Farmacologia Ilustrada-6ª Ed

(1)

ilustrada mantém

como

características fundamentais

o

texto claro, didático e amplamente ilustrado, sendo o livro

ideal para uso em sala de aula. Com isso, alunos das

diversas áreas da saúde que têm essa disciplina em seu

curso, bem como profissionais que se utilizam desses

conhecimentos, têm nesta obra uma referência para

estudo e revisão dos princípios da farmacologia médica

e dos mecanismos de ação, usos terapêuticos,

farmacocinética e efeitos adversos de fármacos das

diversas classes terapêuticas.

DESTAQUES E NOVIDADES DESTA EDIÇÃO:

Seis novos capítulos trazem conteúdos relacionados a

fármacos de abuso, anti-histamínicos, fármacos para tratar

obesidade, distúrbios urológicos, anemia e distúrbios

nos ossos.

Mais de 500 ilustrações coloridas e esquemáticas

facilitam a assimilação de conteúdos complexos como

,

é o caso dos mecanismos de ação dos fármacos.

Ao longo do livro estão distribuídas 380 questões de

estudo com respostas comentadas

, as quais

auxiliam

na fixação e revisão dos conteúdos.

Visite a Área do Professor em www.grupoa.com.br para

ter acesso às imagens da obra, em formato PowerPoint

®

(em português), úteis como recurso didático em sala

de aula.

BARROS, E.

Medicamentos de A a Z - 2016-2018 – 5.ed.

BARROS, E.; BARROS, H.M.T. & COLS.

Medicamentos na prática clínica

BRUNTON, L.L.; CHABNER, B.A.; KNOLLMANN, B.C.

As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman – 12.ed.

CAETANO, N.

BPR - Guia de remédios 2016/17 – 13.ed.

CORDIOLI, A.V.; GALLOIS, C.B.; ISOLAN, L.

Psicofármacos: consulta rápida – 5.ed.

HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L.L.

Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman – 2.ed.

KATZUNG, B.G.; MASTERS, S.B.; TREVOR, A.J.

Farmacologia básica e clínica (Lange) – 12.ed.

KLAASSEN, C.D.; WATKINS III, J.B.

Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull (Lange) – 2.ed.

MARTIN, C.P.; TALBERT, R.L.

Guia de farmacoterapia

OLIVEIRA, I.R.; SCHWARTZ, T.; STAHL, S.M.

Integrando psicoterapia e psicofarmacologia: manual para clínicos

OLSON, K.R.

.

Manual de toxicologia clínica – 6 ed.

SADOCK, B.J.; SADOCK, V.A.; SUSSMAN, N.

Manual de farmacologia psiquiátrica de Kaplan & Sadock – 6.ed.

SCHATZBERG, A.F.; COLE, J.O.; DEBATTISTA, C.

Manual de psicofarmacologia clínica – 6.ed.

TOY, E.C.; LOOSE, D.S.; TISCHKAU, S.A.; PILLAI, A.S.

Casos clínicos em farmacologia (Lange) – 3.ed.

WELLS, B.G.; DIPIRO, J.T.; SCHWINGHAMMER, T.L.; DIPIRO, C.V.

Manual de farmacoterapia – 9.ed.

WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T.A.

Farmacologia ilustrada – 6.ed.

(2)

A farmacologia está em constante evolução e, à medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam o nosso conhe cimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores desta obra consultaram as fontes conside radas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, ge-ralmente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de mudanças na área, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes: por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Esta recomendação é particularmente importante em relação a medicamentos novos ou raramente usados.

Catalogação na publicação: Poliana Sanchez de Araujo – CRB 10/2094 W552f Whalen, Karen.

Farmacologia ilustrada [recurso eletrônico] / Karen Whalen, Richard Finkel, Thomas A. Panavelil ; tradução e revisão técnica: Augusto Langeloh. – 6. ed. – Porto Alegre : Artmed, 2016.

Editado como livro impresso em 2016. ISBN 978-85-8271-323-5

1. Farmacologia. I. Finkel, Richard. II. Panavelil, Thomas A. III. Título.

(3)

Tradução e revisão técnica desta edição: Augusto Langeloh

Professor aposentado de Farmcologia do Instituto de Ciências Básicas da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (ICBS/UFRGS). Mestre e Doutor em Farmacologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Department of Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida

richard finkel, Pharm.D.

Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

thomas a. panavelil, Ph.D., MBA

Department of Pharmacology Nova Southeastern University College of Medical Sciences Fort Lauderdale, Florida

2016

Versão impressa desta obra: 2016

(4)

ISBN 9781469887562

Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health did not participate in the translation of this title. Published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health Inc. USA Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima

Colaboraram nesta edição

Editora: Mirian Raquel Fachinetto Cunha

Capa: Márcio Monticelli com imagem da edição original Preparação de originais: Juliana Lopes Bernardino Leitura final: Maria Edith Amorim Pacheco Editoração: Know-how Editorial

Revisor da edição original

Ashley Castleberry, Pharm.D., M.A.Ed. University of Arkansas for Medical Sciences College of Pharmacy

Little Rock, Arkansas

Ilustrações e design gráfico originais: Michael Cooper Cooper Graphic www.cooper247.com Claire Hess hess2 Design Loisville, Kentucky

Reservados todos os direitos de publicação à

ARTMED EDITORA LTDA., uma empresa do GRUPO A EDUCAÇÃO S.A. Av. Jerônimo de Ornelas, 670 – Santana

90040-340 – Porto Alegre, RS

Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070 Unidade São Paulo

Rua Doutor Cesário Mota Jr., 63 – Vila Buarque 01221-020 – São Paulo – SP

Fone: (11) 3221-9033

SAC 0800 703-3444– www.grupoa.com.br

É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na Web e outros), sem permissão expressa da Editora. IMPRESSO NO BRASIL

(5)

Andrew Hendrickson, Pharm.D.

Department of Pharmacy

North Florida/South Georgia VA Medical Center Gainesville, Florida

Angela K. Birnbaum, Ph.D.

