FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS

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FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS

FM-IPN-0503-01 V4 1 de 2

1) IDENTIFICAÇÃO

Código do documento PE-ES-010 Revisão 02 Data 07/12/2018

Título Protocolo de Estudo de Estabilidade em Condições de Estresse para PUL-TEC

Classificação Restrito no de páginas 06 no de anexos 00 2) ELABORAÇÃO, ANÁLISE E APROVAÇÃO

Nome

(do responsável ou órgão colegiado) Setor

Rubrica

(ou evidência) Data

Revisado Patrícia de Andrade Martins GCQ 03/12/2018

Maria Tereza Colturato GGQ 07/12/2018

Margareth Mie Nakamura Matsuda GCQ 04/12/2018

Natanaél Gomes da Silva GCQ 04/12/2018

Analisado

Vanessa Gomes Batista GPR 07/12/2018

Aprovado Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 07/12/2018

3) DOCUMENTOS CORRELACIONADOS

Código do Documento Título

PO-CR-C06 Estudos de Estabilidade

PO-CR-C01 Controle de Qualidade de Radiofármacos: Produto Final

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Nome (ou local de distribuição) Unidade Instituição Data

INTRANET CR IPEN 10/12/2018

Gerência de Controle de Qualidade GCQ IPEN 10/12/2018

5) HISTÓRICO DE ANÁLISE CRÍTICA E ALTERAÇÕES

Rev. Data Descrição

00 22/12/2017 Elaboração e inserção no SGI-CR. 01 28/062018 Revisão dos itens 7.3.2, 7.4 e 7.5. 02 07/12/2018 Revisão dos itens 7, 8, 9, 10 e rodapé.

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PE-ES-010 Página 1 de 6 Protocolo de Estudo de Estabilidade em Condições de Estresse para PUL-TEC

É proibida a duplicação ou reprodução deste volume ou de parte do mesmo, sob quaisquer meios, sem autorização expressa do ipen Verifique a LISTA MESTRA de Documentos do SG do ipen em http://intranet.ipen.br

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Cópias impressas sem a identificação “CÓPIA CONTROLADA” não são controladas e não devem ser utilizadas com propósito operacional. 1 Objetivo

Estabelecer as diretrizes do estudo de estabilidade em condições de estresse na qual o produto PUL-TEC pode ser exposto durante seu transporte, com o intuito de verificar se o produto manterá suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas durante o prazo de validade esperado, bem como, se manterá suas características físico-químicas (pureza radioquímica) durante o prazo de validade estabelecido para o composto radiomarcado.

2 Campo de Aplicação

Este protocolo de estudo de estabilidade em condições de estresse aplica-se ao produto PUL -TEC.

3 Definições

Prazo de validade: é a data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida

pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos.

Teste de estabilidade: é o conjunto de testes projetados para obter informações sobre a

estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas.

Estabilidade de longa duração: é o estudo destinado a avaliar e monitorar degradação

e/ou alterações de características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas, usando condições esperadas de armazenamento no mercado ao qual o produto é destinado, durante e depois do prazo de validade esperado.

Estudo de estresse: é o estudo projetado para avaliar o impacto de curtas exposições a

condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte e/ou armazenamento.

4 Local

Todos os ensaios citados neste protocolo de estudo de estabilidade são realizados nos laboratórios de Controle de Qualidade do Centro de Radiofarmácia (CR) do IPEN.

5 Responsabilidade Garantia da Qualidade

 Revisar e aprovar o protocolo e relatório de estudo de estabilidade baseado em especificações pré-determinadas.

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 Coordenar a investigação e documentação dos desvios e resultados de testes que não atingiram os critérios de aceitação.

Controle de Qualidade

 Elaborar o protocolo e relatório de estudo de estabilidade baseado em especificações pré-determinadas.

