Esclerose múltipla em doentes mais idosos: Uma população de doentes com necessidades únicas

(1)

Esclerose múltipla em doentes mais idosos:

Uma população de doentes com necessidades únicas

Prof. Gavin Giovannoni

Professor de Neurologia, Centre for Neuroscience,

Surgery and Trauma, Blizard Institute, Barts and

The London School of Medicine and Dentistry, Queen

Mary University of London, Londres, Reino Unido

(2)

Renúncia de responsabilidade

• Os produtos não aprovados ou as utilizações não aprovadas de produtos

aprovados poderão ser debatidos pelo corpo docente; estas situações

poderão refletir o estatuto de homologação em uma ou mais jurisdições

• O corpo docente que faz esta apresentação foi aconselhado pela touchIME®

a garantir que revelam tais referências feitas relativamente à utilização não

rotulada ou não aprovada

• A touchIME® não endossa nem sugere implicitamente a utilização de produtos

ou utilizações não aprovados em virtude da menção de tais produtos ou

utilizações nas suas atividades

(3)

O que são a imunossenescência e a neurossenescência,

e de que forma afetam os doentes mais idosos com EM?

(4)

Biologia da senescência

1–4

1. NIH, National Institute on Aging. Disponível em: https://permanent.fdlp.gov/gpo46777/biology-of-aging.pdf (acedido em março de 2021); 2. Calcinotto A, et al. Physiol Rev. 2019;99:1047–78; 3. Childs BG, et al. Nat Med. 2015;21:1424–35; 4. Morris BJ, et al. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:1718–44.

CROMOSSOMA

ADN

GENE

CAUDA DA HISTONA

HISTONA

ADN inacessível, gene inativo

As histonas são proteínas em

torno das quais o ADN se pode

enrolar para a compactação e

regulação dos genes

Modificação das histonas

A ligação dos fatores epigenéticos às “caudas”

das histonas altera a extensão na qual o ADN se

enrola em torno das histonas e a disponibilidade

dos genes no ADN que são ativados

Metilação do ADN

O grupo metilo (um fator epigenético

encontrado em algumas fontes alimentares)

pode assinalar o ADN e ativar ou reprimir genes

OS MECANISMOS EPIGENÉTICOS

são afetados por estes fatores e processos:

• Desenvolvimento (intrauterino, infância)

• Químicos ambientais

• Fármacos/produtos farmacêuticos

• Envelhecimento

• Alimentação

INCIDÊNCIAS NA SAÚDE

• Cancro

• Doenças autoimunes

• Perturbações mentais

• Diabetes

ADN acessível, gene ativo

CROMATINA

GRUPO

METILO

FATOR

(5)

As alterações associadas à idade afetam vários sistemas

1–10

1. NIH, National Institute on Aging. Disponível em: https://permanent.fdlp.gov/gpo46777/biology-of-aging.pdf; 2. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 3. Wannamethee SG, et al. Am J Clin Nutr. 2007;86:1339–46; 4. Mayo Clinic. Disponível em: www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/womens-health/in-depth/belly-fat/art-20045809; 5. Goldspink G. J Aging Res. 2012;2012:158279;

6. Bitar K, et al. Neurogastroenterol Motil. 2011;23:490–501; 7. Mayo Clinic. Disponível em: www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/mens-health/in-depth/male-menopause/art-20048056;

8. NIH, National Institute on Aging. Disponível em: https://order.nia.nih.gov/sites/default/files/2018-09/menopause.pdf; 9. Lifshitz OH, Tomecki KJ. Disponível em: https://teachmemedicine.org/cleveland-clinic-the-aging-skin/; 10. NIH News in Health. Disponível em: https://newsinhealth.nih.gov/2015/01/osteoporosis-aging (todas as ligações na Internet acedidas em março de 2021).

Nervoso

Atrofia cerebral

Linfático/imunitário

Imunossenescência

Cardiovascular

Aterosclerose

Endócrino

Aumento da adiposidade

Muscular

Perda de massa; fraqueza

Digestivo

Maior sensibilidade,

trânsito mais lento

Reprodutor

Menopausa/andropausa

Dermatológico

Elastose

Esquelético

Osteoporose

(6)

A imunossenescência começa relativamente cedo

1–3

1. Farber DL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:24–35; 2. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 3. Thomas R, et al. Immun Ageing. 2020;17:2.

