Prof. Dr. Sabas Carlos Vieira
INTRODUÇÃO
Para o ano de 2010, o INCA estima que ocorrerão cerca de 500mil novos casos de câncer no Brasil. Hoje cerca de 60% destes pacientes terão seus tumores controlados e morrerão de outra doença que não o câncer. No entanto, 40% terão recidiva local ou metástase que
determinarão uma sobrevida menor. Apesar dos avanços no tratamento do câncer seja através da cirurgia , radioterapia e quimioterapia , ainda temos muitos desafios. Um destes desafios são os pacientes que apresentam neoplasia peritoneal primária e carcinomatose em que a regra é a recidiva após curto intervalo livre de doença, sobretudo em pacientes com câncer de ovário localmente avançado. Nos últimos anos, a cirurgia abdominal agressiva com realização de citorreduções completas ou quase completas associada a administração de quimioterápicos na cavidade abdominal a uma temperatura em torno de 42graus Celsius, tem trazido uma nova oportunidade de controle para alguns pacientes com doença avançada restrita à cavidade abdominal. É um procedimento complexo que necessita de afinamento dos integrantes da equipe que cuidará destes pacientes (cirurgião oncológico, anestesista, perfusionista , intensivista ,oncologista clínico , nutrição parenteral e fisioterapia).
PERITONIECTOMIA : quando esta indicada?
A peritoniectomia está indicada em pacientes que não apresentam metástase a distância e apresentam uma perfomance status adequada para um procedimento cirúrgico extenso. Ou seja é necessário ter boa função renal, hepática, pulmonar e cardíaca. A presença de doença metastática à distância (fora da cavidade abdominal) é uma contra-indicação para o
procedimento. Uma avaliação pré-operatória com exames de imagem é fundamental e poderá incluir um PET-CT , que no entanto apresenta baixa sensibilidade quando existe pouca doença peritoneal ou para neoplasia de baixo grau como o pseudomixoma peritoneal. A RM com contraste oral e gadolínio venoso é superior a TC para avaliação da doença peritoneal. São
indicações para peritoniectomia: mesotelioma peritoneal, pseudomixoma peritoneal, carcinomatose secundário a câncer de ovário recidivado após cirurgia e quimioterapia
sistêmica, carcinomatose secundária a carcinoma colo-retal, carcinoma colo-retal perfurado , carcinoma colo retal com envolvimento de órgãos adjacentes ou metástase para o ovário. Outras indicações em situações bem selecionadas inclui câncer gástrico com carcinomatose e sarcomatoses.O controle de ascite refratária a tratamento convencional com a utilização de quimioterapia hipertérmica através de videolaparoscopia também pode ser obtido. de É fundamental que a cirurgia determine uma citorredução completa ou quase completa, com doença residual (implantes) menores que 3-5mm.A extensão da cirurgia depende da extensão da doença na cavidade abdominal. Pode incluir múltiplas ressecções intestinais ,cólon , reto, gastrectomias , esplenectomia , nefrectomia , linfonodectomia pélvica e retroperitoneal,
colecistectomia, apendicectomia , histerectomia com anexectomia, cistectomia , ressecção de parede abdominal , ressecção de segmentos do diafragma e até exenteração pélvica.
TÉCNICA ABERTA
A cavidade peritoneal é mantida aberta durante a perfusão.Esta técnica pode determinar uma distribuição mais uniforme da droga e uma temperatura mais homogênea.
TÉCNICA FECHADA
Esta técnica teoricamente determinaria uma maior pressão intra-abdominal favorecendo a penetração na droga nos tecidos, além de maior proteção da equipe cirúrgica à exposição aos quimioterápicos utilizados na perfusão. Não existe nenhum estudo prospectivo comparando as duas técnicas.
