RAFAEL BÚRIGO LOCKS
QUALIDADE DE VIDA EM PACIENTES COM RINITE: ENSAIO CLÍNICO COMPARANDO USO DE BILASTINA VERSUS LORATADINA
Tubarão 2014
QUALIDADE DE VIDA EM PACIENTES COM RINITE: ENSAIO CLÍNICO COMPARANDO USO DE BILASTINA VERSUS LORATADINA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação (Mestrado) em Ciências da Saúde, da Universidade do Sul de Santa Catarina, como requisito à obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.
Orientadora: Prof.ª Jane da Silva, Dra.
Tubarão 2014
RAFAEL BÚRIGO LOCKS
QUALIDADE DE VIDA EM PACIENTES COM RINITE: ENSAIO CLÍNICO COMPARANDO USO DE BILASTINA VERSUS LORATADINA
Esta Dissertação foi julgada adequada à obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde e aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação - Mestrado em Ciências da Saúde, da Universidade do Sul de Santa Catarina.
Tubarão, 11 de dezembro de 2014.
Profa. e orientadora: Jane da Silva, Dra. Universidade do Sul de Santa Catarina
Prof. Luiz Alberto Kanis, Dr. Universidade do Sul de Santa Catarina
Profa. Rosemeri Maurici da Silva, Dra. Universidade Federal de Santa Catarina
RESUMO
Introdução: Rinite alérgica é uma doença das vias aéreas superiores, de elevada prevalência e morbidade que leva a um impacto significativo na qualidade de vida (QV) tanto em adultos como em crianças. Estimar a QV é particularmente importante quando se almeja avaliar a eficácia de anti-histamínicos. A falta de estudos, do tipo ensaio clínico, comparando a eficácia do uso de bilastina e loratadina quanto à QV de pacientes com rinite foi uma das principais razões para essa pesquisa. Objetivos: Determinar se há diferença na QV de pacientes com rinite alérgica, tratados com 20 mg de bilastina quando comparados com aqueles tratados com 10 mg de loratadina. Método: Foi realizado um ensaio clínico randomizado e duplo-cego com 73 pacientes, com idade entre 18 e 63 anos, sendo 36 pacientes alocados no grupo da loratadina 10mg e 37 no grupo da bilastina 20 mg. Os pacientes eram acompanhados em consultórios de otorrinolaringologia de Criciúma-SC e foram recrutados no período de agosto de 2013 à agosto de 2014. O instrumento de avaliação da QV escolhido para o estudo foi o Questionário Modificado de Qualidade de Vida em Rinoconjuntivite (RQLQm). O RQLQm foi aplicado no início do tratamento e após 10 dias de tratamento. Resultados: Participaram da pesquisa 49 mulheres (67,1%), sendo 27 alocadas no grupo da loratadina e 22 do grupo da bilastina. Os 24 homens (32,9%) que fizeram parte do estudo ficaram divididos em: 9 no grupo da loratadina e 15 no grupo da bilastina. A QV dos participantes foi considerada ruim, de acordo com os elevados escores do RQLQm, antes do início do tratamento. O uso de 20 mg de bilastina ou 10 mg de loratadina reduziu significativamente a pontuação do RQLQm após 10 dias de tratamento (p <0,001). Os anti-histamínicos promoveram uma eficácia de 40% de melhora na avaliação da gravidade, escore dos sintomas nasais, sintomas, problemas práticos e emoções e uma eficácia de 46,4% na melhora da obstrução, coriza, espirros e prurido nasal. Conclusões: A QV de pacientes com rinite melhorou significativamente após 10 dias de uso dos anti-histamínicos avaliados, sendo a eficácia de ambos, bilastina e loratadina, equivalente. Além disso, os mesmos apresentaram um perfil de segurança aceitável.
Palavras-chave: Qualidade de vida. Rinite alérgica. Rinite. Anti-histamínicos. Bilastina. Loratadina.
ABSTRACT
Background: Allergic rhinitis is a disease of the upper airways, with high prevalence and morbidity leading to a significant impact on quality of life (QoL) in adults and in children. Estimating the QoL is particularly important when one wishes to evaluate the efficacy of antihistamines. The lack of studies, the clinical trial type, comparing the efficacy of bilastine and loratadine on the QoL of patients with rhinitis was a major reason for this research. Objectives: To determine whether there are differences in QoL of patients with allergic rhinitis treated with 20 mg of bilastine compared to those treated with 10 mg loratadine. Method: We conducted a randomized, double-blind clinical trial with 73 patients, aged between 18 and 63 years, with 36 patients in the loratadine 10mg group and 37 in the 20 mg group bilastine. All patients were followed in otolaryngology clinic of Criciuma-SC and were recruited from August 2013 to August 2014. The QoL assessment tool chosen for the study was the Quality of Life Questionnaire Modified in Rhinoconjunctivitis (RQLQm). The RQLQm was applied at baseline and after 10 days of treatment. Results: Participants were 49 women (67,1%), and 27 allocated in the group of loratadine and 22 bilastine group. The 24 men (32,9%) who participated in the study were divided into: 9 in the group of loratadine and 15 in bilastine group. QoL of the participants was considered poor, according to the high scores RQLQm before the start of treatment. The use of bilastine 20 mg or 10 mg of loratadine significantly reduced RQLQm score after 10 days of treatment (p <0.001). Antihistamines promoted an efficacy of 40% improvement in the assessment of severity, scores of nasal symptoms, symptoms, practical problems and emotions and an efficiency of 46.4% in the improvement of obstruction, rhinorrhea, sneezing and nasal itching. Conclusions: QoL of patients with rhinitis improved significantly after 10 days of use of antihistamines evaluated and the effectiveness of both bilastine and loratadine was equivalent. Furthermore, they showed an acceptable safety profile.
Keywords: Quality of life. Allergic rhinitis. Rrhinitis. Antihistamines. Bilastine. Loratadine.
AGRADECIMENTOS
À Professora Doutora Jane da Silva, pela orientação, confiança e oportunidade oferecidas.
A todos os professores do Programa de Mestrado em Ciências da Saúde, da Universidade do Sul de Santa Catarina.
Ao meu pai Adriano Locks, que me ajudou na captação de pacientes para o presente estudo.
À minha secretária, Mariléia Vicente, pela dedicação, paciência e competência na execução deste trabalho.
Aos alunos Paulo e Larissa, acadêmicos da UNESC, que se mostraram sempre que solicitados, dispostos a ajudar.
À minha esposa, Heloísa, que me ajudou a separar todos os medicamentos.
Ao estatístico, Antônio “Bahia” sempre muito atencioso e dedicado.
A todas as pessoas que participaram da pesquisa, pelo espírito de colaboração, sem o qual não teria sido possível a realização deste trabalho.