 Executar os estudos de estabilidade de acordo com o estabelecido no protocolo.  Analisar as amostras conforme descrito nos procedimentos, emitindo os resultados

de análise.

 Compilar e avaliar os resultados obtidos durante os estudos de estabilidade.  Notificar a Garantia da Qualidade quando houver desvios.

 Investigar e documentar todos os resultados fora de especificação e reportar à Garantia da Qualidade.

6 Descrição 6.1 Produto

Nome comercial: PUL -TEC

Nome Químico do ligante: Macroagregado de soro albumina humano

Forma Farmacêutica: Pó liofilizado para solução injetável

Apresentação: Embalagem com cinco frascos estéreis e acondicionados a vácuo.

6.2 Material de Embalagem

 Frasco ampola de vidro incolor  Rolha de borracha cinza 20 mm  Selo flip off vermelho

6.3 Fabricante dos Ativos

PRODUTO FABRICANTE ENDEREÇO

Albumina

humana 20% Grifols

Rua Umuarama, 263 - Vila Perneta, Cond. Portal da Serra, 83325-000 -

Pinhais - PR SAC: 0800 709 2444

7 Execução do Estudo de Estabilidade

7.1 Seleção de Lotes e Quantidade de Amostras

O estudo de estabilidade de longa duração será realizado com 1 lote do produto PUL -TEC. Serão necessárias 25 KITS para a realização do estudo nos tempos definidos neste protocolo, conforme definido no PO-CR-C06 – Estudos de Estabilidade.

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Cópias impressas sem a identificação “CÓPIA CONTROLADA” não são controladas e não devem ser utilizadas com propósito operacional. 7.2 Frequência dos Testes

Realizar os ensaios de estabilidade em condições de estresse para o produto PUL-TEC conforme tabela abaixo.

Ensaio Frequencia

Determinação de pH Controle radioquímico Distribuição biológica em animais Tamanho e número de partículas

Identificação do Ativo Doseamento do Ativo Doseamento de Estanho II Umidade Descrição Tempo 0 (inicial), 1º,2º, 4º e 6º mês Controle de esterilidade

Controle de endotoxinas bacterianas Tempo 0 (inicial) e 6º mês

7.3 Condições de Estresse e Armazenamento

Após a produção, liberação pelo controle de qualidade e rotulagem, as amostras serão mantidas em câmara climática qualificada em temperatura de 40 oC e 75 % UR, por 48 horas, simulando uma condição de excursão de temperatura durante o transporte do produto.

Após este período, as amostras retornarão à condição de armazenamento de 2-8 oC, em câmara fria qualificada, para armazenamento durante o período de estabilidade, e realização dos ensaios conforme descrito no item 7.2 Frequência dos testes.

No dia da realização dos ensaios de pH e pureza radioquímica, as amostras serão retiradas da câmara fria qualificada e após a marcação com solução de pertecnetato de sódio (99m Tc), deverão permanecer armazenadas em câmara climática qualificada nas condições de 30 C e 75 % U.R (Tabela do Art. 2º da RE nº 1, de 29 de julho de 2005) durante todo o período de realização dos ensaios.

Os Estudos de Estabilidade em Condições de Estresse estão descrito no Capítulo III, Seção V, da RDC nº 50, de 20 de setembro de 2011.

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7.4 Condições de Marcação

A estabilidade será avaliada em duas condições de marcação, considerando os limites inferiores e superiores de atividade de 99mTc e volume de marcação, conforme tabela abaixo, sendo realizados ensaios de pureza radioquímica, pH e distribuição biológica.

Condição Atividade Volume

1 100 mCi 3 mL

2 5-10 mCi 3 mL

No caso do ensaio de pureza radioquímica, após a marcação, será avaliada a estabilidade do produto pós marcado, em triplicata, na frequência de 15 minutos e 4 horas após a marcação, simulando as retiradas de frasco multidose.