Recém-nascido

Alterações anatómicas

Morfologia

do timo

Padrão

histológico

do lóbulo

tímico

O declínio da função imunológica começa na fase inicial da vida,

intensifica-se até à meia-idade e agrava-se com a idade

Vasos _{Espaço perivascular}

Alterações funcionais

(7)

Resumo das principais alterações no sistema imunitário devido

à imunossenescência

NK, natural killer; TLR, Recetor “toll-like”.

Triglav TK, Poljak M. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2013;22:65–70.

Células afetadas

Células NK

Células dendríticas

Células T CD4 e células B

Neutrófilos e monócitos/macrófagos

Células T

Células B

Função afetada pelo envelhecimento

Eliminação de células infetadas/citotoxicidade

Produtos das citocinas

Fagocitose

Apresentação do antigénio

Respostas dos anticorpos de alta afinidade

Quimiotaxia

Eliminação do agente patogénico/função microbiocida

Fagocitose

Sinalização TLR

Redução das células T naïve (CD4 e CD8)

Aumento das células T com experiência de antigénio (CD4 e CD8)

Redução da diversidade de células T

Redução das células B naïve

Recombinação de mudança de classe, hipermutação somática

Redução do repertório (redução da resposta ao neoantigénio)

(8)

Imunossenescência

KIR, recetor killer tipo imunoglobulina; KLRG1, recetor de células killer tipo lectina G1; NKG2D, membro D do grupo natural killer 2; TCR, recetor de células T. Vallejo AN. Trends Mol Med. 2007;13:94–102.

Tamanho relativo

Idade cronológica, anos

Jovem

Recém-nascido

_Idoso

CD28

Naïve

Cada cor representa um TRC individual

Número de emigrantes tímicos

Proliferação de células T homeostáticas

Número de células T naïve

Número de células T com memória

Diversidade de TCR geral

Comprimento do telómero (célula T)

Memória

Efetor senescente

CD16 CD56 KLRG1 NKG2D

KIRs

Antigénio persistente Antigénio Citocinas homeostáticas e inflamatórias

De jovem adulto

à meia-idade

65 Idoso

~60 anos

(9)

Envelhecimento e alterações nos linfócitos causadas

por TMD afetam o risco de LMP em doentes com EM

EM, esclerose múltipla; LMP, leucoencefalopatia multifocal progressiva; TMD, terapêutica modificadora da doença. Mills EA, Mao-Draayer Y. Mult Scler. 2018;24:1014–22

TMD

Natalizumab

763 em >181 300 doentes

15–73

Fumarato de dimetilo

5 em >270 000 doentes

54–66

Teriflunomida

0 em >71 000 doentes

Fingolimod

19 em >225 000 doentes

34–71

Ocrelizumab

0 em >40 000 doentes

Alemtuzumab

0 em >18 400 doentes

(10)

Incidência do herpes-zóster por 1000 doentes-anos nos diferentes

tratamentos da EM

1,2

2x/dia, duas vezes ao dia; EM, esclerose múltipla.

1. Arvin AM, et al. JAMA Neurol. 2015;72:31–9; 2. Cook S, et al. Mult Scler Relat Disord. 2019;29:157–67.

1,9

12,3

26,8

4,6

2,1

7,3

0

5

10

15

20

25

30 Incidência do herpes-zóster/1000 doentes-anos acima da taxa tradicional na população geral

EM não tratadaAlemtuzumab

12 mg/dia CARE MS I

Alemtuzumab

12 mg/dia CARE MS II

Comprimidos de cladribina

(3,5 mg/kg todos os dados)

Fumarato de dimetilo

(240 mg 2x/dia)

Fingolimod

(0,5 mg/dia) ensaios controlados

Natalizumab

(11)

Aumento do risco de malignidades com o envelhecimento

NIH National Cancer Institute. Disponível em: www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age (acedido em março de 2021).