CLASSIFICAÇÃO DA CITORREDUÇÃO (AJCC- American Joint Committee on Cancer)
RO: ausência de doença macroscópica e margem livres R1: ausência de doença macroscópica e margem positiva R2A: doença macroscópica residual menor que 5mm R2B: doença macroscópica residual de 5 a 20mm R2C: doença macroscópica residual maior que 20mm
A sobrevida esta relacionada diretamente com grau de citorredução , sendo o ideal uma
ressecção RO ou R1. A sobrevida determinada com QHIP em pacientes com citorredução R2 é baixa, sendo pior quanto maior a quantidade de doença residual. Não sendo possível uma citorredução RO ou R1 a QHIP deve ser questionada a sua validade.
QUIMIOTERAPIA HIPERTÉRMICA INTRA-PERITONEAL: quando esta indicada?
Após a realização da citorredução completa ou quase completa , realiza-se a perfusão da cavidade peritoneal com quimioterápicos a uma temperatura de 42graus Celsius durante 90 minutos. O aumento da temperatura determina uma eficácia maior do quimioterápico em destruir focos microscópicos residuais e pequenos implantes. A esta temperatura o
quimioterápico pode penetrar até 3mm na superfície peritoneal/tumoral , determinando uma maior eficácia do quimioterápico comparada à administração venosa.
CÂNCER COLO-RETAL
Estudos de fase II e III demonstraram que a quimioterapia hipertérmica associada a citorredução determina uma melhor sobrevida (SUGARBAKER PH, CLARKE L– 2006).
Um estudo que incluiu 503 pacientes com câncer colo-retal e carcinomatose tratados com QHIP, uma sobrevida mediana de 32 meses foi observada quando uma citorredução completa foi obtida, estes resultados são muito superiores a sobrevida mediana de 6 a 12 meses com a quimioterapia sistêmica convencional (GLEHEN O et al- J Clin Oncol 22(16):3284-92).
Verwaal e col realizaram um estudo randomizado que incluiu 105 pacientes em um única instituição (Centro de Câncer da Holanda) comparando a QHIP com tratamento convencional em pacientes com carcinomatose peritoneal por câncer colo retal , a sobrevida mediana no grupo com QHIP foi de 23 meses comparada com 12,6 meses no tratamento convencional. O estudo foi interrompido pela grande diferença nas taxas de sucesso com a QHIP, não se justificando a continuação do mesmo pois os doentes que não estavam recebendo a QHIP estavam sendo prejudicados em suas sobrevidas. Os pacientes foram randomizados para quimioterapia sistêmica com 5-FU/leucovorin com ou sem cirurgia citorredutora versus
citorredução com QHIP seguido de quimioterapia sistêmica. Na Holanda atualmente o Instituto Nacional de Câncer Holandês determinou que esta terapia é o padrão para pacientes com câncer coloretal avançado e restrito a cavidade peritoneal quando uma citorredução completa puder ser obtida. São indicações:câncer colorretal com invasão de órgãos contíguos, tumor perfurado, metástase peritoneal ressecável e metástase ovariana. É fundamental excluir doença a distância. A realização de um pet-ct deve ser considerado nestes pacientes( VERWAAL VJ et al –J Clin Oncol 21: 3737-3743,2003).
Recentemente os autores apresentaram os resultados do estudo anterior com um seguimento de 8 anos. No grupo com tratamento convencional quatro pacientes estavam vivos , dois com doença e dois sem doença. No grupo com QHIP cinco estavam vivos , sendo dois com doença e três sem doença. A sobrevida livre de progressão foi de 7.7 meses no grupo com tratamento convencional versus 12.6 meses nos pacientes que receberam QHIP (VERWAAL VJ et al- Ann Surg Oncol 15(9):2426-32,2008).
Um consenso em 2007, envolvendo 74 experts no tratamento de carcinomatose peritoneal determinou que a citorredução seguida de QHIP deve ser oferecida aos pacientes que suportarem o procedimento (ESQUIVEL J et al – Ann Surg Oncol 14(1):128-133, 2007).
