminam. Este último, por sua vez, recebe input do tracto trigeminal, gânglios da coluna dorsal , fasciculo cuneatus, assim como
fibras dos nervos facial, vagal e
glossofaríngeo.[56][57] [58]Estas projecções terminam primariamente nas células granulares, cujos axónios terminam por sua vez nas dendrites
apicais das células fusiformes do NCD. [59]Fibras do nervo auditivo, que trazem input da cóclea, sinapsam com dentrites basais das células fusiformes. Portanto, as células fusiformes estão idealmente localizadas para integração multissensorial, através de mecanismos de plasticidade, que são “stimulus timing dependent”.
Fig.4 – Diagrama esquemático de interações entre vias somáticas e otológicas[58].
Após lesão coclear, a diminuição de input do nervo auditivo que chega ao núcleo coclear dorsal, conduz à sobreregulação dos inputs somatosensoriais. Tal conduz a diminuição do input inibitório transmitido pelo núcleo medular ao núcleo dorsal numa questão de dias [59], que culmina em intensificação da resposta das células fusiformes à
21 estimulação somatosensorial[49]. O efeito é consequência de um aumento da neurotransmissão glutaminérgica de fibras somatosensoriais após perda de input de vias auditivas[60], que por sua vez conduz ao aumento da potenciação a longo prazo. Novamente, é importante realçar que indivíduos que não desenvolvem zumbido possuem depressão das sinapses.
Dadas as alterações no processamento envolvido na integração somatosensorial ao nível do núcleo coclear , que são posteriormente transmitidas ao córtex auditivo [61], não é surpreendente que a maioria dos indivíduos com zumbido consegue manipular a intensidade e frequência do mesmo através de movimentos da face e pescoço. Chama-se a isto “zumbido somático” que ocorre em 1/3 dos indivíduos.[62]
2- Vias não auditivas
Estudos neuroimagiológicos realizados em animais e humanos, confirmaram a presença de alterações em estruturas corticais não auditivas. Os resultados revelam que o
zumbido é acompanhado por alterações
estruturais e funcionais do córtex pré frontal, parietal, cingulado, amígdala, hipocampo, núcleo accumbens, ínsula, tálamo e cerebelo. [63] Contudo, apesar de muitas destas alterações estarem provavelmente relacionadas com o zumbido, não podemos excluir a possibilidade de
existir um relação com hipoacúsia, hiperacusia, stress e ansiedade sentidos pelos doentes.
Fig.5 – Diagrama esquemático de vias auditivas e não auditivas no zumbido[12].
Alterações na conectividade funcional entre regiões corticais, também foi intensivamente investigada em indivíduos com zumbido. Aumento da conectividade entre o córtex auditivo e a network de atenção frontoparietal foi demonstrada em diversos estudos com EEG, MEG e FMRI. [64] Estes resultados são consistentes com a
22 hipótese que a percepção consciente do som, incluindo a percepção fantasma do zumbido, requere conectividade de amplo alcance entre estruturas auditivas e áreas relacionadas com a atenção. O “distress” experienciado no zumbido (aferido através de questionários) tem sido associado com o aumento da actividade e conectividade entre estruturas auditivas e áreas relacionados com emoção. [65][66]
Uma área constantemente destacada em estudos de neuroimagem é o hipocampo [67][64], que tem demonstrado um aumento da conectividade com o córtex auditivo. Este achado é consistente com a hipótese que a percepção auditiva é baseada em previsões do mundo externo que requerem informação de experiências passadas do organismo com o som. [64] Em casos de perda auditiva, uma previsão baseada na memória auditiva, (formada antes da perda auditiva) não corresponderia à experiência actual por diminuição do input recebido da cóclea lesada, o que poderia por sua vez levar à activação de mecanismos da atenção frontoparietais, numa tentativa de resolver estas disparidades (entre experiência actual e memória passada). Ou seja, ao sermos expostos a um som que já ouvimos noutra altura da nossa vida e que agora deixamos de ouvir pela hipoacusia adquirida, leva a que haja uma activação fronto-parietal, de forma a resolver situações de processamento de informação discrepante.[68]
Com base nestas descobertas, o zumbido foi proposto como uma actividade neuronal aberrante que envolve múltiplas networks no cérebro. A heterogeneidade inter-individual no que toca às características do zumbido, co-morbilidades associadas e reacção ao mesmo (distress, depressão, ansiedade), pode reflectir variações no envolvimento específico de determinadas vias neuronais.