À Franciéli, a “Fran”, por toda ajuda, paciência e dedicação na formatação do trabalho.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Quadro 1 - Esquema reduzido da resposta alérgica e principais citocinas envolvidas. ... 14 Quadro 2 - Classificação da Rinite Alérgica. ... 15 Fluxograma 1 - Critério de avaliação ...27
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - QVRS - Qualidade de vida relacionada à saúde - questionários usados para RA. ... 17 Tabela 2 - Gravidade e escores médios da QV dos pacientes com RA na visita 1 (antes do uso de medicamentos) ... 32 Tabela 3 - Gravidade e escores de sintomas nos grupos de pacientes que fizeram uso de bilastina versus loratadina em dois estágios (antes e depois do tratamento) Média[DP]... 33 Tabela 4 - Redução absoluta e relativa da gravidade e dos escores de sintomas. .. 34 Tabela 5 - Risco relativo da gravidade e escore dos sintomas sasais, Sintomas, Problemas Práticos e Emoções entre loratadina e bilastina após sua utilização. ... 34 Tabela 6 - Risco Relativo entre Bilastina e Loratadina com as variáveis: Obstrução Nasal, Espirros, Coriza e Prurido. ... 35
LISTA DE ABREVIAÇÕES Células Th17 – linfócitos Th17 IgE – imunoglobulina E IL-4 – interleucina 4 IL-5 – interleucina 5 IL-6 – interleucina 6 IL-8 – interleucina 8 IL-17A – interleucina 17 A
GM-CSF - Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor PAF - Fator de Ativação Plaquetário
QV – qualidade de vida
RANTES - Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted RAST - radioallergosorbent
RQLQ – questionário de qualidade de vida em rinoconjuntivite
RQLQm – questionário modificado de qualidade de vida em rinoconjuntivite SUS – sistema único de saúde
TCLE – termo de concentimento livre e esclarecido Th-2 – linfócito T helper 2
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 12
1.1-ASPECTOS GERAIS: DEFINIÇÃO, EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA, DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO. ... 12 1.2 QUALIDADE DE VIDA ... 16 1.3.1 Loratadina ... 19 1.3.2 Bilastina ... 21 2 JUSTIFICATIVA DA PESQUISA ... 23 3 OBJETIVOS ... 24 3.1 OBJETIVO GERAL ... 24 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 24 4 MÉTODOS ... 25 4.1 TIPO DE ESTUDO ... 25
4.2 POPULAÇÃO, LOCAL E PERÍODO ... 25
4.3 AMOSTRA ... 25
4.3.1 Critérios de inclusão ... 25
4.3.2 Critérios de exclusão ... 26
4.4 COLETA DE DADOS E DISPENSAÇÃO DE MEDICAMENTOS ... 26
4.5 INSTRUMENTO DE AVALIAÇÃO DA QV ... 28
4.6 RANDOMIZAÇÃO E PAREAMENTO ... 29
4.7 CEGAMENTO ... 29
4.7.1 Quebra do cegamento e interrupção da pesquisa ... 30
4.8 COMPILAÇÃO E ANÁLISE DE DADOS ... 30
4.9 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS DA PESQUISA ... 30
6 DISCUSSÃO ... 36
REFERÊNCIAS ... 42
APÊNDICES ... 49
APÊNCICE A – FICHA DE AVALIAÇÃO ... 50
APÊNDICE B - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ... 53
ANEXOS ... 55
ANEXO A – QUESTIONÁRIO MODIFICADO DE QUALIDADE DE VIDA EM RINOCONJUNTIVITE (RQLQ) ... 56
1 INTRODUÇÃO
1.1- ASPECTOS GERAIS: DEFINIÇÃO, EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA, DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO.
A rinite é uma inflamação da mucosa de revestimento nasal, caracterizada pela presença de um ou mais dos seguintes sintomas: obstrução nasal, coriza, espirros e prurido no nariz, olhos ou palato, e hiposmia. Estes sintomas/sinais ocorrem durante dois ou mais dias consecutivos por mais de uma hora na maioria dos dias 1,2,3. É uma doença das vias aéreas superiores, de elevada morbidade, que leva a um impacto significativo na qualidade de vida tanto em adultos como em crianças. Por esse motivo, vem sendo estudada ao longo dos anos por diversos pesquisadores por meio de instrumentos específicos capazes de mensurar o comprometimento da qualidade de vida desses indivíduos 4,5,6.
A prevalência de rinite vem aumentando de forma global nas últimas décadas, afetando de 10 a 20% da população em geral 7,8,9. Na América Latina e no Brasil os estudos mostram variação da prevalência e gravidade nas diferentes cidades investigadas, porém de modo geral a prevalência é elevada. A prevalência de sintomas foi de 18,5% para os adolescentes e 12,7 % para as crianças de 6-7 anos. A prevalência de sintomas nasais na ausência de resfriados no último ano variou de 1,5 a 41,8% entre os escolares, e de 3,2 a 66,6% entre os adolescentes. Já a prevalência de sintomas nasais associados a sintomas oculares (rinoconjuntivite alérgica) variou de 0,8 a 14,9% para os escolares e de 1,4 a 39,7% para os adolescentes10,11.
A rinite alérgica (RA) é classicamente considerada como o resultado de uma reação mediada por IgE associada à inflamação nasal de intensidade variável. As células, mediadores, citocínas, quimiocínas, neuropeptídeos, bem como moléculas de adesão, cooperam em uma rede complexa provocando os sintomas específicos e hiperreatividade nasal não específica. A compreensão dos mecanismos de geração de doença fornece uma estrutura para a terapia racional nesta desordem, com base na reação inflamatória complexa, em vez de apenas os sintomas.3
A fase de sensibilização do processo alérgico inicia-se com o processamento e apresentação de fragmentos do alérgeno por células
apresentadoras de antígenos (APCs) ao sistema imunológico, mais especificamente aos linfócitos T auxiliares (Th). Este processo envolve a estimulação e ativação de linfócitos auxiliares tipo 2 (Th2), com produção de citocinas, principalmente a interleucina-4 (IL-4), ativação e diferenciação de linfócitos B em plasmócitos produtores de IgE alérgenos-específica. Os anticorpos IgE específicos, por sua vez, ligam-se a receptores de IgE de alta afinidade localizados em mastócitos e basófilos, e a receptores de IgE de baixa afinidade em eosinófilos, monócitos e plaquetas. Em uma subsequente exposição ao alérgeno (fase efetora), moléculas deste ligam-se a anticorpos IgE fixados aos mastócitos da mucosa nasal, ocasionando degranulação com liberação de mediadores químicos pré-formados (ex: histamina) e recém-sintetizados (ex: leucotrienos e prostaglandinas). A histamina, um dos principais mediadores da resposta alérgica, causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, secreção glandular, estimulação de receptores H1 nas terminações nervosas sensitivas e de fibras nervosas C, sendo responsável pelos sintomas cardinais da rinite alérgica (espirros seriados, prurido nasal, obstrução e rinorreia). A ativação de mastócitos, basófilos, eosinófilos e macrófagos, induz a ação da fosfolipase sobre fosfolípides de membrana, que produzem o ácido araquidônico. Este, sobre o efeito da ciclo-oxigenase, determina a formação de prostaglandinas e, sob a ação da lipo-oxigenase, a dos leucotrienos 3,12,13.
A reação alérgica envolve, portanto, uma resposta imediata decorrente da degranulação de mastócitos, e outra tardia dentro de 4 a 12 horas após a exposição ao alérgeno, caracterizada pela migração de células inflamatórias, particularmente eosinófilos, para o local da reação alérgica. A resposta imediata ocorre em 90% dos pacientes e a tardia em 50%. Além disso, os eosinófilos sintetizam e liberam mediadores químicos com funções variadas, como, por exemplo, Fator Ativador de Plaquetas (PAF), leucotrienos , citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TNF-alfa, além do Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos e Macrófagos (GM-CSF) e quimiocina (IL-8, Proteína Inflamatória de Macrófagos [MIP], MCO 1,2,3), RANTES (secretado e expressado por células T normais reguladas em ativação) que amplificam a resposta imunológica e, consequentemente, o processo inflamatório local 3.
A inflamação alérgica é uma complexa cascata imunoinflamatória que envolve uma grande variedade de mediadores e células. O papel da histamina na
resposta alérgica e inflamatória é inequívoco, mas outros mediadores tais como o PAF também estão envolvidos. O PAF é um potente mediador da permeabilidade vascular que agrava a rinorreia, sendo também um potente recrutador e ativador de granulócitos e monócitos, que agrava a inflamação alérgica; aumenta a síntese de histamina, assim exacerbando todos os efeitos mediados por ela. O PAF aumenta a sensibilização dos tecidos para, por exemplo, histamina e bradicinina, agravando os sintomas alérgicos 14.
O quadro 1, mostra de forma simplificada as etapas da reação alérgica.