DISTRIBUIÇÃO ETÁRIA DE NOVOS CASOS DE CANCRO (TODOS OS TIPOS) NA POPULAÇÃO GERAL

Grupos etários dos doentes, anos

Percentagem de novos casos 0

<20

1,0%

20-34

2,7%

35-44

5,2%

45-54

14,1%

55-64

24,1%

65-74

25,4%

75-84

19,6%

5

10

15

20

25

30 O avançar da idade é o fator de risco mais

importante para a generalidade dos cancros

(12)

COVID-19: Considerar a epidemiologia destes

fatores de risco na população geral

A maioria das infeções são ligeiras

Os doentes com ≥60 anos de idade

_{estão em maior risco}

COVID-19, doença por coronavírus 19.

Information is Beautiful. Disponível em: https://informationisbeautiful.net/visualizations/covid-19-coronavirus-infographic-datapack/(acedido em março de 2021).

Fragilidade: os doentes mais velhos são mais vulneráveis

a danos pulmonares e, regra geral, têm menos probabilidades

de uma triagem adequada (por exemplo, devido

a uma deficiente resposta à febre, demência, etc.)

Taxa de mortalidade (%) por faixa etária

Idade, anos

Ligeira Tipo gripe, ficar em casa 80,9% Grave Hospitalização 13,8%

Fontes: Centro chinês de Controlo

e Prevenção de Doenças; N=44 672 Fontes: Portal italiano de Epidemiologia para a Saúde Pública, Instituto Nacional de Estatística do Reino Unido; N=24 923

Itália 0-9 0,2 _{0,1 0,2 0,4 0,6} 0,8 1,7 2,5 5,4 9,7 11,2 24,4 26,6 30,3 38,6 25,1 15,6 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Mais de 90 Reino Unido Estado crítico Cuidados intensivos 4,7%

(13)

COVID-19: Considerar estes fatores de risco –

Epidemiologia Covisep na população com EM

Estudo de coortes

observacional,

multicêntrico e

retrospetivo realizado em

centros especializados

em EM e hospitais gerais

347 doentes (idade

mediana [DP]: 44,6 [12,8]

anos, 249 mulheres;

duração mediana da

doença [DP]: 13,5 [10,0]

anos)

Gravidade da COVID-19,

demografia, histórico

neurológico, EDSS,

comorbidades,

características e

resultados da COVID-19

DP, desvio padrão; EDSS, Escala Expandida do Estado de Incapacidade. Louapre C, et al. JAMA Neurol. 2020;77:1079–88.

Nesta coorte da EM, a incapacidade, a idade e a obesidade

foram identificadas como principais fatores

de risco no que respeita à gravidade da COVID-19

Comorbidade

EDSS

Idade

Obesidade

Variabilidade cumulativa da COVID-19 grave

R

2

cumulativo

0,20

0,26

(14)

Conclusões

O envelhecimento normal ou a senescência estão associados

Aviso da memória de recuperação da vacina

Aumento da suscetibilidade a infeções

Risco mais elevado de acontecimentos adversos

Potencial impacto no tratamento da EM

Redução das respostas à vacina

Infeções relacionadas com a idade e infeções oportunistas

Redução da reserva tímica e da medula óssea

• Involução tímica

• Redução na diversidade do repertório

• Perda de células T naïve

• Proliferação homeostática desregulada

• Expansão clonal potenciada por CMV e EBV

• Por exemplo, infeções pneumocócicas

• Por exemplo, LMP

• Infeções

• Malignidades secundárias

• Motor para a progressão da doença

• Redução da resposta terapêutica a TMD

• Comorbidades que interagem com TMD

(15)

(16)

O envelhecimento é um dos mecanismos que sustenta o avanço da EM

1,2

1. Trapp BD, et al. N Engl J Med. 1998;338:278–85; 2. Giovannoni G, 2019. Disponível em: www.multiple-sclerosis-research.org/2019/04/old-age-how-is-it-going-to-affect-me (acedido em março de 2021).

Envelhecimento

Anos-décadas

Décadas

Meses-anos

Dias-semanas

Danos axonais

associados a recidiva

aguda

Neurodegeneração

associada a recidiva

tardia

Neurodegeneração

pós-inflamatória

₄

3

2

1

(17)

Perda de volume cerebral estimada utilizando SIENA/FSL:

Volumetria cerebral longitudinal em adultos saudáveis

FSL, Biblioteca de software FMRIB; PVC, perda de volume cerebral; SIENA, avaliação de imagem estrutural da atrofia, utilizando a normalização. Opfer R, et al. Neurobiol Aging. 2017;65:1–6.