7.5 Métodos de Análise

Os métodos de análise a serem utilizados no estudo de estabilidade do PUL -TEC são:

Código Nome

IT-CR-C01.01 Controle Microbiológico: Ensaio de Esterilidade

IT-CR-C01.02 Controle de Endotoxinas Bacterianas pelo método in vitro LAL IT-CR-C01.03 Controle Físico-Químico: Descrição de Produto

IT-CR-C01.04 Controle Físico: Determinação do Número e Tamanho de Partículas

IT-CR-C01.05 Controle Físico-Químico: Determinação de pH

IT-CR-C01.06 Controle Físico-Químico: Determinação de Umidade

IT-CR-C01.12 Controle Químico: Determinação de Metais por Espectrometria de Emissão Óptica com Plasma Indutivamente Acoplado (ICP-OES) IT-CR-C01.15 Controle Químico: Determinação de Sn

2+_{por Polarografia em} Reagentes Liofilizados

IT-CR-C01.16 Distribuição Biológica em Animais

IT-CR-C01.20 Controle Radioquímico dos Reagentes Liofilizados Marcados com 99m_Tc

IT-CR-C01.36 Controle Físico-Químico: Identificação dos Componentes do Pó Liófilo em RL

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Cópias impressas sem a identificação “CÓPIA CONTROLADA” não são controladas e não devem ser utilizadas com propósito operacional.

8 Critérios de Aceitação

Os critérios de aceitação para os diferentes tempos do estudo de estabilidade estão descritos nas tabelas a seguir:

Ensaio Especificação Referência

Controle radioquímico A pureza radioquímica deve ser

igual ou superior a 90% USP/IPEN

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Descrição de produto Aspecto opalescente e esbranquiçado Número de partículas 1,8 – 2,3 x 106_partículas

IPEN (2)

Determinação de pH 3,8 –8,0

Tamanho de partículas 11 – 90 μm ≥ 90 > 150 μm - nenhuma Concentração de proteínas ≤ 1 mg / 1 mCi

Controle de esterilidade Ausência de crescimento microbiano (estéril)

Controle de endotoxinas bacterianas ≤ 175 UE/V(4)

Distribuição biológica em animais % D.R. pulmão ≥ 80% % D.R. fígado ≤ 5%

USP (3)

Outros Ensaios Especificação Referência

Identificação do Ativo Conforme

Doseamento do Ativo 90 – 110 % da potência declarada Doseamento de Estanho II 90 – 110 % da potência _declarada(6)

Umidade ≤ 3%(6)

FB/IPEN(5)

Descrição Pó branco liofilizado IPEN(2)

1- Utiliza-se o critério de aceitação da USP, porém o método utilizado no ensaio de pureza radioquímica foi desenvolvido e validado pelo IPEN.

2- IPEN – parâmetro validado no IPEN. 3- Farmacopeia americana 40 (USP 40)

4- V é a dose máxima recomendada. Para o PUL-TEC o volume máximo é V= 3 mL, sendo o limite de endotoxinas bacterianas de 58 UE/mL.

5- Método descrito na Farmacopeia Brasileira, especificação conforme IPEN.

6- Especificação será confirmada baseado no histórico e nos resultados dos estudos de estabilidade do pó liófilo.

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9 Não conformidade

Todo desvio relacionado ao não cumprimento dos critérios de aceitação deste protocolo deve ser tratado e registrado no sistema informatizado para registro de não conformidades TNCMC – Tratamento de Não Conformidade e Melhoria Contínua.

10 Registros

Todos os ensaios realizados durante o estudo de estabilidade para todos os tempos devem ser registrados na forma de relatório. Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:

• Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária;

• Número do lote de materiais utilizados para cada lote de produto envolvido no estudo; • Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados;

• Nome e endereço do fabricante dos princípios ativos; • Aparência;

• Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma; • Data de início do estudo;

• Teor do princípio ativo e método analítico correspondente;

• Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente; • Limites microbianos.