Quadro 1 - Esquema reduzido da resposta alérgica e principais citocinas envolvidas.
Fonte: Solé 3 .
O diagnóstico de rinite alérgica inclui a história clínica pessoal e familiar de atopia, exame físico e exames complementares. Um recurso para diagnosticar hipersensibilidade a determinação da IgE sérica específica é o teste in vitro, que pode ser realizado por diversos métodos imunoenzimáticos, e mais recentemente por imunofluorométrico. Quando realizado com antígenos padronizados e técnica adequada, apresenta características operacionais semelhantes ao do teste cutâneo de leitura imediata, que é a outra opção para detectar hipersensibilidade. Já a dosagem de IgE total tem valor no diagnóstico de atopia, mas pode ser limitada, pois indivíduos atópicos podem ter valores de IgE total dentro dos limites de normalidade.
Além disso, os títulos de IgE total e a eosinofilia no sangue periférico sofrem interferências de parasitoses e de outras doenças, e não existe faixa de normalidade para IgE total descrita para a população brasileira 3.
As diretrizes internacionais e consensos sobre rinite têm sido desenvolvidos para melhorar a qualidade do atendimento para pacientes com rinite. Uma nova classificação surgiu recentemente, com base na duração e gravidade, subdividindo a rinite em intermitente ou persistente, leve ou moderada-grave, respectivamente 1,3.
As formas intermitentes conseguem interromper o processo inflamatório deflagrado e retornar ao estado basal, mas as formas persistentes mantêm a ativação dos mecanismos pró-inflamatórios, com a participação dos linfócitos T 1, 7.
Nesse contexto, é classificada como rinite intermitente aquela cujos sintomas duram até 4 dias/semana ou menos de 4 semanas, enquanto que a rinite persistente os sintomas persistem por mais de 4 vezes/semana ou mais de 4 semanas. Quanto à gravidade dividem-se em rinite leve, quando o paciente apresenta sono normal, atividades normais (esporte, lazer, trabalho e escola), ou seja, os sintomas não incomodam, e pode ser considerada moderada/grave quando há comprometimento de um ou mais itens citados anteriormente 1,3.
O quadro 2 a seguir apresenta de forma esquemática a classificação da rinite alérgica.
Quadro 2 - Classificação da Rinite Alérgica.
1.2 QUALIDADE DE VIDA
Desde os anos 1990, tem havido um aumento na tendência de avaliar o impacto da rinite alérgica na qualidade de vida (QV). A rinite alérgica parece impor restrições sobre os aspectos físicos, psicológicos e sociais da vida dos pacientes, e pode ter um impacto em suas carreiras, sendo subestimada como causa do sofrimento e redução da qualidade de vida. Se os sintomas da rinite alérgica não forem bem controlados, eles podem contribuir para problemas de aprendizagem e distúrbios do sono 15.
Questionários para avaliação da QV medem os efeitos funcionais de uma doença e de seu tratamento, a partir da perspectiva particular do paciente. Portanto, um conceito subjetivo, que ao longo da última década tem mostrado importância clínica e econômica, a ponto de ter se tornado um indicador básico em todas as doenças crônicas, e na avaliação da eficácia de diferentes tratamentos. O questionário de QV é particularmente importante em muitas doenças alérgicas, e em particular na rinite alérgica, que está associada a um grande impacto sobre a vida diária do paciente, gerando custos econômicos e sociais importantes 16. Mesmo o tratamento médico proposto parece interferir na QV de pacientes com rinite, pois medicamentos como anti-histamínicos podem gerar sonolência, sensação de secura na boca, cefaleia e faringite 17. Além disso, tratamentos tópicos nasais também podem causar efeitos adversos, tais como: dor de cabeça, sangramento nasal, otalgia e rinofaringite, comprometendo desta forma a qualidade de vida 18.
Avaliar a QV faz parte do acompanhamento clínico de pacientes com rinite. A avaliação da QV, e sua modificação através de intervenções terapêuticas tornou-se uma preocupação prioritária nos últimos anos, e uma exigência por parte das agências reguladoras para ensaios clínicos com novos medicamentos 16. Por isso, diversos questionários genéricos têm sido usados, (tabela 1), e em particular os instrumentos específicos, tais como Questionário de Qualidade de Vida em Rinoconjuntivite (RQLQ), aplicado à rinite alérgica. O RQLQ é um instrumento para avaliar a qualidade de vida de pacientes com doença nasal, e consiste de 28 questões divididas em sete categorias. Cada pergunta é classificada em uma escala de 0-6 19. Esse instrumento foi traduzido para o português, sendo validado, reprodutível, e capaz de detectar a melhora clínica possível com o tratamento 20. O escore total do Questionário Modificado de Qualidade de Vida em Rinoconjuntivite
(RQLQm) correlaciona positivamente com a melhora clínica e com os escores de sintomas nasais, ao longo do tratamento 20. A tabela 1 mostra diferentes tipos de questionários usados para a avaliação da qualidade de vida em RA.
Tabela 1 - QVRS - Qualidade de vida relacionada à saúde - questionários usados para RA.
Instrumentos Tipo Pacientes
SF-36 Health Survey
Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ)
Rhinitis Quality of Life Questionnaire Adolescent Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (ARQLQ) Pediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (PRQLQ) Rhinosinusitis Disability Index
PAR-ENT Quality of Life Questionnaire Genérico Doença- específica Doença- específica Doença- específica Doença- específica Doença- específica Doença- específica Adultos Adultos Adultos 12-17 anos 6-12 anos Adultos Adultos Fonte: Juniper 21.
Estimar a QV é particularmente importante quando se almeja avaliar a eficácia de anti-histamínicos, por serem as drogas mais comumente usadas no combate às doenças alérgicas mais prevalentes, como é o caso da RA 22.
1.3 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO NA RINITE
Em relação ao tratamento, além do controle ambiental como medida não farmacológica, diversas opções terapêuticas farmacológicas são descritas na literatura, destacando-se o uso de anti-histamínicos como tratamento de primeira linha para a rinite alérgica 1.
Os anti-histamínicos são classificados em dois grupos: clássicos ou de primeira geração, e os clássicos, de segunda ou terceira geração. Os não-clássicos tem sido preferencialmente utilizados devido ao menor efeito sedativo e anticolinérgico 3.
Os primeiros anti-histamínicos, conhecidos como clássicos ou de primeira geração, foram produzidos na pesquisa de neurofarmacologia, e possuíam grandes efeitos neuropsicológicos devidos à sua habilidade em penetrar na barreira hemato-encefálica, e pela sua não seletividade como antagonista de receptor da histamina, resultando em sonolência e efeitos adversos anticolinérgicos, antidopaminérgicos e anti-serotoninérgicos23. Assim, a primeira geração de anti-histamínicos é conhecida por provocar, além de sonolência, sedação, fadiga, perda da concentração e memória, causando efeitos prejudiciais sobre a aprendizagem e desempenho em crianças e trazendo prejuízo da capacidade de adultos para trabalhar e dirigir 24. Entre os primeiros anti-histamínicos destacam-se a difenidramina, tripelenamina, clorfeniramina e prometazina 25.
O maior avanço no desenvolvimento dos anti-histamínicos ocorreu com a introdução dos anti-histamínicos de segunda geração nos últimos 30 anos. Esses apresentam-se com elevada potência, longa duração de ação, e poucos efeitos adversos pela baixa passagem pela barreira hematoencefálica, e alta afinidade aos receptores H1, com pouco ou nenhum efeito anticolinérgico. No Brasil, estão disponíveis para uso comercial os seguintes anti-histamínicos de segunda geração: cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, levocetirizina, rupatadina e bilastina. Por terem alta afinidade pelos receptores H1,
têm meia vida prolongada, e podem ser administrados em uma ou duas tomadas diárias 25 .