Idade (anos)

Perda de volume cerebral por ano (%)

40 -1

-0,5

0,0

Homens

Mulheres

Regressão linear

Percentil 95

PVC anormal

0,5

1,0

1,5

2,0

45

50

55

60

65

70

75

80

85

(18)

O envelhecimento é um fator significativo que afeta a evolução da EM

1. Sanai SA, et al. Mult Scler. 2016;22:717–25; 2. Farber DL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:24–35; 3. Thomas-Vaslin V, et al. In: Kapur S, Portela MB, Eds. Immunosuppression - Role in Health and Diseases. InTech. 2012; 4. Marrie RA, et al. Neurology. 2016 86:1279–86; 5. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 6. National Multiple Sclerosis Society. Disponível em: www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Who-Gets-MS

(acedido em março de 2021); 7. Multiple Sclerosis Association of America. Disponível em: www.mymsaa.org/ms-information/faqs (acedido em março de 2021); 8. Rovira A, et al. Nat Rev Neurol. 2015;11:471–82; 9. Bar-Or A, Antel JP. Curr Opin Neurol. 2016;29:381–87.

Risco de comorbidades e

imunossenescência

As comorbidades

relacionadas com a

imunossenescência

poderão começar a

aparecer na meia-idade

2

Mudança geracional

6-9

A idade do diagnóstico está a desviar-se para o

segmento mais jovem . Diferentes gerações poderão

ter diferentes prioridades e abordagens a problemas

da etapa da vida que poderão afetar o tratamento

1,3-5

Envelhecimento da população

1

A idade média das pessoas

com EM está a aumentar,

parcialmente devido à melhoria

do tratamento

1

Aumento do risco

de comorbidades e

imunossenescência

Os efeitos da

imunossenescência

poderão aumentar em

termos de gravidade após

os 65 anos de idade

2

ÓNUS DAS

1,3-5

COMORBIDADES

IMUNOSSENESCÊNCIA

MUDANÇAS SISTÉMICAS

ASSOCIADAS

À IDADE

18-25

26-45

46-55

56-65

Mais de 66 anos

(19)

O comprimento dos telómeros está associado

ao avanço da incapacidade na EM

EDSS, Escala Expandida do Estado de Incapacidade. Krysko KM, et al. Ann Neurol. 2019;86:671–82.

Anos a partir da entrada na coorte

Volume cerebral

(mm

3

)

Massa cinzenta cortical (mm

3

)

550 Razão T/S do comprimento dos telómeros 0,6

Razão T/S do comprimento dos telómeros 1,4

Razão T/S do comprimento dos telómeros 1,0

1350

600 1425

650 1500

700 1575

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 EDSS

1

2

3

4

(20)

Natalizumab e recuperação clínica de recidivas

Lublin FD, et al. Mult Scler Relat Disord. 2014;3:705–11.

0

20

40

60

80

100

100 Proporção de doentes (%)

p=0,0088

População

post hoc

Linha basal

EDSS <3,0

Linha basal

EDSS ≥3,0

População

post hoc

Linha basal

EDSS <3,0

Placebo

Natalizumab

Linha basal

EDSS ≥3,0

p=0,0349

n=

140

140 84%

61%

91%

71%

70%

43%

93

47

93

47

143

143 71%

49%

74%

50%

68%

48%

80

63

80

63 p=0,0019

p=0,8259

p=0,0048

p=0,5976

Proporção de doentes com aumento de ≥0,5 pontos (A) e ≥1,0 ponto (B)

na pontuação da EDSS da pré-recidiva à recidiva (gravidade da recidiva)

(21)

Siponimod vs placebo na EMPS (EXPAND):

Estudo de fase III, aleatorizado, duplo cego

EDSS, Escala Expandida do Estado de Incapacidade; EMPS, esclerose múltipla progressiva secundária; Gd+, gadolíneo reforçado; IFNβ1b, interferão beta-1b. Kappos L, et al. Lancet. 2018;391:1263–73.