Tratamento
▪ Farmacoterapia
Vários agentes farmacológicos foram investigados para o tratamento do zumbido, contudo nenhum mostrou redução da intensidade do mesmo.
Tratamentos com antidepressivos conduziram a melhoria das co-morbilidades, nomeadamente depressão e ansiedade generalizada, mas não alteraram as características do zumbido. Meta-análises sobre a utilização de terapêutica
23 anticonvulsiva como carbamazepina, gabapentina ou lamotrigina não revelaram efeitos benéficos adicionais comparado com o grupo placebo. As benzodiazepinas apresentaram de forma consistente redução do “distress” associado ao zumbido, contudo a tua utilização permanece limitada pela ausência de estudos a longo prazo e pelo facto da sua utilização rotineira não puder ser recomendada pelo elevado risco de tolerância e dependência. Novas abordagens que estão actualmente sob investigação são os moduladores de canais de potássio e a aplicação intratimpânica do antagonista do receptor NMDA – esketamina. [69]
▪ Terapia cognitiva comportamental
Várias abordagens farmacológicas e não farmacológicas foram desenvolvidas ao longo dos anos, não tendo qualquer uma delas mostrado evidência convincente na redução da percepção do zumbido. O tratamento mais bem estabelecido é a TCC (terapia cognitiva comportamental) e a TRT (tinnitus retraining therapy), que apesar de não terem qualquer impacto na alteração da intensidade do zumbido, demonstraram aumentar a qualidade de vida dos doentes e por conseguinte, a diminuição dos scores relativos à depressão.[70]
Enquanto que a terapia cognitiva foca-se na forma como o doente pensa no seu zumbido e no evitamento de ideações negativas, a terapia comportamental centra-se no controlo da atenção e no desenvolvimento de técnicas de relaxamento, como por exemplo, pedir ao doente para se focar em imagens agradáveis ou sensações auditivas (mar, vento a passar pelas folhas), de forma a desviar a atenção do zumbido quando este se torna incomodativo.
A TRT possui como base o modelo neurofisiológico de Jastreboff (publicado em 1996), que envolve os sistemas de percepção auditiva, emocional e reactivos envolvidos no zumbido. Este modelo postula que 80% dos indivíduos com perceção do zumbido pela primeira vez, não o associam a nenhuma
24 emoção negativa, pelo que conseguem desenvolver mecanismos de habituação, com remissão espontânea do mesmo. Contudo, em casos em que existe mais “reforço emocional negativo”, como medo, ansiedade e tensão, o sistema límbico e o sistema nervoso autónomo, fazem com que a actividade seja amplificada e a percepção persista. A TRT surgiu então desta perspectiva, baseando-se em facilitar a habituação a ambas percepção e reacção ao zumbido.[58]
Fig.6 – Diagrama representativo do modelo neurofisiológico de Jastreboff[12].
O retraining tem como objectivo ajudar os doentes a pensar no zumbido como um som neutro e assim criar associações positivas. É realizado em conjunto com terapia sonora de forma a facilitar a habituação a um nível subconsciente. Ao adicionarmos som de fundo, diminuímos a diferença entre o zumbido e o “background”, sendo mais fácil ignorá-lo. A desvantagem desta terapia é o facto de ser um procedimento moroso que requer mais de 18 meses para se atingir melhoria clínica.