CÂNCER GÁSTRICO
Não existe nenhum estudo randomizado avaliando o papel da citorredução e QHIP versus tratamento convencional no câncer gástrico avançado. No entanto, uma meta-análise recente que incluiu dez estudos, a citorredução associado a QHIP no câncer gástrico avançado esteve associada a uma maior sobrevida global. No entanto estes pacientes tiveram uma maior
incidência de abscessos intra-abdominais e neutropenia. Considerar esta alternativa em pacientes com carcinomatose em que uma citorredução R0/R1 seja possível e nos pacientes com lesão T4MO( invasão da serosa peritoneal). Quando uma ressecção RO/R1 é possível a sobrevida mediana é de 11.2 meses enquanto em uma ressecção R2 é de somente 4.6 meses (YAN TD et al – Ann Surg Oncol 14(10), 2702-2713, 2007)
CÂNCER DE OVÁRIO
IV, pois os sintomas precoces são raros. A sobrevida em cinco anos para estas pacientes é inferior a 25%.
O tratamento do câncer de ovário recidivado na cavidade peritoneal após tratamento com platina não existe consenso ainda. A QHIP é uma opção para estas pacientes ,quando uma citorredução R0/R1 é possível.
Um revisão da literatura realizado por Chua et al em que foram incluídos todos os estudos com mais de 10 pacientes que realizaram citorredução e QHIP ,os autores encontraram 19 estudos com um total de 859 pacientes incluídos. Nenhum destes estudos foi randomizado. A droga mais utilizada foi a platina e a temperatura intra-peritoneal de perfusão variou de 38 a 48º. C com mediana de 42º. C. A duração mediana da perfusão foi de 90 minutos variando de 90 a 120 minutos. A QHIP foi utilizada como tratamento primário em algumas séries e na maioria dos estudos foi realizada para tratamento de regaste ou tumor persistente após cirurgia e quimioterapia sistêmica . A mortalidade do procedimento variou de 0 a 10%, o que reflete a heterogeneidade dos pacientes incluídos. Quanto maior o volume de pacientes tratados menor tem sido a taxa de mortalidade . A duração mediana da cirurgia foi de 4 a 10 horas. O tempo de hospitalização foi de 8 a 25 dias . Morbidade grau I variou de 3 a 50% , grau II de 3 a 50%, grau III 0 a 40% e grau IV de 0 a 15% (Chua TC et al . J Canc Res Clin Oncol
,135:1637-45,2009).
As complicações pós-operatórias mais freqüentes foram: íleo adinâmico, deiscência de anastomose intestinal, sangramento , infecção do sítio cirúrgico, derrame pleural, fístula
entérica, hepatite transitória e trombocitopenia. O tempo mediano de seguimento nesta revisão foi de 14 a 64 meses , com uma mediana de sobrevida livre de doença de 10 a 57 meses,e a mediana de sobrevida global para as pacientes com citorredução ótima foi de 29 a 66 meses. A sobrevida global em três anos variou de 35 a 63% e a sobrevida em 5 anos variou de 12 a 66%. O tamanho da doença residual variou de 1 a 2cm. No entanto uma citorredução ótima , segundo SURGARBEK ,o implantes residuais tem que ser menor ou igual a 0,25cm, o que determina uma maior possibilidade de destruição destes focos com a quimioterapia
hipertérmica.
O interesse pela QHIP em câncer de ovário ressurgiu após a publicação do estudo GOG-17 (Armstrong et al 2006), que foi um estudo randomizado comparando cirurgia citorredutora com ou sem quimioterapia intra-peritoneal pós-operatória. O benefício do grupo que recebeu
quimioterapia foi superior em termos de sobrevida global e livre de doença, no entanto ,
somente em 40% das pacientes do braço com quimioterapia peritoneal foi possível completar o tratamento devido as complicações com os cateteres peritoneais , principalmente infecções e
obstruções.
Um estudo de fase II envolvendo 27 pacientes , a QHIP com citorredução determinou uma sobrevida global em 2 anos de 55% (DERACO M et al – Tumori 87(3),120-126,2001).