Department of Experimental and Clinical Pharmacology University of Minnesota

College of Pharmacy Minneapolis, Minnesota

Carol Motycka, Pharm.D., BCACP

Department of Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida

College of Pharmacy Jacksonville, Florida

Charles A. Peloquin, Pharm.D.

Department of Pharmacotherapy and Translational Research

University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida

Dawn Sollee, Pharm.D., DABAT

Florida/USVI Poison Information Center UF Health – Jacksonville

Jacksonville, Florida

Elizabeth Sherman, Pharm.D.

Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Eric Dietrich, Pharm.D., BCPS

Colleges of Pharmacy and Medicine Gainesville, Florida

Eric Egelund, Pharm.D., Ph.D.

College of Pharmacy Gainesville, Florida

Jamie Kisgen, Pharm.D., BCPS

Sarasota Memorial Health Care System Sarasota, Florida

Jason Powell, Pharm.D.

Jeannine M. Conway, Pharm.D., BCPS

Department of Experimental and Clinical Pharmacology University of Minnesota College of Pharmacy Minneapolis, Minnesota

Joanna Peris, Ph.D.

Department of Pharmacodynamics University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida

Jose A. Rey, Pharm.D., BCPP

Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University

College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Joseph Spillane, Pharm.D., DABAT

Department of Pharmacy UF Health – Jacksonville Jacksonville, Florida

Coautores

(6)

Karen Sando, Pharm.D., BCACP

Karen Whalen, Pharm.D., BCPS

Katherine Vogel Anderson, Pharm.D., BCACP

Kourtney LaPlant, Pharm.D., BCOP

Kristyn Mulqueen, Pharm.D., BCPS

Kyle Melin, Pharm.D., BCPS

Department of Pharmacy Practice University of Puerto Rico School of Pharmacy San Juan, Puerto Rico

Lisa Clayville Martin, Pharm.D.

College of Pharmacy Orlando, Florida

Nathan R. Unger, Pharm.D.

Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Palm Beach Gardens, Florida

Nicholas Carris, Pharm.D., BCPS

Paige Louzon, Pharm.D., BCOP

Patrick Cogan, Pharm.D.

Rajan Radhakrishnan, B.S. Pharm., M.S., Ph.D.

Roseman University of Health Sciences College of Pharmacy

South Jordan, Utah

Richard Finkel, Pharm.D.

Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University

College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Robin Moorman Li, Pharm.D., BCACP

College of Pharmacy Jacksonville, Florida

Shawn Anderson, Pharm.D., BCACP

Sony Tuteja, Pharm.D., BCPS

Department of Medicine

Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania

Thomas A. Panavelil, Ph.D., MBA

Department of Pharmacology Nova Southeastern University College of Medical Sciences Fort Lauderdale, Florida

Thomas B. Whalen, M.D.

Diplomate, American Board of Anesthesiology Ambulatory Anesthesia Consultants, PLLC Gainesville, Florida

Timothy P. Gauthier, Pharm.D., BCPS (AQ-ID)

Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Venkata Yellepeddi, B.S. Pharm, Ph.D.

Roseman University of Health Sciences College of Pharmacy

(7)

Farmacologia ilustrada, 6ª edição, foi totalmente atualizada, reorganizada e ampliada por um grupo de organizadores coordenados por Karen Whalen. Fazem parte deste grupo Richard Finkel, PharmD, organizador também da edição anterior, e Thomas A. Panavelil, Ph.D., MBA, que na edição anterior havia sido um dos revisores dos originais.

Embora totalmente revista e contando com seis novos capítulos, esta obra mantém as características que a tornam ideal para o ensino e a aprendiza-gem em sala de aula, assim como para aqueles profissionais que buscam uma revisão dos conteúdos da área: utilizando-se de marcadores, o texto é

Prefácio

Débito cardíaco Volume sanguíneo Resistência periférica Diminuição da pressão arterial Bloqueadores dos adrenoceptores  Ativação de adrenoceptores 1 no coração Renina Ativação de adrenoceptores 1

nos rins _Aldosterona

Angiotensina II Retenção de sódio e água Colesterol LDL MEMBRANA PLASMÁTICA SANGUE Receptor de LDL HMG-CoA Acetato CoA 2 NADP+ Ácido mevalônico 2 NADPH + 2H+

Inibidores da HMG-CoA redutase

As estatinas inibem a HMG-CoA redutase, levando à diminuição da concentração de colesterol no interior da célula 1 RNAm DNA Receptor Ribossomo RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO VLDL VLDL + O baixo colesterol intracelular estimula a síntese de receptores de LDL 2 O aumento do número de recep-tores de LDL pro-move a absorção da LDL do sangue 3 O baixo colesterol intracelular diminui a secreção de VLDL 4 IVIM

A maioria das cefalosporinas não penetra o líquido cerebrospinal; as de 3ª geração alcançam níveis terapêuticos no líquido cerebrospinal

Cefalosporinas

Ceftriaxona aparece na bile Na urina, aparece principalmente fármaco inalterado

As mais de 500 figuras que ilustram o conteúdo são o diferencial de

Farmacologia ilustrada.

Coloridas e esquemáticas, elas facilitam a assimilação de informações complexas, como é o caso dos mecanismos de ação dos fármacos.

(8)

organizado de forma bastante didática, trazendo informações sobre princí-pios farmacológicos, mecanismos de ação, usos terapêuticos, farmacociné-tica e efeitos adversos de fármacos. Além de apresentar capítulos sobre os princípios farmacológicos e sobre as diversas classes terapêuticas, o livro reúne também capítulos organizados a partir de distúrbios específicos, como é o caso das doenças neurodegenerativas. E para complementar e tornar a obra ainda mais útil, esta edição conta com seis novos capítulos, os quais abordam temas como fármacos de abuso, obesidade, anti-histamínicos, fár-macos destinados ao tratamento de distúrbios urológicos, anemias e distúr-bios nos ossos.

Boa leitura e bons estudos! Questões para estudo

Escolha a resposta correta.

47.1 Um homem de 45 anos, receptor de transplante renal há 3 meses e mantido com prednisona, ciclosporina e MMF, revela aumento dos níveis de creatinina e biópsia renal que indica grave rejeição. Qual dos seguintes tratamen-tos seria apropriado?