▪ Terapia sonora
Vários tipos de terapias sonoras foram concebidas com o objectivo de mascarar ou suprimir o zumbido, através de mecanismos neuroplásticos. Uma abordagem consiste em fornecer musica na frequência que o individuo apresenta hipoacúsia, de forma a compensar o défice de input e não desenvolver mecanismos compensatórios de hipersincronia.[71] Outro método consiste na utilização de música personalizada com exclusão de frequências presentes no espectro do zumbido do doente, de forma a que a região cortical correspondente deixa de ser estimulada. Os resultados demonstraram que os neurónios que deixaram de ser estimulados, ficaram activamente suprimidos por inputs inibitórios laterais transmitidos por neurónios circundantes estimulados pela música.[72]
Em contraste com os métodos em que o som é apresentando passivamente, diversas formas de treino auditivo activo têm sido exploradas numa tentativa de induzir alterações neuroplásticas. Tal é o caso da estimulação vagal combinada com a apresentação de som num espectro da audição funcional. Este tipo de intervenção
25 normaliza o mapa tonotópico e conduz à abolição de evidência comportamental de zumbido.[73]
▪ Reversão da perda auditiva
A perda auditiva representa o “trigger” mais importante para o desenvolvimento de zumbido, pelo que a restauração do input periférico é imprescindível para a redução da intensidade do mesmo. Indíviduos que apresentam acufenos associado a hipoacúsia neurosensorial grave unilateral ou bilateral, devem colocar implantes cocleares, uma vez que de acordo com a maioria dos doentes, tal procedimento conduziu a supressão do mesmo.[26] A eficácia das próteses auditivas está menos estabelecida, provavelmente por não conseguirem restaurar os sinais dos nervos auditivos no caso de perda de células ciliadas ou sinaptopatia.[74] Para além disso a amplificação do sinal por próteses está limitada na faixa de frequências mais elevadas, em que a maioria dos doentes apresentam perda auditiva e consequentemente apresentam percepção do seu zumbido. De acordo com estudos recentes, apenas apresentaram benefício em doentes com um tom abaixo dos 6kHz.[75]
▪ Estimulação magnética transcraniana
A estimulação transcraniana magnética é um método não invasivo que consiste na aplicação de breves pulsos magnéticos através de um eléctrodo posicionado couro cabeludo para modular a actividade cortical. Numa meta análise realizada recentemente, foi demonstrado que a eficácia da estimulação transcraniana como tratamento do zumbido é moderada.[76] Tendo em conta que a indução de efeitos fisiológicos por este método é determinado por diversos factores, que incluem variabilidades anatómicas e fisiológicas, localização, intensidade, frequência, duração e intervalo temporal entre estimulações, mais estudos devem ser realizados de forma a definir parâmetros específicos que permitam uma manutenção da supressão do zumbido a longo prazo. [77]
26
▪ Estimulação bimodal auditivo-somatosensorial
Começando por contextualizar o surgimento desta terapia, já foi referido anteriormente que independentemente do acufeno estar comumente associado a trauma sonoro, muitos dos doentes com esta patologia apresentam limiares audiométricos clinicamente normais e cerca de 12% referem como evento precipitante do acufeno, um abcesso dentário ou trauma do pescoço ou cabeça, o que indica que existem outros eventos para além do trauma acústico que conseguem modificar a actividade neuronal das vias auditivas. De facto, 60-80% dos doentes, apresentam uma componente somatosensorial do seu acufeno, que se torna evidente pela sua capacidade de modular a intensidade do mesmo ao aplicar pressão na cabeça ou no pescoço.
Como já foi explicado anteriormente, o núcleo dorsal coclear é a estrutura central que apresenta alterações aberrantes de firing e sincronia neuronal que estão na génese do acufeno. Para além disso, é o local onde ocorre a integração multisensorial, recebendo input do nervo auditivo, tronco cerebral, córtex auditivo, trigémio, gânglios cervicais, núcleos espinhais e núcleos da coluna dorsal.
Neste circuito, as fibras do nervo auditivo provenientes da cóclea, formam sinapses com as dendrites basais das células fusiformes, enquanto que input não auditivo transmitidos por axónios das células granulares que formam sinapse com as dendrites apicais. [78]As sinapses das dendrites apicais apresentam uma plasticidade “spike timing-dependente”, em que a solicitação repetida de EPSP (presynaptic excitatory post synaptic potentials) seguido de spikes post-sinápticos produz LTP (potenciação a longo prazo). Enquanto que spikes pós-sinapticos seguidos por pré-sinapse EPSP produzem LTD (long term depression) in vitro.[79]
In vivo, a estimulação auditiva pode ser usada para evocar spikes pós-sinápticos e a estimulação somatosensorial pode ser utilizada para evocar actividade pré-sináptica EPSP nas células fusiformes, de tal forma que a estimulação auditiva combinada com a somatosensorial, produzem alterações a longo prazo nos firing-rates das células fusiformes.