Poucos estudos bem desenhados existem sobre a eficácia dos anti-histamínicos de primeira geração nas patologias alérgicas mais comuns. Por outro lado, existem muitos estudos bem controlados, randomizados e duplo-cegos controlados com placebo para rinite alérgica, conjuntivite e urticária utilizando os anti-histamínicos de segunda geração, além de estudos de satisfação que colocam os anti-histamínicos de segunda geração como de escolha para muitas patologias alérgicas 26,27.
Em relação às recomendações da iniciativa ARIA (Allergic Rhinitis and its
Impact on Asthma) e da EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) para o uso de anti-histamínicos na rinite alérgica, destaca-se a
importância dos anti-H1 de segunda geração que preenchem a maioria dos critérios, tanto em relação à sua farmacodinâmica, potência, eficácia e segurança 28. Esses anti-hitamínicos anti-H1, anteriormente considerados antagonistas competitivos, são atualmente chamados de agonistas inversos de receptores H1. Sua ação ocorre principalmente em sintomas como espirros, prurido e coriza 29.
No Brasil, o anti-histaminico loratadina é o mais frequentemente usado nas redes públicas, por ser um dos poucos medicamentos disponíveis gratuitamente para o tratamento de doenças alérgicas. Recentemente, a bilastina foi adicionada à lista de anti-histamínicos recomendados em consensos para tratamento da RA 1,3, mas ainda não está disponível na rede pública. Esses dois medicamentos serão apresentados mais detalhadamente a seguir.
1.3.1 Loratadina
É um dos anti-histamínicos mais utilizados no Brasil por ser de distribuição na rede pública. Esse é um anti-histamínico não-clássico, tomado uma vez por dia, com uma especificidade elevada para o receptor H-1, e com uma duração de 24 horas, com poucos efeitos sedativos ou anticolinérgicos. Tem sido geralmente utilizada no tratamento de distúrbios, como a rinite alérgica, urticária ou aqueles induzidos principalmente pela histamina 3.
A loratadina é um anti-histamínico tricíclico de ação prolongada. Os estudos têm mostrado que comprimidos de 10 mg de loratadina após administração
oral, em dose única diária, durante 10 dias em indivíduos adultos saudáveis, são rapidamente absorvidos, com um tempo máximo de 1,3 horas para a loratadina, e 2,5 horas para o seu principal metabólito ativo, descarboetoxiloratadina. A farmacocinética da loratadina e do seu metabólito é independente da dose no intervalo de 10 a 40 mg29,30. Aproximadamente 80% da dose total de loratadina é igualmente distribuída entre a urina e as fezes na forma de produtos metabólicos dentro de 10 dias. A meia vida (t1/2) em indivíduos adultos normais é de 8,4 horas (intervalo de 3-20 horas) para a loratadina, e 28 horas para o seu metabólito 32.
Em um estudo realizado com voluntários sadios do sexo masculino, caucaseanos, a (t1/2) encontrada para loratadina foi de 3,65 horas, mais curta do que a observada em estudos anteriores 33. Assim, observa-se que a farmacocinética da loratadina apresenta grande variabilidade interindividual 34.
O uso da Loratadina tem sido de longa data conforme mencionado em diferentes estudos de comparação a outros anti-histamínicos, com intuito de avaliar diversos desfechos de tratamento. Por exemplo, Katelarls 35, avaliando o efeito da loratadina e azatadina na rinite sazonal, observou que não houve diferença na melhora dos sintomas alérgicos após três dias de tratamento. Contudo, a melhora dos sintomas não nasais foi significativamente maior no grupo de tratamento com loratadina do que no grupo azatadina já no terceiro dia de tratamento. Os dados de segurança mostraram que a loratadina foi segura e bem tolerada. A incidência de efeitos adversos entre loratadina e azatadina não foi estatisticamente significativa. No entanto, um número maior de pacientes tratados com azatadina informou sedação e boca seca 35. Já em outro estudo de avaliação farmacológica comparando loratadina, clorfeniramina e placebo, a cefaleia foi a reação adversa mais frequentemente relatada, mas essa ocorreu aproximadamente na mesma frequência que no grupo do placebo 36.
Alguns anti-histamínicos de primeira geração, tais como, prometazina, bromofeniramina e difenidramina podem ser associados a um prolongamento do intervalo QTc e arritmias cardíacas quando tomados em grandes doses ou superdoses. Os anti-hitamínicos de segunda geração: loratadina, fexofenadina, mizolastina, ebastina, azelastine, cetirizina, desloratadina, e levocetirizina não apresentam efeitos cardíacos clinicamente significativos 37.
tomado uma vez ao dia não causou prolongamento do intervalo QTc em voluntários saudáveis quando administrada concomitantemente por 10 dias com doses terapêuticas de cetoconazol ou cimetidina. Ainda, de acordo com o estudo realizado por Glass e Harper 39, os pacientes que se mostraram insatisfeitos com a loratadina relataram satisfação igual ou melhor com desloratadina ou com a fexofenadina. Pacientes com rinite alérgica grave relataram maior satisfação quando o tratamento foi convertido de loratadina para desloratadina ou fexofenadina, podendo estas serem alternativas para os casos onde a loratadina não promove níveis de satisfação desejados.
1.3.2 Bilastina
Um novo e potente anti-H1 foi introduzido recentemente no consenso brasileiro sobre rinites 3. Assim como todos os outros anti-hitamínicos, a bilastina é um agonista inverso do receptor histamínico H1. A droga é altamente seletiva para receptores H1, mas possui pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores, inclusive outros subtipos do receptor histamínico e os receptores muscarínicos e serotoninérgicos 40,41. Múltiplas doses orais de bilastina 20 mg uma vez por dia melhoram os sintomas nasais e não nasais em pacientes com rinite alérgica 42. Este efeito pode estar relacionado com as ações antialérgicas e anti-inflamatórias desta droga, além da sua ação sobre os receptores H1, embora o efeito varie entre as diferentes moléculas, e a sua relevância clínica permanece obscura 43. Observa-se ainda sua indicação para o tratamento da rinoconjuntivite alérgica, devido à eficácia no controle dos sintomas oculares 44.
Ao contrário dos anti-histamínicos de primeira geração, a bilastina parece não afetar as funções do SNC em estudo farmacodinâmicos conduzidos em voluntários sadios 45,46. Além disso, alguns anti-histamínicos sabidamente causam prolongamento dos intervalos QT/QT corrigido (QTc) ou causam morte súbita cardíaca. A bilastina não foi associada a nenhuma alteração clinicamente significativa do intervalo QTc, fosse na dose recomendada de 20 mg ou na dose superterapêutica de 100 mg 47.
A média da meia-vida de eliminação (t1/2) da bilastina é de
litros/hora (estimativa do modelo farmacocinético populacional) 48. Sua biodisponibilidade oral é reduzida em 30% quando é administrada com (em comparação com a administração sem) alimentos ou suco de toranja, e potencialmente com sucos de outras frutas. Assim recomenda-se que a bilastina seja administrada com o estômago vazio. Ainda, dados limitados não revelaram diferenças estatisticamente significantes entre indivíduos idosos (idade acima de 65 anos) e adultos e jovens (idade abaixo ou igual a 65 anos) na farmacocinética da bilastina 49.