0,0

Sexo

Geral

Siponimod

n/N’

Placebo

n/N’

Razão de

risco

Doentes anteriormente tratados com IFNβ1b

Doentes anteriormente tratados com TMD

Número de lesões Gd+ T1 na linha basal

Idade na linha basal

Pontuação da EDSS na linha basal

Duração da doença desde o início

Homens

129/435

89/344

219/828

288/1099

231/857

75/223

44/154

128/415

173/546

137/432

0,81

0,90

0,82

0,64

0,76

0,79

0,82

0,61

0,77

159/664

199/755

61/236

57/242

98/323

129/392

40/114

36/114

0,77

0,75

0,64

0,70

0,83

0,69

0,74

0,82

0,89

0,88

Sim

0 20 anos

3 10 anos

Mulheres

Não

≥1

40 anos

4 20 anos

60 anos

5 30 anos

6 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1,2

1,4

1,6

Favorece o siponimod

Favorece o placebo

(22)

I6 I6 I7 I8 I I5 I4 I12 _I9 I10 I1 I1 1 I2 I3 T1 F4 D2 M1 T1 F2 S1 N1 A1 T1 N_T_T_T_T1 D2 A2 A3 I6 I7 I8 I5 I4 I12 F2 I9 I10 D D D22 I1 D2222222 D D22222 I11 I2 I3 D1 O1 O2 N2 N3 O3 S1 II22 F3 G2 R1 G5 G5 T3 G6 G1 D1 I8 I5 D D III111_D_D_D_D D D D D_D_D IIII D D D D D D 11 D D D D G4 T4 N T T T T T T I211 T21 T T11 T T T T1T21222 D1 2 T T4 2 2 2 2 T T T T T4444444444 D D D D D D D D1111 L1 F F F444 2 2 111 2 2 F F F I111 T T T T T T T T T TTT T T T T T T T T T T L2 R2_=0,4163 p=2,27e-06

Meta-análise da eficácia dependente da idade dos tratamentos à EM

Weideman AM, et al. Front Neurol. 2017;8:577.

Idade (anos)

Ensaios de interferão-beta

Todos os ensaios de fármacos

Idade (anos)

Progresso da inibição da incapacidade (%)

30

R2_=0,5906

p=3,50e-03

I1, I3, I12 = Avonex®

I2, I8, I9, I10 = Betaseron® I11 = Plegridy® I4, I6 = Rebif® (22 µg) I5, I7 = Rebif® (44 µg) A = Alemtuzumab D = Daclizumab DF = Fumarato de dimetilo F = Fingolimod G = Acetato de glatirâmero I = Interferão beta L = Laquinimod M = Mitoxantrona N = Natalizumab O = Ocrelizumab R = Rituximab S = Siponimod T = Teriflunomida

-20

0

20

40

60

80

35

40

45

50

55

(23)

Classificação de TMD para as formas recidivantes de EM

Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

Terapia de manutenção/escalonamento (TME)

Imunomodulação••••Imunossupressão

TME que resulta na

imunomodulação contínua

imunossupressão contínua

TME que resulta na

Terapia crónica que é mantida e/ou aumentada ao longo do tempo, resultando em

alterações na função imunitária apenas durante o tratamento ativo

Não imunossupressiva

Interferão-ß

Acetato de glatirâmero

Potencialmente não imunossupressiva

Teriflunomida

TME imunossupressiva sem baixo risco

Fingolimod

Ocrelizumab

TME imunossupressiva de baixo risco

Natalizumab

(24)

Classificação de TMD para as formas recidivantes de EM

HSCT, transplante de células estaminais hematopoiéticas. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

TRI seletiva (TRIS)

TRI não seletiva (TRIN)

TRI que afeta seletivamente o sistema

imunitário adaptativo

Cladribina

TRI que afeta ambos os sistemas

imunitários inato e adaptativo

Mitoxantrona

Alemtuzumab

HSCT

Terapia de reconstituição imunitária (TRI)

Terapia de curto prazo que resulta em mudanças qualitativas a longo prazo

na função imunitária

(25)

A produção tímica gera um repertório de TCR novo

e diversificado após o ASCT em doentes com EM

ASCT, transplante de células estaminais autólogas; TCR, recetor de células T. Muraro PA, et al. J Exp Med. 2005;201:805–16.