Através da utilização de um modelo animal, foi demonstrado em vivo, que a estimulação auditivo-somatosensorial fortalecia ou enfraquecia a sincronia neuronal entre as células fusiformes, dependendo do timing e da ordem do estímulo. Após realização de
27 estimulação auditivo-somatosensorial durante 20min/dia por 25 dias, escolhendo um intervalo bimodal que demonstrou produzir LTD , esta abordagem não invasiva resultou numa diminuição da sincronia e da actividade espontânea das células fusiformes e consequentemente redução da evidencia comportamental de acufenos nos animais. Para além disso, concluiu-se que nem a estimulação unimodal auditiva, nem a estimulação unimodal somatosensorial per si, diminuíam fiavelmente a evidencia comportamental ou psicológica de acufenos. Estes achados demonstraram que a plasticidade spike timing dependente das células fusiformes tem um papel fundamental na regulação da sincronia neuronal que poderia ser explorada para reverter a hipersincronia neuronal patológica associada ao acufeno.[57]
Uma vez que o núcleo dorsal coclear dos humanos e dos porquinhos da índia contêm os mesmos elementos celulares, foram realizados estudos semelhantes em 20 humanos, que demonstraram:[80]
1) STDP regula sincronia entre as células fusiformes nos guinea pigs.
Realizou-se estimulação bimodal com sons e estimulação eléctrica transcutânea do pescoço numa janela de 20ms em roedores sem alterações auditivas. 6 intervalos foram estudados (5, 10, 20 ms) , com estimulação auditiva precedida da somatosensorial e vice-versa.
Concluiu-se então que a estimulação pré-sináptica por estímulos somatosensoriais e pós-sináptica por
estímulos auditivos, conduz a um LTP e
consequentemente a um reforço da sincronia dos circuitos neuronais. E o oposto verifica-se quando se aplicava os estímulos por ordem inversa.[57]
Fig.7 – Estimulação bimodal suprime sincronia e actividade espontânea em células fusiformes de porquinhos da índia.[57]
28 2) Estimulação bimodal (e não unimodal) induz LTD e redução da sincronia e
actividade espontânea das células fusiformes em roedores uma vez que as
sinapses ao nível das dendrites basais não possuem plasticidade. Por outro lado, a estimulação somatosensorial unimodal mostrou ter o efeito oposto, induzido LTP.[57]
3) Estimulação bimodal (e não unimodal) reduz intensidade do acufeno em
humanos
Foi realizada a mesma experiência num grupo de 20 humanos, em que foram separados num grupo de 10 (recebeu estimulação bimodal) e outro grupo de 10 (estimulação unimodal auditiva). Não foi oferecida a estimulação unimodal somatosensorial uma vez que fora demonstrado em roedores que poderiam causar agravamento do acufeno. Os estímulos auditivos eram administrados via fones e o estimulo somatosensorial consistia na aplicação de corrente eléctrico através de eléctrodos colocados na pele da região cervical ou bochecha. Os participantes deveriam utilizar os equipamentos 30min por dia ao longo de 4 semanas (2x) com um período wash out 4 semanas após cada sessão. Após o período “wash out”, foi realizado um “cross over”, em que os grupos trocavam de tratamento por 4 semanas. Os grupos voltavam ao centro para avaliação e monitorização do acufeno, em que a intensidade do acufeno era determinada pelo software TinnTester e o incómodo causado pelo zumbido era avaliado pelo TFI (tinnitus functional índex).
O tratamento activo bimodal produziu uma diminuição significativa e cumulativa da intensidade do acufeno ao longo das 4 semanas (P <0.05), tendo sido na 4ª semana que se verificou a alteração mais significativa. Por outro lado, a intensidade do acufeno manteve-se constante ao longo do tempo no grupo controlo.[57]
4) Estimulação bimodal (e não unimodal) melhora scores TFI
No grupo com tratamento activo houve em média uma redução de TSI score de 29.2 para 22.9 unidades. Este permaneceu inalterado no grupo “sham”.
29
As melhorias no TFI score
mantiveram-se ao longo do período de “wash out” contrariamente ao verificado com a intensidade do acufeno. 10 dos 20 participantes
apresentaram um redução
significativa de pelo menos 13 pontos no TFI score no tratamento activo.[57]
Fig.8 – Estimulação bimodal reduz intensidade do zumbido e scores TFI nos doentes humanos.[57]
30
Conclusão
Alterações da plasticidade das células fusiformes que conduzam a um aumento da actividade espontânea, sincronia e bursting neuronal, são todos fenómenos que estão na etiologia dos acufenos. Para além disso, o aumento do sincronismo entre regiões corticais e subcorticais que contribuam para um processo que realiza a fusão de peças individuais de informação sensorial transformando-as numa representação coerente, apresenta ser um mecanismo essencial para a percepção do mesmo.