Como parte do programa de desenvolvimento da bilastina, e conforme estipulado pelas autoridades reguladoras, vários estudos foram realizados com bilastina oral em diferentes espécies de animais para avaliar o seu perfil de toxicidade. Os estudos de toxicidade com doses repetidas em cães beagle (52 semanas) e em ratos e camundongos (13 semanas), mostraram que o uso de bilastina em doses até 2000 mg/kg/ dia não foi associada a qualquer mortalidade, efeitos oculares, ou nódulos e massas. Da mesma forma, não se observou lesões neoplásicas em ratos e camundongos após 104 semanas de tratamento com bilastina em doses até 2000 mg/kg/dia. Em geral, os sinais clínicos relacionados à bilastina, como, mudanças de peso corporal, consumo de alimentos, alterações hematológicas, e achados macro e microscópicos foram poucos e reversíveis, com efeitos presentes apenas quando eram administradas doses mais altas.. A bilastina (até 1000 mg/kg/dia) foi bem tolerada em ratas grávidas ou em fase de lactação. No que diz respeito aos efeitos sobre o desenvolvimento embrionário e fetal em coelhos, a bilastina na dose 400 mg/kg/dia (a dose mais elevada avaliada) não mostrou efeito adverso significativo. Assim, a bilastina demonstrou um perfil de toxicidade favorável em todos os modelos animais investigados e em doses mais elevadas do que a correspondente dose diária recomendada para humanos 50.
2 JUSTIFICATIVA DA PESQUISA
Os estudos com anti-histamínicos normalmente são executados em países onde a presença de rinite sazonal é muito elevada. Contudo, no Brasil, por ser um país tropical, onde as estações do ano não são bem definidas, a prevalência de rinite sazonal é menor, predominando a rinite persistente, e a rinite por exposição ocupacional, e possibilitando a realização do estudo em qualquer época do ano.
Mesmo não havendo um tratamento padrão áureo, a loratadina foi o anti-histamínico escollhido para a comparação com a bilastina no presente estudo por ser um medicamento muito usado na prática clínica, e de distribuição na rede pública. A bilastina é um novo medicamento com efeito histamínico e anti-inflamatório, ainda pouco estudado quando o objetivo é avaliar a qualidade de vida dos pacientes em uso do medicamento. Adicionalmente, não há dados comparando o uso deste medicamento com a loratadina, em relação à qualidade de vida.
Ensaios clínicos, utilizando instrumentos padronizados para avaliação da qualidade de vida, prestam-se adequadamente como tipo de estudo para esse fim. Desse modo, pergunta-se: Existe diferença na qualidade de vida dos pacientes com rinite, tratados com bilastina em comparação àqueles tratados com loratadina?
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Avaliar se há diferença na qualidade de vida de pacientes com rinite alérgica, tratados com 20 mg de bilastina quando comparados com aqueles tratados com 10 mg de loratadina.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Availiar qualidade de vida em pacientes com rinite antes de um ensaio terapêutico.
Avaliar a qualidade de vida em pacientes com rinite que fazem uso de loratadina 10 mg e de bilastina 20 mg.
Verificar se há diferença entre os índices de qualidade de vida entre diferentes tratamentos.
Avaliar a presença de efeitos adversos dos medicamentos.
Avaliar risco relativo entre a loratadina e a bilastina.
Avaliar a redução absoluta do risco após o uso dos anti-histamínicos.
4 MÉTODOS
4.1 TIPO DE ESTUDO
Foi realizado um ensaio clínico randomizado e duplo-cego.
4.2 POPULAÇÃO, LOCAL E PERÍODO
Os sujeitos da pesquisa foram pacientes adultos com diagnóstico clínico de rinite alérgica, baseada na concordância entre uma história típica de sintomas de rinite (coriza, espirros, obstrução nasal, prurido e sintomas oculares) e testes de hipersensibilidade por medidas de IgE específicas através de Radioalergoimunoensaio (RAST) ou testes cutâneos.
Os pacientes foram alocados a partir de consultas em ambulatórios de otorrinolaringologia (quatro consultórios de clínicas particulares), na cidade de Criciúma (SC), no período de agosto de 2013 a agosto de 2014.
4.3 AMOSTRA
O tamanho amostral foi calculado levando-se em consideração outros estudos usados para analisar medicamentos e qualidade de vida, desta forma, respeitando-se um poder de 80%, com 60% de não expostos positivos ou seja, que fizerem uso de loratadina e 90% de expostos positivos ou seja, que fizerem uso da bilastina, e um erro padrão de 0,5, obtendo-se um número necessário de 33 pacientes por grupo. Estimando-se uma perda de 20%, o tamanho amostral obtido foi de 80 pacientes 51-55.
4.3.1 Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão foram: 1. Idade entre 18-65 anos;
2. Diagnóstico de rinite alérgica há pelo menos 1 ano;
3. Apresentando rinite intermitente (sintomas em menos de 4 dias por semana) ou rinite persistente (sintomas em mais de 4 dias por semana)
moderada/grave (interferência na qualidade e quantidade de sono, nas atividades diárias) 3.
4.3.2 Critérios de exclusão
Os critérios de exclusão foram:
Estar grávida ou amamentando;
Rinite não alérgica (ou seja, vasomotora, infecciosa, induzida por drogas);
Hipersensibilidade conhecida a anti-histamínicos;
Qualquer desordem clínica que pudesse interferir com a avaliação do medicamento do estudo;
Doença nasal, resultando em oclusão fixa de uma narina;
Qualquer tratamento com imunoterapia;
Uso de anti-histamínicos ou cromoglicato de sódio nas últimas 4 semanas;
Corticosteróides tópicos ou sistêmicos, imunossupressores ou qualquer droga investigacional nas últimas 2 semanas;
Anti-histamínicos tópicos ou descongestionantes nasais nas últimas 48h;
Uso de corticóide de depósito no último mês.
4.4 COLETA DE DADOS E DISPENSAÇÃO DE MEDICAMENTOS
Quatro médicos otorrinolaringologistas de clínicas particulares de Criciúma foram previamente capacitados para o estudo. Ao receber o paciente, faziam a avaliação clínica (exame otorrinolaringológico) e laboratorial de rinite alérgica, explicavam o estudo, preenchiam a ficha de avaliação (Apêndice A) e convidavam o paciente para participar da pesquisa, se o mesmo apresentasse os critérios de inclusão. O paciente que assinasse o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Apêndice B) era encaminhado para randomização, dispensação do medicamento e preenchimento do Questionário Modificado de Qualidade de Vida em Rinoconjuntivite (RQLQm), de acordo com o fluxograma da pesquisa.
Fluxograma 1 - Critério de avaliação
Fonte: Elaboração do autor, 2014.
Na avaliação laboratorial o paciente se dirigia ao laboratório Rocha, localizado em Criciúma, onde realizava os seguintes exames: Hemograma completo, RAST para 6 principais grupos de alérgenos: gx1 (grama, cana, azevém, erva Timóteo, espigueta), hx2/hp1 (Hollister-Stier labs, Dermatophagoides pteronyssinus,
Dermatophagoides farinae, Blatella germanica), mx1/mx2 (Penicillium notatum, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Alternaria alternata, Helminthodporium halodes), ep1 (epitélio de animais), fx1 (amendoim,
avelã, castanha do pará, amêndoa, coco) e fx2 (peixe, camarão, mexilhão azul, atum, salmão). Amostras de sangue foram coletadas em tubos previamente etiquetados com os dados do paciente. Os tubos para medidas de RAST eram encaminhados a um laboratório de apoio, o Laboratório Álvaro, onde as amostras
eram processadas no Equipamento Unicap 1000, por tecnologia ImmunoCAP, de acordo com o manual do fabricante. Os resultados foram emitidos pelo Laboratório Rocha, sendo que a interpretação dos valores de referência dos resultados do RAST eram os seguintes:
- Classe 0: inferior a 0,35 (kUA/L): indetectável - Classe 1: 0,35 a 0,70 (kUA/L) : Muito baixo - Classe 2: 0,71 a 3,50 (kUA/L): Baixo - Classe 3; 3,51 a 17,50 (kUA/L): Moderado - Classe 4: 17, 51 a 50,00 (kUA/L): Elevado - Classe 5: 50,01 a 100,00 (kUA/L): Muito alto - Classe 6: Superior a 100,00 (kUA/L): Muito alto
Depois da coleta de sangue os pacientes se dirigiam ao centro de randomização, onde era recebido por um profissional previamente treinado, que recolhia o TCLE e entregava-lhe o RQLQm (Anexo A). O paciente após respondê-lo recebia a medicação selecionada na randomização suficiente para 10 dias de tratamento (Visita 1), e era orientado a tomar o medicameto duas horas antes ou duas horas depois da refeição, de estômago vazio.