A. Aumento da dosagem de prednisona. B. Hemodiálise.

C. Tratamento com globulina de coelhos antitimócitos. D. Tratamento com sirolimo.

E. Tratamento com azatioprina.

Resposta correta = C. Aparentemente, o paciente está sofrendo re-jeição aguda do rim. O tratamento mais eficaz seria a administração de um anticorpo. O aumento da dosagem de prednisona pode ter al-gum efeito, mas não é suficiente para impedir a rejeição. O sirolimo é usado profilaticamente, junto à ciclosporina, para prevenir a rejeição renal, mas é menos eficaz quando o processo já está acontecendo. Além disso, a associação de sirolimo à ciclosporina é mais nefrotóxica do que a ciclosporina isolada. A azatioprina não tem vantagens sobre o MMF.

As questões de múltipla escolha com respostas comentadas ao final de cada capítulo facilitam a fixação e a revisão dos conteúdos estudados. Ao longo do livro, 380 questões estão disponíveis para você testar e revisar seus conhecimentos.

(9)

Sumário

UNIDADE I: Princípios da terapia farmacológica

Capítulo 1: Farmacocinética 1

Capítulo 2: Interações fármaco-receptor e farmacodinâmica 25

UNIDADE II: Fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo

Capítulo 3: O sistema nervoso autônomo 39

Capítulo 4: Agonistas colinérgicos 51

Capítulo 5: Antagonistas colinérgicos 65

Capítulo 6: Agonistas adrenérgicos 77

Capítulo 7: Antagonistas adrenérgicos 95

UNIDADE III: Fármacos que afetam o sistema nervoso central

Capítulo 8: Doenças degenerativas 107

Capítulo 9: Ansiolíticos e hipnóticos 121

Capítulo 10: Antidepressivos 135

Capítulo 11: Antipsicóticos 147

Capítulo 12: Antiepilépticos 157

Capítulo 13: Anestésicos 171

Capítulo 14: Opioides 191

Capítulo 15: Fármacos de abuso 205

Capítulo 16: Estimulantes do sistema nervoso central 215

UNIDADE IV: Fármacos que afetam o sistema cardiovascular

Capítulo 17: Anti-hipertensivos 225

Capítulo 18: Diuréticos 241

Capítulo 19: Insuficiência cardíaca 255

Capítulo 20: Antiarrítmicos 269

Capítulo 21: Antianginosos 281

Capítulo 22: Anticoagulantes e antiplaquetários 291

(10)

UNIDADE V: Fármacos que afetam o sistema endócrino

Capítulo 24: Hipófise e tireoide 325

Capítulo 25: Antidiabéticos 335

Capítulo 26: Estrogênios e androgênios 351

Capítulo 27: Hormônios suprarrenais 365

Capítulo 28: Obesidade 375

UNIDADE VI: Fármacos para outros distúrbios

Capítulo 29: Sistema respiratório 381

Capítulo 30: Anti-histamínicos 393

Capítulo 31: Antieméticos e gastrintestinais 401

Capítulo 32: Distúrbios urológicos 415

Capítulo 33: Anemia 423

Capítulo 34: Distúrbios dermatológicos 431

Capítulo 35: Distúrbios nos ossos 441

Capítulo 36: Anti-inflamatórios, antipiréticos e analgésicos 447

UNIDADE VII: Fármacos quimioterápicos

Capítulo 37: Princípios do tratamento antimicrobiano 471 Capítulo 38: Antimicrobianos inibidores da parede celular 483 Capítulo 39: Antimicrobianos inibidores da síntese proteica 499 Capítulo 40: Quinolonas, antagonistas do ácido fólico

e antissépticos do trato urinário 513

Capítulo 41: Antimicobacterianos 525 Capítulo 42: Antifúngicos 535 Capítulo 43: Antiprotozoários 547 Capítulo 44: Anti-helmínticos 561 Capítulo 45: Antiviróticos 567 Capítulo 46: Anticâncer 587 Capítulo 47: Imunossupressores 619

UNIDADE VIII: Toxicologia

Capítulo 48: Toxicologia clínica 631

Abreviaturas 641 Crédito das figuras 643 Índice 645

(11)

Princípios da terapia farmacológica

1

Farmacocinética

Venkata Yellepeddi

I. RESUMO

A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo que a farmacodinâmica (ver Cap. 2) descreve o que o fármaco faz no orga-nismo. Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensi-dade e a duração da ação do fármaco (Fig. 1.1):

• Absorção: Primeiro, a absorção desde o local de administração per-mite a entrada do fármaco (direta ou indiretamente) no plasma. • Distribuição: Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente,

sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular.

• Biotransformação: Terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no fígado ou em outros tecidos.

• Eliminação: Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são elimina-dos do organismo na urina, na bile ou nas fezes.

Usando o conhecimento das variáveis farmacocinéticas, os clínicos podem eleger condutas terapêuticas ideais, incluindo via de administração, dosa-gem, frequência e duração do tratamento.

II. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS

A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos tera-pêuticos (p. ex., necessidade de um início rápido de ação, necessidade de tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um local específico). As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a paren-teral e a tópica, entre outras.

Figura 1.1 Representação esquemática de absorção, distribuição, biotransformação e excreção.

Absorção (entrada) 1 Distribuição 2 Biotransformação 3 Excreção (saída) 4 Fármaco no local da administração Fármaco nos tecidos Metabólito(s) nos tecidos

Fármaco e/ou metabólito(s) na urina, bile, lágrima, leite,

saliva, suor ou fezes Fármaco

(12)

A. Enteral

A administração enteral, ou administração pela boca, é o modo mais se-guro, comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos. O fármaco pode ser deglutido, por via oral, ou pode ser colocado sob a língua (sublingual) ou entre a bochecha e a gengiva (bucal), facilitando a absorção direta na circulação sanguínea.