Atualmente o Dr. Willemien J Van Driel esta conduzindo um estudo randomizado no Instituto de Câncer da Holanda comparando a citorredução secundária para câncer de ovário associada ou não a quimioterapia hipertérmica intra-peritoneal. O estudo esta previsto para ser finalizado em 2011, ainda está aberto para recrutamento de pacientes (w.v.driel@nki.nl).
Pseudomixoma Peritoneal
O pseudomixoma peritoneal tem sido considerado o modelo ideal para tratamento com QHIP. É um tumor raro com uma sobrevida mediana de 6 anos para os pacientes tratados com cirurgia. A taxa de sobrevida em cinco anos com QHIP tem variado de 66 a 97%. A
citorredução agressiva esta associada a uma taxa de morbidade alta variando de 27 a 44% e mortalidade de 2.7 a 13%. Pacientes com pseudomixoma peritoneal dever ser tratados com citorredução e QHIP como terapia primária, pois a taxa de resposta a quimioterapia sistêmica é baixa (Stewart JH et al- Ann Surg Oncol 12(10):1-13, 2005).
Mesotelioma Peritoneal
Em cinco estudos não controlados que utilizaram QHIP e citorredução para tratamento do mesotelioma peritoneal a sobrevida mediana foi de 35-67 meses , superior a sobrevida das séries históricas que variam de 12 a 17 meses. Para os pacientes com ascite debilitante secundário ao mesotelioma peritoneal a QHIP controla 86 a 99% deste evento. Os pacientes que apresentam melhor prognóstico são aqueles com menos de 60 anos de idade , cirurgia citorredutora completa e ausência de invasão tecidual profunda. Estes pacientes devem ser tratados com QHIP(Stewart JH et al- Ann Surg Oncol 12(10):1-13, 2005).
A sarcomatose peritoneal geralmente é secundária a sarcomas de retroperitôneo primário ou recidivados e tumor do estroma gastrointestinal (GIST). A taxa de recidiva destes tumores é muito alta,variando de 25 a 85%. A quimioterapia sistêmica apresenta uma taxa de resposta muito pobre. Nos pacientes com GIST a QHIP esta indicada para a recidiva após tratamento com imatinib. Já os pacientes com sarcomatose secundário a tumor não GIST são candidatos a QHIP(Stewart JH et al- Ann Surg Oncol 12(10):1-13, 2005). Pacientes com sarcomas
abdomino-pélvicos em que haja dúvida quanto as margens cirúrgicas a QHIP deve ser considerada.
EXPERIÊNCIA BRASILEIRA PUBLICADA
O único estudo publicado por instituições brasileiras é o estudo de AKAISHI et al (2009), que avaliou uma série de 46 pacientes tratados com cirurgia citorredutora e QHIP. Os tumores primários foram 19 colorretal, 15 câncer de ovário ,8 tumores de apêndice , dois mesoteliomas e outras 8 casos. Para câncer colo-retal e do apêndice foi utilizado para administração
intra-peritoneal mitomicina C e oxalaplatina , para câncer ovário cisplatina e doxorrubicina e placitaxel intraperitoneal no pós-operatório. Citorredução completa foi obtida em 45 pacientes. Nenhuma morte relacionada ao procedimento cirúrgico ocorreu nesta série. Morbidade maior ocorreu em 52% dos pacientes , incluindo fístulas , abscessos e toxicidade hematológica. O seguimento mediano foi de 20 meses . A sobrevida global em 4 anos foi de 56%(Akaishi E ,et al . Peritonectomy for peritoneal carcinomatosis: long-term outcomes from a single Brazilian institution. World J Surg 33:835-39,2009).
COMPLICAÇÕES
A morbidade associado a QHIP é alta variando de 27 a 56%. As principais complicações são fístulas ,abscessos ,íleo prolongado, toxicidade hematológica e pneumonia. A mortalidade tem variado de 0 a 11%. As principais causas são : perfuração intestinal com sepse, supressão da medula óssea , tromboembolismo pulmonar, falência respiratória e infeccção por Stafilococcos meticilino resistente.