O paciente era agendado para reavaliação após 10 dias (Visita 2), onde respondia novamente o questionário e era avaliado pelo médico para continuidade do seu tratamento fora da pesquisa.
4.5 INSTRUMENTO DE AVALIAÇÃO DA QV
Optou-se por utilizar o RQLQm, como instrumento de avaliação da QV dos pacientes nesse estudo porque este é um questionário doença-específico que se aplica perfeitamente na avaliação de pacientes com rinite alérgica e que foi previamente validado e traduzido para o português. Esse é um questionário composto por 26 itens divididos em quatro domínios: sintomas, problemas práticos, emoções e atividades. A avaliação de cada sintoma é feita através de uma escala composta por 7 feel points, em que 1 significa "Eu não sinto desconforto" e 7 significa "me perturbou extremamente" (cartão amarelo), ou 1 significa "Eu não sinto desconforto" e 7 significa "perturbou-me o tempo todo" (cartão verde) 20. Para responder o questionário o paciente era orientado a ler as questões e respondê-las sozinho. Caso precisasse de auxílio para interpretação, o profissional que entregava
o instrumento solicitava-lhe que relesse a questão e, se ainda assim não compreendesse a pergunta, o profissional limitava-se a prestar informações elementares, sem induzir uma resposta.
4.6 RANDOMIZAÇÃO E PAREAMENTO
Foi realizada randomização em blocos pré-determinados de 6 pacientes, afim de assegurar amostras semelhantes quanto ao número de participantes da pesquisa, a randomização ocorreu normalmente dentro de cada bloco de forma simples até que o terceiro paciente fosse randomizado para um grupo, distribuindo automaticamente o restante dos participantes para o outro grupo até que o bloco de seis fosse completado. Desta forma os pacientes triados foram alocados aleatoriamente para tratamento com 10 mg de loratadina ou 20 mg de bilastina, respeitando-se o cegamento do investigador e dos pacientes.
4.7 CEGAMENTO
O cegamento da pesquisa foi realizado de seguinte forma:
- Um profissional era o responsável por separar os medicamentos e deixá-los armazenados no centro de randomização. Apenas esse profissional tinha conhecimento sobre os dados dos medicamentos. Tanto os comprimidos de loratadina 10 mg como os de bilastina 20 mg eram colocados em pequenos sacos de papel, com a superfície fosca, de maneira que era impossível visualizar o conteúdo interno do saco. Cada saco de papel era identificado pelo número de randomização.
- Um segundo pesquisador era responsável pela entrega dos questionários e acompanhamento do preenchimento, sem saber qual dos medicamentos o sujeito do estudo iria tomar. Após 10 dias de tratamento o paciente entregava o questionário respondido e respondia o segundo questionário, entregando-o logo após seu preenchimento.
4.7.1 Quebra do cegamento e interrupção da pesquisa
A quebra do cegamento e interrupção da pesquisa poderia ocorrer em casos onde o paciente apresentasse efeitos adversos com o uso dos medicamentos, piora dos sintomas ou do quadro alérgico ou ainda perda da continuidade do estudo, sem causa determinada.
4.8 COMPILAÇÃO E ANÁLISE DE DADOS
Após o recolhimento dos questionários, os mesmos eram digitados por digitador contratado em um banco de dados do programa Excel for Mac 2011 versão 14.4.4. A análise dos dados foi realizada com o software SPSS 20.0 (SPSS Inc, Chicago, IL). Inicialmente, foram efetuados os Testes de Kolmogorov-Smirnov e
Shapiro-Wilk para se testar a normalidade entre as variáveis de início e fim do
tratamento, observando-se que as variáveis “Sintoma Nasal”, “Total de Sintomas” e “Sintomas” possuem distribuição normal, aplicando-se em seguida os testes de
Levene e t de Student, enquanto que para as variáveis “Gravidade”, “Problemas
Práticos” e “Emoções” não possuem distribuição normal, neste caso aplicou-se o Teste U de Mann-Whitney. Valores de p menores que 0,05 foram considerados significativos.
As medidas de associação utilizadas foram a razão de incidências ou risco relativo (RR), redução absoluta do risco (RAR) e a redução relativa do risco (RRR) ou eficácia.
4.9 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS DA PESQUISA
O projeto de pesquisa estava em conformidade com a resolução 196/96 de 10/10/1996 do Conselho Nacional de Saúde. Os pacientes não tiveram gastos com o tratamento medicamentoso, pois esse foi totalmente custeado pelo pesquisador, não havendo conflito de interesse por parte dos autores. Este projeto foi submetido à apreciação do Comitê de Ética em Pesquisa da Unisul e aprovado com o número do parecer: 343.000. (Anexo B)
5 RESULTADOS
Foram selecionados 149 pacientes para a pesquisa, todos sintomáticos, e destes, 18 pacientes recusaram-se a participar da pesquisa, outros 58 pacientes não foram incluídos, sendo 25 por estarem usando vasoconstrictor tópico nasal, 12 faziam uso de anti-histamínicos, 15 usavam corticóide nasal, 2 pacientes estavam grávidas e 3 amamentando. Um paciente foi excluído por apresentar distúrbio psiquiátrico.
Ficaram elegíveis 73 pacientes, sendo randomizados 36 pacientes no grupo da loratadina e 37 no grupo da bilastina. Dentre os 73 pacientes que entraram na primeira etapa, 6 não completaram a pesquisa, sendo 4 do grupo da loratadina e 2 da bilastina. A razão por não completarem a pesquisa foi a desistência sem justificativa à excessão de 1 paciente que desistiu por apresentar tontura.
Os pacientes tinham idade entre 18 e 63 anos (média: 29,4 anos). Foi recrutado um total de 49 mulheres (67,1%), sendo 27 alocadas no grupo da loratadina e 22 do grupo da bilastina. Os 24 homens (32,9%) que fizeram parte do estudo ficaram divididos em: 9 no grupo da Loratadina e 15 no grupo da Bilastina.
Optou-se por retirar o domínio de avaliação ter de tomar ou usar remédio, pertencente ao grupo de problemas práticos, pelo fato de que o tratamento proposto era apenas o uso de medicamento por via oral.
A QV dos pacientes recrutados na visita 1 está apresentada na tabela 2, a qual mostra a gravidade e escores médios medidos pelo RQLQm.
A Tabela 2 mostra a gravidade e escores médios da QV dos pacientes com RA na visita 1.
Tabela 2 - Gravidade e escores médios da QV dos pacientes com RA na visita 1 (antes do uso de medicamentos)
Variável Valor Médio IC 95% Variação
possível
Gravidade 67,95 62,51 - 73,38 0-100
Escore de Sintomas
Nasais 12,38 11,85 – 12,91 4-16
Total dos Sintomas 88,07 81,98 - 94,16 22-154
Sintomas 44,63 41,56 - 47,70 11-77
Problemas Práticos 18,81 17,22 - 20,40 5-35
Emoções 24,63 22,23 - 27,03 6-42
Fonte: Elaborado pelo autor, 2014.
Observa-se que, de modo geral, a QV dos pacientes é considerada ruim, considerando-se os valores médios elevados para a gravidade e escores dos módulos do questionário aplicado.
A tabela 3 apresenta os valores médios e DP da gravidade e dos escores de sintomas antes e depois da introdução dos medicamentos, de acordo com o grupo de pacientes alocados para o uso de loratadina ou bilastina.
Tabela 3 - Gravidade e escores de sintomas nos grupos de pacientes que fizeram uso de bilastina versus loratadina em dois estágios (antes e depois do tratamento) Média[DP].