1. Oral: A administração oral oferece várias vantagens. Os fárma-cos orais são facilmente autoadministrados, e a toxicidade e/ou a dosagem excessiva podem ser neutralizadas com antídotos como o carvão ativado. Porém, as vias envolvidas na absorção oral são as mais complicadas, e o baixo pH do estômago inativa alguns fármacos. Uma ampla variedade de preparações orais é disponi-bilizada, incluindo preparações revestidas (entéricas) e de libera-ção prolongada.

a. Preparações revestidas (entéricas): O revestimento entérico é um envoltório químico que protege o fármaco do ácido gástri-co, liberando-o, porém, no intestino (menos ácido), onde o en-voltório se dissolve e permite a liberação do fármaco. Tais re-vestimentos são úteis para certos fármacos (p. ex., omeprazol) que são instáveis em meio ácido. Fármacos que são irritantes ao estômago, como o ácido acetilsalicílico, podem ser formula-dos com revestimento que vai se dissolver no intestino delga-do, preservandelga-do, assim, o estômago.

b. Preparações de liberação prolongada: Medicamentos de li-beração prolongada (abreviados como LA, longa ação, ou LL, liberação lenta) têm revestimentos ou ingredientes especiais que controlam a liberação do fármaco, permitindo, assim, uma absorção mais lenta e uma duração de ação mais longa. As formulações LA podem ser administradas com menor frequên-cia e podem aumentar a aderênfrequên-cia do paciente. Além disso, as formas de LA podem manter as concentrações na faixa tera-pêutica por um período longo de tempo, em contraste com as formas de liberação imediata, que podem resultar em picos e vales maiores nas concentrações plasmáticas. As formulações LA são vantajosas para os fármacos que têm meia-vida curta. Por exemplo, a meia-vida da morfina por via oral é de 2 a 4 ho-ras, e ela precisa ser administrada seis vezes ao dia para pro-porcionar alívio contínuo da dor. Entretanto, são necessárias apenas duas doses ao usar comprimidos LA. Infelizmente, vá-rias das formulações LA foram desenvolvidas somente para obter uma vantagem comercial sobre os produtos de liberação convencional, em vez de vantagens clínicas comprovadas. 2. Sublingual e bucal: A colocação do fármaco sob a língua

permi-te que ele se difunda na rede capilar e, assim, entre diretamenpermi-te na circulação sistêmica. A administração sublingual tem várias vantagens, incluindo facilidade de administração, absorção rápi-da, ultrapassagem do ambiente gastrintestinal (GI) hostil e capa-cidade de evitar a biotransformação de primeira passagem (ver discussão adiante). A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via sublingual.

B. Parenteral

A via parenteral introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. Ela é usada para fármacos que são pouco absorvidos no trato GI (TGI)

Oral Inalação Ótico Epidural Ocular Parenteral: IV, IM, SC Adesivo transdermal Sublingual Bucal Tópica Figura 1.2

Vias comumente usadas para a administração de fármacos.

IV, intravenosa; IM, intramuscular; SC, subcutânea.

(13)

(p. ex., heparina) e para os que são instáveis no TGI (p. ex., insulina). Essa administração também é usada no tratamento do paciente impos-sibilitado de tomar a medicação oral (paciente inconsciente) ou quando é necessário um início rápido de ação. Além disso, as vias parenterais têm maior biodisponibilidade e não estão sujeitas à biotransformação de primeira passagem ou ao meio GI agressivo. Elas também asseguram o melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao organismo. Contudo, as vias parenterais são irreversíveis e podem causar dor, medo, lesões teciduais e infecções. As três principais vias de administração pa-renteral são a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea (Fig. 1.3).

1. Intravenosa (IV): A injeção IV é a via parenteral mais comum. Ela é útil para fármacos que não são absorvidos por via oral, como o bloqueador neuromuscular rocurônio. A via IV permite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre a quantidade de fárma-co administrada. Quando injetada em bólus, toda a dose de fármafárma-co é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. Se for administrado como infusão IV, o fármaco é infundido em um período de tempo maior, resultando em pico de concentração plas-mática mais baixo e em aumento da duração do nível do fármaco circulante. A administração IV é vantajosa para fármacos que po-dem causar irritação quando administrados por outras vias, porque o fármaco se dilui no sangue rapidamente. Porém, diferentemente dos fármacos administrados por via oral, os que são injetados não podem ser retirados por meio de estratégias como a ligação a car-vão ativado. A administração IV pode inadvertidamente causar in-fecção por meio de contaminação no local da injeção. Ela também pode precipitar constituintes do sangue, causar hemólise ou outras reações adversas se for introduzida muito rapidamente ou se alcan-çar concentrações elevadas. Por isso, os pacientes devem ser cui-dadosamente monitorados quanto a reações desfavoráveis, e a velocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada. 2. Intramuscular (IM): Fármacos administrados por via IM podem

estar em soluções aquosas, que são absorvidas rapidamente, ou em preparações especializadas de depósito, que são absorvidas lentamente. As preparações de depósito, com frequência, consis-tem em uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso, como o polietilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para fora do músculo, o fármaco precipita-se no local da injeção. O fár-maco então se dissolve lentamente, fornecendo uma concentração sustentada durante um período de tempo prolongado. Exemplos de fármacos de liberação prolongada são o haloperidol (ver Cap. 11) e o depósito de medroxiprogesterona (ver Cap. 26).

3. Subcutânea (SC): Esta via de administração, como a IM, oferece absorção por difusão simples e é mais lenta do que a via IV. A in-jeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lentos, constantes e pro-longados. Esta via não deve ser usada com fármacos que cau-sam irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. Fármacos administrados comumente por via SC incluem insulina e heparina.

C. Outras

1. Inalação oral: As vias inalatórias oral e nasal (ver adiante) asseguram a rápida oferta do fármaco através da ampla superfície

A

B

200 100 0 0 30 60 90 Injeção intramuscular Injeção subcutânea Epiderme Derme Tecido subcutâneo Músculo 5 mg de midazolam por via intravenosa

Tempo (minutos) Concentração no plasma (ng/mL) 5 mg de midazolam intramuscular Figura 1.3 A. Representação esquemática da injeção subcutânea e intramuscular. B. Concentração de midazolam no plasma após injeção intravenosa e intramuscular.