A TRBV9*01, TRBJ2-2*01, TRBD2*02 CASSVGEGLNTGELFF TRBV19*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSSGDQMRQFF TRBV11-1*01, TRBJ2-2*01, TRBD1*01 CASSLAANYGYTF A A B TRBV9*02, TRBJ1-1*01, CAGTSSNTEAFF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASSIDLQTSYFYTFGSG TRBV11-3*04, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF B B C TRBV9*01, TRBJ1-3*01, TRBD2*02 CASSSGGLPGNTIYF TRBV19*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*02 CASSIGEGNEQFF TRBV11-2*01, TRBJ2-5*01, TRBD2*01 CASSFSGGAETQYF C C H TRBV9*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSVDGASSYNEQFF TRBV19*03, TRBJ1-2*01, CASSIDLQTSYGYTFGSG TRBV11-1*01, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF B A D TRBV9*01, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASNPSGGGGVYGYTF TRBV19*03, TRBJ1-1*01, TRBD1*01 CQTSSWVGGKGEAFF TRBV11-1*01, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSPSGGVYNEQFF D D I TRBV9*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLRGELYNEQFF TRBV19*02, TRBJ1-5*01, CASSIDANNQPQHF TRBV11-3*01, TRBJ2-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF G B E TRBV9*02, TRBJ2-2*01, TRBD1*01 CASSVHGTGNTGELFF TRBV19*03, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASRDSSGGAYEQYE TRBV11-1*01, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASLVGGLSYNEQFF E E Clones únicos não partilhados 2 clones únicos partilhados 1 clone único partilhado Clones expandidos não partilhados 1 clone expandido partilhado (B) 3 clones expandidos partilhados (A,B,F) J TRBV9*03, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSASTAMGTEAFF TRBV19*03, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSQRGATYEQYF TRBV11-2*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF H F F TRBV9*01, TRBJ2-5*01, TRBD1*01 CASSAEAPGRGSNQPQHF TRBV19*02, TRBJ2-5*01, TRBD1*01 CASSTSGGPSNQPQHF TRBV11-2*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF F F K TRBV9*03, TRBJ2-6*02, CASSVVAYNSPLHF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASSIDLNAGARHGYTFGSG TRBV11-2*01, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSLEQGALYEQYF I G I

G TRBV9*01, TRBJ2-6*01, TRBD1*01 CASSPNDRLSSGANVLTF Sequências exclusivas (n = 43; 61,4%)

Sequências exclusivas (n = 37; 60,7%) TRBV11-3*04, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSLEQGALYEQYF Sequências exclusivas (n = 19; 55,9%) Sequências exclusivas (n = 62; 86,1%) L TRBV9*03, TRBJ2-7*01, TRBD2*01 CASRNTSPPYEQYF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASPVPAFREQFFGPG TRBV11-3*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF

Sequências exclusivas (n = 62; 86,1%) Sequências exclusivas (n = 59; 80,8%)

TRBV11-3*04, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF J H J

**Doente 1, CD4+, TCRBV1 (TRB09*)**

Pré- trata-mento Pré-tratamento Pré-tratamento Pré-tratamento Pré- trata-mento Pré- trata-mento 2 anos pós- trata-mento 2 anos

pós-tratamento _{pós-tratamento}2 anos

2 anos pós-tratamento 2 anos pós- trata-mento 2 anos pós- trata-mento

**Doente 1, CD4+, TCRBV17 (TRB19*)**

**Doente 5, CD8+, TCRBV21 (TRB11*)**

(26)

Diferentes abordagens terapêuticas à utilização de TMD

no tratamento de formas de recidiva da EM

Az, alemtuzumab; Clad, cladribina oral; Dac, daclizumab; DMF, fumarato de dimetilo; Fingo, fingolimod; GA, acetato de glatirâmero; IFN-β, interferão-beta; NEDA, sem atividade evidente da doença; NEDA-2, apenas clínica (sem recidiva ou sem evolução); NEDA-3, atividade clínica e na IRM focal; NEDA-4/5, sem atividade clínica e IRM focal e normalização da perda/atrofia cerebral e

normalização de níveis de neurofilamentos do LCR; Nz, natalizumab; Ocr, ocrelizumab; Teri, teriflunomida. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