A plasticidade é uma característica inerente aos circuitos neuronais e que é essencial para a vida e para a homeoestase, uma vez que permite a regeneração após trauma, o desenvolvimento de fenómenos de habituação e adaptação a diferentes contextos ambientais.
Contudo, tal como foi demonstrado por esta revisão bibliográfica, a plasticidade pode tornar-se uma faca de dois gumes e em determinados contextos tornar-se patológica, uma vez que a desregulação do processamento de estímulos sensoriais (que são contexto dependentes) , alteram a conectividade e a sincronia de grupos neuronais, com consequente produção de sons fantasmas.
Com este novo método de tratamento - integração auditiva-somatosensorial - tirou-se proveito do NCD, que constitui um filtro adaptativo, através do qual a percepção de sons externos relevantes são amplificados e os sons gerados internamente são atenuados. Tal foi comprovado com a diminuição da intensidade do acufeno e do sofrimento causado por este, avaliado clinicamente por scores, uma vez que a estimulação bimodal permite a indução de LTD e por conseguinte, reversão da actividade neuronal patológica responsável pelos acufenos. Por outro lado, a actividade unimodal demonstrou ser ineficaz na redução do acufeno, em que a estimulação somatosensorial per si, mostrou evidência de exacerbação da intensidade do mesmo. A estimulação bimodal não apresentou qualquer efeito adverso, contrariamente a técnicas invasivas como estimulação cerebral profunda ou estimulação do nervo vagal, pelo que é considerada uma técnica segura, pouca invasiva e com riscos mínimos. Apesar da intensidade do acufeno não se manter diminuído ao longo do período de “wash out”, os benefícios psicológicos obtidos por diminuição do sofrimento associado ao mesmo, mantiveram-se ao longo do período de 8 mantiveram-semanas (wash out inclusive).
31 Apesar da descoberta deste tratamento revolucionador, a heterogeneidade do zumbido é extremamente limitativa e ainda implica desafios significativos no que toca à sua aplicação prática clinica. Não existe um consenso nas variáveis mais relevantes a aferir num doente com zumbido e a existência de múltiplos factores causais, diversas características associadas ao acufeno, diferentes reacções ao mesmo e diversas co-morbilidades concomitantes, implica que um tratamento possa apenas ser eficaz para um subgrupo especifico de doentes. Como tal, mais estudos deverão ser realizados numa amostra populacional de maiores dimensões e com maior diversidade.
Agradecimentos
A realização e conclusão deste trabalho não teriam sido possíveis sem a colaboração de várias pessoas ao longo deste processo, pelo que gostaria de expressar a minha mais sincera gratidão por me terem ajudado nesta conquista.
Em primeiro lugar, não posso deixar de agradecer ao Professores Dr. Óscar Dias e Dr. Marco Simão, pela sua orientação, tapoio, disponibilidade, pelas opiniões e críticas, total colaboração no solucionar de dúvidas e problemas que foram surgindo ao longo da realização deste trabalho e por todas as palavras de incentivo
Aos meus amigos e colegas, que estiveram ao meu lado durante esta fase, pelo companheirismo, força e apoio em certos momentos difíceis.
Ao meu namorado,Cristian Sasmiresan, pelo amor, partilha e apoio incondicional, agradeço a enorme compreensão, generosidade e alegria com que me brindou constantemente , contribuindo para chegar ao fim.
Por último, tendo consciência que sozinha nada disto teria sido possível, dirijo um agradecimento especial aos meus pais e irmã, por serem modelos de coragem, pelo seu incentivo, amizade e paciência demonstrados e pela ajuda incondicional prestada na superação dos obstáculos que ao longo desta caminhada foram surgindo. Sempre me apoiaram nas minhas decisões, mesmo naquelas que menos compreendiam e fizeram inúmeros sacrifícios para que eu pudesse hoje estar aqui. São as pessoas mais importantes na minha vida e é a eles que lhes dedico este trabalho
32
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