(14)

da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar. Os efeitos dos fármacos são quase tão rápidos como os da injeção IV em bólus. Fármacos que são gases (p. ex., alguns anestésicos) e aqueles que podem ser dispersados em aerossol são administra-dos por inalação. Esta via é particularmente eficaz e conveniente para pacientes com problemas respiratórios (como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica), pois o fármaco é administra-do diretamente no local de ação, minimizanadministra-do, assim, os efeitos sistêmicos. Exemplos de fármacos administrados por inalação in-cluem os broncodilatadores, como o salbutamol, e os corticosteroi-des, como a fluticasona.

2. Inalação nasal: Esta via envolve a administração de fármacos di-retamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantes na-sais, como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório furoato de mometasona. A desmopressina é administrada por via intranasal no tratamento do diabetes insípido.

3. Intratecal e intraventricular: A barreira hematencefálica retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso central (SNC). Quando se desejam efeitos locais e rápidos, é necessário introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Por exemplo, a anfotericina B intratecal é usada no tratamento da me-ningite criptocócica (ver Cap. 42).

4. Tópica: A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito local do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol em pomada é aplicado diretamente na pele para o tratamento de infecções por fungos. 5. Transdérmica: Esta via de administração proporciona efeitos

sis-têmicos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de um adesivo cutâneo (Fig. 1.4). A velocidade de absorção pode va-riar de modo acentuado, dependendo das características físicas da pele no local da aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Essa via é usada com mais frequência para a oferta prolongada de fár-macos, como o fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético escopolamina e os adesivos de nicotina usados para facilitar a in-terrupção do hábito de fumar.

6. Retal: Como 50% da drenagem da região retal não passa pela circulação portal, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada com o uso desta via. A vantagem adicional da via retal é evitar a destruição do fármaco no ambiente GI. Ela também é útil se o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, ou se o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. (Nota: a via retal é usada comumente para a administração de an-tieméticos.) Com frequência, a absorção retal é errática e incom-pleta, e vários fármacos irritam a mucosa retal. A Figura 1.5 resu-me as características das vias de administração comuns.

III. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS

Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção depen-dem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características quí-micas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). Excetuando a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e me-nor biodisponibilidade.

B

A

VASO SANGUÍNEO VASO SANGUÍNEO Cobertura

Fármaco se difundindo do reservatório para os tecidos subcutâneos

Adesivo de contato Membrana libera-dora de fármaco Reservatório de fármaco Pele Figura 1.4 A. Representação esquemática de um adesivo transcutâneo. B. Adesivo transcutâneo de nicotina aplicado no braço.

VIA DE

ADMINISTRAÇÃO PADRÃO DE ABSORÇÃO VANTAGENS DESVANTAGENS

Oral • Variável; afetada por

vários fatores • Via de administração mais segu-ra e mais comum, conveniente e econômica

• Absorção limitada de alguns fármacos • Os alimentos podem interferir

na absorção

• É necessária adesão do paciente • Os fármacos podem ser

biotransfor-mados antes de serem absorvidos sistemicamente

Intravenosa • A absorção não é necessária • Pode ter efeitos imediatos

• Ideal para dosagens de altos volumes • Adequada para substâncias irritantes

e misturas complexas

• Valiosa para situações de emergência • Permite a titulação da dosagem • Ideal para fármacos proteicos de alta

massa molecular e peptídeos

• Imprópria para substâncias oleosas • A injeção em bolus pode resultar em

efeitos adversos

• A maioria das substâncias deve ser

injetada lentamente

• São necessárias técnicas de

assepsia estritas

Subcutânea • Depende do diluente do

fármaco:

– soluções aquosas: imediata; – preparações de depósito:

liberação lenta e prolongada

• Adequada para fármacos de

liberação lenta

• Ideal para algumas suspensões pouco

solúveis

• Dor e necrose se o fármaco é irritante • Inadequada para fármacos

adminis-trados em volumes elevados

Intramuscular • Depende dos diluentes do

fármaco:

• Adequada se o volume é moderado • Adequada para veículos oleosos e

certas substâncias irritantes

• Preferível à via IV se o paciente deve

se autoadministrar

• Afeta certos testes de laboratório

(creatinocinase)

• Pode ser dolorosa

• Pode causar hemorragia

intramuscu-lar (evitar durante o tratamento com anticoagulante)

Transdérmica

(adesivo) • Lenta e prolongada • Evita o efeito de primeira passagem_{• Conveniente e indolor}

• Ideal para fármacos lipofílicos e que

tem baixa biodisponibilidade oral

• Ideal para fármacos que são

elimina-dos rapidamente do organismo

• Alguns pacientes são alérgicos aos

adesivos, o que pode causar irritação

• O fármaco deve ser muito lipofílico • Pode causar atraso no acesso ao local

de ação farmacológica

• Limitado a fármacos que podem ser

tomados em doses pequenas diárias Retal • Errática e variável • Evita parcialmente o efeito de

primei-ra passagem

• Evita a destruição pela acidez gástrica • Ideal se o fármaco causa êmese • Ideal para pacientes com êmese

ou comatosos

• O fármaco pode irritar a mucosa retal • Não é uma via “bem aceita”

Inalatória • Pode ocorrer absorção

sis-têmica, o que nem sempre é desejado

• A absorção é rápida; pode ter

efeitos imediatos

• Ideal para gases

• É eficaz para pacientes com

proble-mas respiratórios

• A dose pode ser titulada • Se o alvo do efeito se localiza nos

pulmões: são usadas doses menores comparando com as que se usariam por via oral ou parenteral

• Menos efeitos adversos sistêmicos

• Principal via de adictos (o fármaco

pode acessar rapidamente o cérebro)

• Os pacientes podem ter dificuldade

em regular a dose

• Alguns pacientes têm dificuldades no

uso dos inaladores

Sublingual • Depende do fármaco:

– poucos fármacos (p. ex., nitroglicerina) têm absorção sistêmica direta e rápida – a maioria dos fármacos tem

absorção incompleta e errática

• Evita o efeito de primeira passagem • Evita a destruição pela acidez gástrica • Mantém a estabilidade do

fár-maco, porque a saliva tem pH relativamente neutro

• Pode causar efeitos farmacológicos

imediatos

• Limitada a certos tipos de fármacos • Limitada a fármacos que podem ser

tomados em pequenas doses

• Pode perder parte do fármaco

se deglutido

Figura 1.5

(15)

da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar. Os efeitos dos fármacos são quase tão rápidos como os da injeção IV em bólus. Fármacos que são gases (p. ex., alguns anestésicos) e aqueles que podem ser dispersados em aerossol são administra-dos por inalação. Esta via é particularmente eficaz e conveniente para pacientes com problemas respiratórios (como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica), pois o fármaco é administra-do diretamente no local de ação, minimizanadministra-do, assim, os efeitos sistêmicos. Exemplos de fármacos administrados por inalação in-cluem os broncodilatadores, como o salbutamol, e os corticosteroi-des, como a fluticasona.

2. Inalação nasal: Esta via envolve a administração de fármacos di-retamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantes na-sais, como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório furoato de mometasona. A desmopressina é administrada por via intranasal no tratamento do diabetes insípido.

3. Intratecal e intraventricular: A barreira hematencefálica retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso central (SNC). Quando se desejam efeitos locais e rápidos, é necessário introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Por exemplo, a anfotericina B intratecal é usada no tratamento da me-ningite criptocócica (ver Cap. 42).

4. Tópica: A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito local do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol em pomada é aplicado diretamente na pele para o tratamento de infecções por fungos. 5. Transdérmica: Esta via de administração proporciona efeitos

sis-têmicos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de um adesivo cutâneo (Fig. 1.4). A velocidade de absorção pode va-riar de modo acentuado, dependendo das características físicas da pele no local da aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Essa via é usada com mais frequência para a oferta prolongada de fár-macos, como o fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético escopolamina e os adesivos de nicotina usados para facilitar a in-terrupção do hábito de fumar.

6. Retal: Como 50% da drenagem da região retal não passa pela circulação portal, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada com o uso desta via. A vantagem adicional da via retal é evitar a destruição do fármaco no ambiente GI. Ela também é útil se o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, ou se o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. (Nota: a via retal é usada comumente para a administração de an-tieméticos.) Com frequência, a absorção retal é errática e incom-pleta, e vários fármacos irritam a mucosa retal. A Figura 1.5 resu-me as características das vias de administração comuns.

III. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS

Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção depen-dem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características quí-micas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). Excetuando a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e me-nor biodisponibilidade.

B

A

VASO SANGUÍNEO VASO SANGUÍNEO Cobertura

Fármaco se difundindo do reservatório para os tecidos subcutâneos

Adesivo de contato Membrana libera-dora de fármaco Reservatório de fármaco Pele Figura 1.4 A. Representação esquemática de um adesivo transcutâneo. B. Adesivo transcutâneo de nicotina aplicado no braço.

VIA DE

ADMINISTRAÇÃO PADRÃO DE ABSORÇÃO VANTAGENS DESVANTAGENS

Oral • Variável; afetada por

vários fatores • Via de administração mais segu-ra e mais comum, conveniente e econômica

• Absorção limitada de alguns fármacos • Os alimentos podem interferir

na absorção

• É necessária adesão do paciente • Os fármacos podem ser

biotransfor-mados antes de serem absorvidos sistemicamente

Intravenosa • A absorção não é necessária • Pode ter efeitos imediatos

• Ideal para dosagens de altos volumes • Adequada para substâncias irritantes

e misturas complexas

• Valiosa para situações de emergência • Permite a titulação da dosagem • Ideal para fármacos proteicos de alta

massa molecular e peptídeos

• Imprópria para substâncias oleosas • A injeção em bolus pode resultar em

efeitos adversos

• A maioria das substâncias deve ser

injetada lentamente

• São necessárias técnicas de

assepsia estritas

Subcutânea • Depende do diluente do

fármaco:

• Adequada para fármacos de

liberação lenta

• Ideal para algumas suspensões pouco

solúveis

• Dor e necrose se o fármaco é irritante • Inadequada para fármacos

adminis-trados em volumes elevados

Intramuscular • Depende dos diluentes do

fármaco:

• Adequada se o volume é moderado • Adequada para veículos oleosos e

certas substâncias irritantes

• Preferível à via IV se o paciente deve

se autoadministrar

• Afeta certos testes de laboratório

(creatinocinase)

• Pode ser dolorosa

• Pode causar hemorragia

intramuscu-lar (evitar durante o tratamento com anticoagulante)

Transdérmica

(adesivo) • Lenta e prolongada • Evita o efeito de primeira passagem_{• Conveniente e indolor}

• Ideal para fármacos lipofílicos e que

tem baixa biodisponibilidade oral

• Ideal para fármacos que são

elimina-dos rapidamente do organismo

• Alguns pacientes são alérgicos aos

adesivos, o que pode causar irritação

• O fármaco deve ser muito lipofílico • Pode causar atraso no acesso ao local

de ação farmacológica

• Limitado a fármacos que podem ser

tomados em doses pequenas diárias Retal • Errática e variável • Evita parcialmente o efeito de

primei-ra passagem

• Evita a destruição pela acidez gástrica • Ideal se o fármaco causa êmese • Ideal para pacientes com êmese

ou comatosos

• O fármaco pode irritar a mucosa retal • Não é uma via “bem aceita”

Inalatória • Pode ocorrer absorção

sis-têmica, o que nem sempre é desejado

• A absorção é rápida; pode ter

efeitos imediatos

• Ideal para gases

• É eficaz para pacientes com

proble-mas respiratórios

• A dose pode ser titulada • Se o alvo do efeito se localiza nos

pulmões: são usadas doses menores comparando com as que se usariam por via oral ou parenteral

• Menos efeitos adversos sistêmicos

• Principal via de adictos (o fármaco

pode acessar rapidamente o cérebro)

• Os pacientes podem ter dificuldade

em regular a dose

• Alguns pacientes têm dificuldades no

uso dos inaladores

Sublingual • Depende do fármaco:

– poucos fármacos (p. ex., nitroglicerina) têm absorção sistêmica direta e rápida – a maioria dos fármacos tem

absorção incompleta e errática

• Evita o efeito de primeira passagem • Evita a destruição pela acidez gástrica • Mantém a estabilidade do

fár-maco, porque a saliva tem pH relativamente neutro

• Pode causar efeitos farmacológicos

imediatos

• Limitada a certos tipos de fármacos • Limitada a fármacos que podem ser

tomados em pequenas doses

• Pode perder parte do fármaco

se deglutido

Figura 1.5

(16)

A. Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI

Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absor-vidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou endocitose (Fig. 1.6).