Fonte: Elaborado pelo autor, 2014.
Houve melhora na QV dos pacientes após introdução de anti-histamínicos, independentemente do grupo avaliado. A tabela 4 apresenta a redução absoluta e relativa da gravidade e dos escores de sintomas antes e depois da introdução dos medicamentos.
Loratadina Bilastina Sintomas Antes Média (±DP) Depois Média (±DP) Valor-p* Antes Média (±DP) Depois Média (±DP) Valor-p* Valor-p** Gravidade 74,78 ± 16,97 48,75 ± 21,33 <0,001 66,77 ± 24,89 40,14 ± 26,33 < 0,001 0,209 Sintoma Nasal 13,13 ± 2,26 9,19 ± 2,52 <0,001 12,06 ± 2,11 8,54 ± 2,32 < 0,001 0,258 Total dos Sintomas 93,16 ± 27,61 52,28 ± 22,73 <0,001 85,69 ± 25,01 50,83 ±23,53 < 0,001 0,953 Sintomas 46,16 ± 14,55 28,28 ± 11,84 <0,001 43,97 ± 12,60 26,89 ± 12,20 < 0,001 0,842 Problemas Práticos 20,25 ± 6,50 11,50 ± 5,83 <0,001 18,31 ± 7,24 10,49 ± 6,02 < 0,001 0,765 Emoções 26,75 ± 9,98 12,50 ± 7,29 <0,001 23,40 ± 10,53 13,46 ± 7,98 < 0,001 0,534
Tabela 4 - Redução absoluta e relativa da gravidade e dos escores de sintomas.
Fonte: Elaborado pelo autor, 2014.
Foram analisados os riscos relativos (RRs) da gravidade e dos sintomas nasais no grupo de pacientes que fez uso de loratadina ou bilastina, antes e apos sua introdução. Os resultados são apresentados na tabela 5.
Tabela 5 - Risco relativo da gravidade e escore dos sintomas sasais, Sintomas, Problemas Práticos e Emoções entre loratadina e bilastina após sua utilização.
Fonte: Elaborado pelo autor, 2014.
Os resultados demonstram uma redução absoluta do risco (RAR) de 24,2%, um RR de 61% e uma eficácia de 39% após o tratamento com a loratadina. Além disso, encontrou-se uma RAR de 25,8%, um RR de 59% e uma eficácia de 41% para o tratamento com bilastina.
Antes Depois
Início Grav1 ESN 1 S1 PP1 E1 Total 1 Final Grav2 ESN2 S2 PP2 E2 Total 2 Total Geral
LOR 2393 420 1477 648 861 5799 LOR 1560 294 908 375 400 3537 9336
BIL 2397 406 1488 621 794 5706 BIL 1405 282 896 351 436 3370 9076
Total 4790 826 2965 1269 1655 11505 Total 2965 576 1804 726 863 6907 18412 0,416 0,072 0,258 0,110 0,144 0,625 0,429 0,082 0,261 0,104 0,124 0,375
A comparação entre os tratamentos mostrou haver uma RAR de 0,8% e uma eficácia 2% superior no grupo de pacientes que usou bilastina. Quando todos os pacientes foram avaliados conjuntamente observou-se uma RAR de 25% e uma eficácia total de 40%.
Ao serem avaliados os sintomas clínicos característicos de rinite (obstrução nasal, espirros, coriza e prurido) nos indivíduos que fizeram uso de loratadina ou bilastina obteve-se os seguintes valores de RR antes e depois das suas utilizações (tabela 6).
Tabela 6 - Risco Relativo entre Bilastina e Loratadina com as variáveis: Obstrução Nasal, Espirros, Coriza e Prurido.
Fonte: Elaborado pelo autor, 2014.
Com os dados representados, encontrou-se uma RAR de 31,2%, um RR de 52,4% e uma eficácia de 47,6% para o tratamento com loratadina. E ainda, uma RAR de 29%, um RR de 55% e uma eficácia de 45% para o tratamento com bilastina.
Comparando-se os dois medicamentos, chegou-se a uma redução absoluta do risco (RAR) de -1,1%, um RR de 1,03% e uma Eficácia ou RRR de - 3%. Ao avaliar os anti-histaminícos conjuntamente, observou-se que os mesmos promovem redução nos sintomas de rinite, independentemente do grupo de pacientes; notou-se uma RAR de 30,2% e a uma eficácia de 46,4%.
Não houve relatos de efeitos colaterais, exceto um paciente que desistiu por apresentar tontura.
Antes Depois
Início Obs.
Nasal1 Epirro1 Coriza1 Prurido1 Total 1 Final
Obs.
Nasal1 Epirro1 Coriza1 Prurido1 Total 2 Total Geral LOR 185 166 171 159 681 LOR 95 87 85 90 357 1038 BIL 172 156 153 148 629 BIL 87 87 79 93 346 975 Total 357 322 324 307 1310 Total 182 174 164 183 703 2013 0,273 0,246 0,247 0,234 0,651 0,259 0,247 0,233 0,260 0,349
6 DISCUSSÃO
A RA é uma doença das vias aéreas superiores que afeta 10-40% da população do mundo, devido ao agravamento da poluição atmosférica e horas extras gastas em espaços fechados com pouca ventilação. A RA interfere na vida diária e no sono, bem como na vida social e na produtividade do trabalho, levando a problemas sociais. Os principais sintomas da rinite alérgica incluem coriza, obstrução nasal, espirros, o que pode levar a transtornos psiquiátricos e excesso de estresse e fadiga em atividades sociais e diárias, reduzindo, desta forma, a
qualidade de vida 56.
Durante as duas últimas décadas, a avaliação da QV tem despertado a atenção de pesquisadores ligados à área da saúde, sendo hoje considerada um importante item no contexto da investigação clínica. Há um crescente consenso de que o estudo da QV deve ser incorporado aos estudos clínicos como uma variável importante. Na prática diária, pode ser utilizada para mensurar a contribuição do manejo clínico para a diminuição do impacto das doenças crônicas no dia-a-dia do paciente, mostrando-se útil, também, na monitorização do tratamento do ponto de vista da efetividade versus efeitos indesejáveis. Sua utilização propicia ao médico, habitualmente familiarizado com a avaliação do paciente por parâmetros como disposição física, vigor e habilidade para realizar atividades rotineiras, aproximar-se do universo psicossocial do seu paciente, passando, portanto, a vê-lo de maneira
integral 57.
Neste estudo foi avaliada a QV de pacientes com RA, antes e após o uso dos anti-histamínicos de segunda geração, loratadina e bilastina, (Tabela 3), O RQLQm foi usado como instrumento de avaliação da Qol dos pacientes investigados porque os escores, total e por domínio, do questionário correlacionaram-se positivamente com a melhora clínica e com a pontuação atribuída aos sintomas
nasais, ao longo de um tratamento (validade construtiva longitudinal).57 , assim
mostra-se adequado para um ensaio clínico, como foi neste estudo.
De acordo com os resultados obtidos RQLQm, a pontuação total, foi elevada (tabela 2), evidenciando uma baixa qualidade de vida dos pacientes com RA. De fato, diferentes instrumentos mostram que, em geral, os escores são baixos na QV de indivíduos com RA quando vêm em consulta médica pela doença. Os
pacientes apresentam propensão a relatar perda de sono, limitações de atividade e
desconforto devido aos sintomas nasais 5,58.
Em um estudo brasileiro realizado com adolescentes os sintomas físicos (principalmente nasais) foram mais citados como agentes incômodos que os emocionais. Outras situações relatadas como incômodas incluíram cansaço, indisposição, sede, ansiedade, nervosismo, uso de medicamentos e situações
embaraçosas devido aos sintomas 20.