1. Difusão passiva: A força motora da absorção passiva de um fár-maco é o gradiente de concentração através da membrana que separa dois compartimentos corporais. Em outros termos, o fárma-co se move da região de fárma-concentração alta para a de fárma-concentração baixa. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fárma-cos é absorvida por esse mecanismo. Os fármafárma-cos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maio-ria das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bica-mada lipídica.

2. Difusão facilitada: Outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem de moléculas grandes. Essas proteínas transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração. Esse processo é denominado difusão facilita-da. Ele não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador.

3. Transporte ativo: Esta forma de entrada de fármacos também en-volve transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de metabólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana celular usando esses transportadores proteicos especí-ficos. O transporte ativo dependente de energia é movido pela hi-drólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração – ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para outra com concentração mais elevada. Esse processo é saturável. Os sistemas de transporte ati-vo são seletiati-vos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas.

4. Endocitose e exocitose: Estes tipos de absorção são usados para transportar fármacos excepcionalmente grandes através da membrana celular. A endocitose envolve o engolfamento de molé-culas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exoci-tose é o inverso da endociexoci-tose. Muitas células usam a exociexoci-tose para secretar substâncias para fora por um processo similar ao da formação de vesículas. A vitamina B12 é transportada através da parede intestinal por endocitose, ao passo que certos neurotrans-missores (p. ex., norepinefrina) são armazenados em vesículas in-tracelulares no terminal nervoso e liberados por exocitose.

B. Fatores que influenciam a absorção

1. Efeito do pH na absorção de fármacos: A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um pró-ton (H+_{), causando a formação de um ânion (A}–_):

HA H+ + A–

4

_Fármaco com molécula grande

Endocitose

3

D D D ATP ADP D _D D D D

Transporte ativo

Transportador de fármaco

2

D D D D D D D

Difusão facilitada

Transportador de fármaco Fármaco D D D D D D D D D D

1

Membrana celular Espaço extracelular

Difusão passiva

Fármaco Fármaco Difusão passiva de um fármaco lipossolúvel dissolvido na membrana Difusão passiva de fármaco hidros-solúvel através de um canal ou poro aquoso Citosol Figura 1.6 Representação esquemática de fármacos atravessando a membrana celular.

ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina.

(17)

As bases fracas (BH+

) também podem liberar um H+

. Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton produz a base (B) não ionizada:

BH+

B + H+

Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não ionizado (Fig. 1.7). Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não ionizada consegue permear através das membranas, mas o A– não consegue. Para a base fraca, a forma não ionizada, B, conse-gue penetrar através das membranas celulares, mas a BH+

proto-nada não consegue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é determina-da pelas concentrações relativas entre as formas ionizadetermina-da e não ionizada. A relação entre as duas formas é, por sua vez, determi-nada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela constante de ionização, o pKa (Fig. 1.8). (Nota: o pKa é uma medida da força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o pKa de um fármaco, mais ácido ele é. Ao contrário, quanto maior o pKa, mais básico ele é.) O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a forma per-meável de um fármaco alcança uma concentração igual em todos os espaços aquosos do organismo.

2. Fluxo de sangue no local de absorção: Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o estômago, de modo que a absorção no intestino é favorecida ante a do estômago. (Nota: o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações SC.)

3. Área ou superfície disponível para absorção: Com uma superfí-cie rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago; por isso, a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente. 4. Tempo de contato com a superfície de absorção: Se um

fárma-co se desloca muito rapidamente ao longo do TGI, fárma-como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contu-do, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: a presença de

A HA – H+ A HA – H+ BH B H+ + BH B H+ +

A

B

Compartimento

corporal Compartimentocorporal

Membrana lipídica

Compartimento

corporal Compartimentocorporal

Ácido fraco

Base fraca

Membrana

lipídica

Figura 1.7

A. Difusão da forma não ionizada de um ácido fraco através da membrana lipídica. B. Difusão da forma não ionizada de uma base fraca através da membrana lipídica. pKa 3 2 4 5 6 7 8 9 10 11 pH > pKa pH < pKa Quando pH = pKa, [HA] = [A–_{] e} [BH+_{] = [B]} pH

Quando o pH é menor do que o pKa, as formas protonadas

HA e BH+_predominam

Quando o pH é maior do que o pKa, as formas desprotonadas

A–_{e B predominam}

Figura 1.8

A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKa do fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKa de 6,5.

(18)

alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, é absorvido mais lentamente.)

5. Expressão da glicoproteína P: A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana responsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana celu-lar (Fig. 1.9). Ela é expressa em tecidos por todo o organismo, in-cluindo fígado, rins, placenta, intestinos e capilares cerebrais, e está envolvida no transporte de fármacos dos tecidos para o san-gue. Ou seja, ela “bombeia” fármacos para fora das células. As-sim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para fora das células, ela também está associada com a resistência a vários fármacos.

C. Biodisponibilidade

Biodisponibilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. Conhecer a biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV.

1. Determinação de biodisponibilidade: A biodisponibilidade é terminada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco de-pois de uma via de administração particular (p. ex., administração oral) com os níveis plasmáticos obtidos por administração IV. Na administração IV, 100% do fármaco entra na circulação rapidamen-te. Quando o fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. Considerando a concentração plasmáti-ca do fármaco em função do tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). A ASC reflete a extensão da absorção do fármaco. A biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral é a relação da ASC após administração oral com a ASC por adminis-tração IV (admitindo que as dosagens oral e IV são equivalentes; Fig. 1.10).

2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade: Em contraste com a administração IV, que confere 100% de biodisponibilidade, a administração oral de um fármaco envolve frequentemente bio-transformação de primeira passagem. A biobio-transformação, além das características físicas e químicas do fármaco, determina a ve-locidade e a extensão com que ele alcança a circulação sistêmica. a. Biotransformação hepática de primeira passagem: Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica (ver Fig. 1.11). Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fí-gado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. Isso é denominado biotransformação de pri-meira passagem. (Nota: a biotransformação de pripri-meira passa-gem pelo intestino ou fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via oral. P. ex., mais de 90% da nitroglicerina é destruida durante a biotransformação de primeira passagem. Assim, ela é administrada primariamente por via sublingual ou ATP ADP + Pi Fármaco (extracelular) Fármaco (intracelular) Figura 1.9

As seis alças da glicoproteína P através da membrana formam um canal central para o bombeamento de fármacos da célula, dependente de ATP.

Biodisponibilidade = ASC oral x 100

Tempo

Concentração plasmática do fármaco

ASC injetada Fármaco administrado por via IV Fármaco administrado por via oral

Fármaco administrado ASC (injetada) ASC (oral) Figura 1.10 Determinação da biodisponibilidade de um fármaco.

(19)

transdérmica.) Fármacos com intensa biotransformação de pri-meira passagem devem ser administrados em dosagem sufi-ciente para assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo no local de ação desejado.

b. Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos, devido à sua impossibilidade de atravessar membranas celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fár-macos extremamente lipofílicos são também pouco absorvi-dos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das célu-las. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente lipofílico, mas ter alguma solubilidade em solu-ções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fár-macos são ácidos fracos ou bases fracas.

c. Instabilidade química: Alguns fármacos, como a

benzilpenici-lina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insubenzilpenici-lina, são destruídos no TGI pelas enzimas digestivas.

d. Natureza da formulação do fármaco: A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua es-trutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a pre-sença de excipientes (como os agentes aglutinantes e disper-santes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar a velocidade de absorção.

D. Bioequivalência

Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática.

E. Equivalência terapêutica

Duas formulações são terapeuticamente equivalentes se elas são equi-valentes farmacêuticos, isto é, se apresentam a mesma dosagem, con-têm a mesma substância ativa e são indicadas pela mesma via de admi-nistração, com perfis clínicos e de segurança similares. (Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o pico de con-centração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser terapeuticamente equivalentes.)

IV. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS

Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. Para fármacos administrados por via IV, onde não existe absorção, a fase inicial (isto é, imediatamente após a administração até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos tecidos (Fig. 1.12). A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende do débito car-díaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissula-res e da lipofilicidade relativa do fármaco.

Circulação portal Circulação sistêmica IV Os fármacos administra-dos por via IV entram diretamente na circula-ção sistêmica e têm acesso direto às demais regiões do organismo Os fármacos administrados por via oral são expostos primeiro ao fígado e podem ser extensamente biotransformados antes de alcançar as demais regiões do organismo

Figura 1.11

A biotransformação de primeira passagem pode ocorrer com fármacos administrados por via oral.

(20)

A. Fluxo sanguíneo

A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia ampla-mente. Por exemplo, o fluxo de sangue para os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de sangue explica parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um bólus de injeção IV de propofol (ver Cap. 13). O elevado fluxo sanguíneo, junto com a elevada lipossolubilidade do propo-fol, permite-lhe distribuição rápida ao SNC e produz anestesia. A subse-quente distribuição lenta aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a concentração plasmática, de modo que a concentração elevada no SNC se reduz, e a consciência é recuperada.

B. Permeabilidade capilar

A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na-tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia em termos de fração exposta da membrana basal com junções com frestas entre as células endoteliais. No fígado e no baço, uma fração significativa da membrana basal é exposta em razão de os capilares serem descontínuos e gran-des, através dos quais podem passar grandes proteínas plasmáticas (Fig. 1.13A). No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não existem frestas (Fig. 1.13B). Para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transporta-do ativamente. Por exemplo, um transportatransporta-dor específico leva o fármaco levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fármacos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois se dissolvem na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam tentando entrar no SNC, pois não conseguem passar através das células endo-teliais, as quais não apresentam junção com frestas (Fig. 1.13C). Essas células intimamente justapostas formam junções estreitadas que consti-tuem a barreira hematencefática.

C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos tecidos

1. Ligação a proteínas plasmáticas: A ligação reversível às

proteí-nas plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento vascular. A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma.

2. Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a concentrações mais elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no sangue. Os fármacos podem acu-mular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ativa-mente aos tecidos. Os reservatórios nos tecidos podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou causar toxicida-de local ao fármaco (p. ex., a acroleína, metabólito da ciclofosfami-da, pode causar cistite hemorrágica porque se acumula na bexiga.)

D. Lipofilicidade

A natureza química do fármaco influencia fortemente a sua capacidade de atravessar membranas celulares. Os fármacos lipofílicos se movem

Estrutura de capilares

no fígado

Estrutura de um

capilar cerebral

Fármaco ionizado Fármacos lipossolúveis Passagem mediada por transportador Processo podal do astrócito

Célula endotelial cerebral Membrana basal

Permeabilidade de

um capilar cerebral

Junção estreitada

B

A

C

Fármaco Célula endotelial Junção com fenda Membrana basal

Nas junções estreitadas, duas células adjacentes fundem de modo que as células são fisicamente unidas e formam uma parede contínua que impede vários fármacos de entrar no cérebro

Grandes frestas permitem aos fármacos mover-se entre o sangue

e o interstício no fígado

Figura 1.13

Corte transversal de capilares hepáticos e cerebrais. 1 0,75 0,5 0,25 0 1 2 3 4 Concentração no plasma

Injeção do fármaco em bolus 1,5 1,25 Fase de eliminação Fase de distribuição Tempo Figura 1.12

Concentrações do fármaco no soro após uma injeção única do fármaco. Admite-se que o fármaco se distribui e subsequentemente é eliminado.