Outros estudos documentaram situações relacionadas à RA que mais incomodavam os pacientes: sintomas nasais, sintomas associados (cefaleia, lacrimejamento, sede aumentada, cansaço/fadiga, dificuldade de concentração, insônia); emoções (irritação, frustração devido à limitação imposta pela doença em atividades diárias, inquietude, impaciência, raiva, nervosismo, vergonha devido aos sintomas nasais) e problemas práticos (coçar e assoar o nariz repetidamente,
carregar lenços, uso de remédios) 19,59.
No presente estudo a diferença entre os resultados da pontuação do RQLQm encontrados após o uso dos medicamentos, em relação ao escore inicial (tabela 4) mostrou-se estatisticamente significativo, ( p<0,001 ), confirmando uma melhora da QV dos pacientes com RA após o tratamento com anti-histamínicos.
Este achado vem ao encontro de outros estudos que avaliaram a QV em
RA com o uso de anti-histamínicos 17,60, independentemente do instrumento usado
para avaliacão da QV. Esses estudos eram ensaios clínicos comparando um
anti-histamínico de segunda geracão com placebo. Por exemplo, Bousquet et al. 60,
comparou o uso de cetirizina 10mg uma vez ao dia com placebo e observou, através do questionário SF-36 de QV, que após 6 semanas de tratamento, a percentagem de dias sem rinite ou apenas com sintomas de rinite leve, era significativamente
maior no grupo de cetirizina, confirmando sua maior eficácia. Bachert et al.17 em um
estudo multicêntrico avaliando uso de levocetirizina 5 mg uma vez ao dia ou placebo, observou melhora significativa da QV, de acordo com o RQLQ, naquele grupo.
Assim, como esses, muitos outros ensaios clínicos duplo-cegos e placebo-controlados comparando diferentes anti-histamínicos entre si são citados na
literatura nas últimas décadas.51,53,61-63. Todos evidenciam, através dos instrumentos
anti-histamínicos comparados aos que usam placebo.
Nesse estudo, por impedimento ético, não foi possível alocar um grupo de pacientes para uso de placebo. No entanto, com a redução na gravidade e nos escores do RQLQm após uso de qualquer dos anti-histamínicos investigados, pode-se confirmar o que estudos anteriores haviam demonstrado, mas nespode-se caso com loratadina ou bilastina.
Assim, quando se avaliou apenas os resultados encontrados após o tratamento com loratadina 10 mg tomada 1 vez ao dia, verificou-se diferença estatisticamente significativa em relação à primeira visita. A eficácia da loratadina alcançou 39% para as variáveis gravidade, escore dos sintomas nasais, sintomas, problemas práticos e emoções (tabela 5). Sua eficácia foi ainda maior, 47,6% quando foram estudados os domínios específicos: obstrução, espirros, coriza e prurido nasal (tabela 6).
Há tempo é reconhecido que o uso de loratadina no tratamento da rinite
alérgica é eficaz 29,64, especialmente quando comparado ao uso de anti-histamínicos
de primeira geração 65. Entretanto, estudos mais recentes são controversos ao
mostrar sua eficácia comparada a anti-histamínicos de segunda geração, com
alguns apontando menor eficácia 66-68e outros evidenciando eficácia superior ou
igual a outros anti-histamínicos de segunda geração 69,70 ou ainda combinados com
pseudoefedrina71.
O outro medicamento estudado nesta pesquisa foi a bilastina, e o resultado encontrado no tratamento com 20 mg uma vez ao dia, mostrou haver
redução estatisticamente significativa nas pontuações encontradas nos
questionários RQLQm após 10 dias do seu uso pelos pacientes com rinite. A tabela 4 mostra a redução do escore nas variáveis estudadas e a eficácia da bilastina alcançou 41% para as variáveis gravidade, escore dos sintomas nasais, sintomas, problemas práticos e emoções e ainda uma eficácia de 45% quando foram estudados os domínios específicos: obstrução, espirros, coriza e prurido nasal.
Estes achados corroboraram outros estudos como os realizados por
Bachert et al.72 e Kuna et al. 42 , que avaliaram o efeito do tratamento com 20 mg
bilastina, desloratadina 5 mg e placebo uma vez por dia, e bilastina 20 mg, 10 mg de cetirizina ou placebo, respectivamente em pacientes entre 12-70 anos de idade com RA. Todos os três medicamentos reduziram significativamente o Escore dos
Sintomas Total (EST) a um maior grau a partir da linha de base em comparação com o placebo; (p <0,001), mas foram equivalentes entre si. A incidência de eventos adversos emergentes do tratamento foi semelhante para bilastina (20,6%), desloratadina (19,8%), e placebo (18,8%) no primeiro estudo e o segundo estudo mostrou que um número significativamente menor no grupo de pacientes tratados bilastina experimentaram sonolência (1,8%; p <0,001) e fadiga (0,4%; p= 0,02) do que os pacientes tratados com cetirizina (7,5% e 4,8%, respectivamente).
A bilastina é um dos anti-histamínicos mais recentes lançados no
mercado e o último acrescentado ao consenso brasileiro de manejo da rinite 3.
Diferentes estudos tem mostrado a eficácia e segurança desse medicamento no
controle dos sintomas de rinite. 73,74,75. No entanto, essa parece ser a primeira vez
que se demonstra resultado comparativo entre loratadina e bilastina, de acordo com pesquisa de artigos na língua inglesa e portuguesa.
Nesse estudo o benefício do uso da loratadina foi equivalente ao da bilastina, como pode ser observado na tabela 3, onde verifica-se que não houve diferença estatisticamente significatica entre os tratamentos com loratadina 10 mg e bilastina 20mg quanto à redução da gravidade e dos escores do RQLQm nos riníticos avaliados. A eficácia 2% superior no grupo de pacientes que usou bilastina (tabela 5), não foi estatisticamente significativa na avaliaçao das variáveis: Gravidade, Escore dos Sintomas Nasais, Sintomas, Problemas Práticos e Emoções.
Da mesma maneira, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas quando foram avaliados os sintomas clínicos característicos de rinite (obstrução nasal, espirros, coriza e prurido).
Concordando com os dados encontrados na literatura 29,42,63,68,72,73, os
relatos de efeitos colaterais foram pouco freqüentes. Nesse estudo apenas um paciente queixou-se de tontura e desistiu da pesquisa. Outros que desistiram, 5 pacientes, (6,8%) não foi possível saber a causa e não se sabe se apresentaram ou não efeitos adversos.
Uma possível limitação desse estudo foi o pequeno número de pacientes avaliados e o tempo relativamente curto de avaliação. Embora tenha-se alcançado 91% da amostra estimada respeitando-se os cálculos amostrais, os dados de literatura em geral, envolvem um número maior de pacientes, em estudos multilcêntricos, e são quase sempre promovidos pela indústria farmacêutica que o
desenvolveu. Diferentemente, o presente estudo foi realizado em clínicas especializadas em otorrinolaringologia tentando dessa maneira aproximar-se da prática diária.
7 CONCLUSÕES
Os pacientes com RA apresentaram uma baixa QV de acordo com as respostas obtidas com RQLQm. No entanto, o tratamento com bilastina de 20 mg uma vez ao dia ou loratadina 10 mg uma vez ao dia durante 10 dias, aliviaram efetivamente os sintomas da RA, incluindo sintomas nasais e não nasais, e consequentemente melhoraram a QV dos pacientes. Essa foi a primeira demonstração de comparação de loratadina e bilastina, e os resultados mostraram que a eficácia destes antihistamínicos foi equivalente. No Brasil onde a loratadina é distribuída pelo sistema único de saúde, este fato se torna ainda mais relevante, já que a populaçao de pacientes com rinite alérgica poderia se beneficiar dos efeitos deste medicamentos sem ter que arcar com os altos custos dos outros anti-histamínicos em especial a bilastina, que é vendida em farmácias de todo o país. Além disso, ambos apresentaram um perfil de segurança adequado, sem efeitos adversos significantes.
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