NEDA-3

Atividade na IRM focal

Metas terapêuticas

Atividade da

doença EM

Escalonamento rápido

“Impulsionador

do tratamento”

Nz/Az/Ocr

Nz/Az/Ocr/Fingo/Clad

Fingo/Clad

IFN-ß/GA/Teri/DMF

Grave com evolução rápida

Altamente ativa

Ativa

Inativa

NEDA-4/5

Atrofia cerebral/níveis de LCR-NFL

Descendente inicial

“Girar a pirâmide”

(27)

Conclusões

O envelhecimento ou a senescência contribuem para o agravamento da EM

A atividade da doença relacionada com EM poderá acelerar o envelhecimento

Os biomarcadores da senescência estão associados à incapacidade associada à EM

O envelhecimento está associado a uma resposta terapêutica reduzida à TMD

Embora os princípios do tratamento da EM sejam semelhantes em doentes jovens e

mais idosos, outros fatores, como a segurança, têm de ser considerados ao adotar

uma estratégia terapêutica específica ou ao escolher uma TMD

• Redução da reserva cerebral

(28)

Como irá mudar a prática no futuro próximo

para os doentes de EM mais idosos?

(29)

Colmatar uma necessidade sem resposta:

Uma estratégia terapêutica holística

Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

Pirâmide terapêutica

Metas específicas da EM

Neurorregeneração

Antienvelhecimento

Remielinização

Neuroproteção

Essencial

Adicionais

Anti-inflamatório

SEGURANÇA!

(30)

2 I6 I6 I7 I8 I I5 I4 I12 _I9 I10 I1 I1 1 I2 I3 T1 F4 D2 M1 T1 F2 S1 N1 A1 T1 N T T1 T T D2 A2 A3 I6 I7 I8 I5 I4 I12 F2 I9 I10 D D D22 I1 D2222222 D D2_I112222 I2 I3 D1 O1 O2 N2 N3 O3 S1 II22 F3 G2 R1 G5 G5 T3 G6 G1 D1 I8 I5 D D III111 D D D D_D_D_D D_D_D IIII D D D D D D₁₁ D D D D G4 T4 N T T T T T T I211 T21 T T11 T T T T1T21222 D1 2 T T4 2 2 2 2 T T T T4444444444 D D D D D D D D1111 L1 F F F444 2 2₁₁₁ 2 2 F F F I111 T T T T T T T T T TTT T T T T T T T T T T L2

Meta-análise da eficácia dependente da idade dos tratamentos à EM

Weideman AM, et al. Front Neurol. 2017;8:598.

Idade (anos)

Todos os ensaios de fármacos

Inibição da evolução da incapacidade (%)

Ensaios de interferão-beta

Benefícios

Riscos

Benefícios

Riscos

Benefícios

Parar a TMD

ou

Anular o risco de TMD

Riscos

30

A = Alemtuzumab D = Daclizumab DF = Fumarato de dimetilo F = Fingolimod G = Acetato de glatirâmero I = Interferão beta L = Laquinimod M = Mitoxantrona N = Natalizumab O = Ocrelizumab R = Rituximab S = Siponimod T = Teriflunomida

-20

0

20

40

60

80

35

40

45

50

55

R2=0,5906 p=3,50e-03 R2_=0,4163 p=2,27e-06

I1, I3, I12 = Avonex®

I2, I8, I9, I10 = Betaseron® I11 = Plegridy®

I4, I6 = Rebif® (22 µg) I5, I7 = Rebif® (44 µg)

(31)

Descontinuação de TMD na EM

HR, razão de risco; IC, intervalo de confiança. Bsteh G, et al. Mult Scler. 2017;23:1241–8.

Anos

Recidiva após a descontinuação (%)

Idade na descontinuação <45 anos (n=165)

Idade na descontinuação <45 anos

OU recidiva durante >4 anos TMD (n=204)

Idade na descontinuação >45 anos (n=56)

Idade na descontinuação >45 anos

E sem recidiva durante >4 anos TMD (n=17)

HR: 0,47 (IC 95%: 0,23-0,95)

p=0,038

HR: 0,06 (IC 95%: 0,01-0,44)

p<0,001

0

2

4

6

8

10

0

2

4

6

8

10

0

20

40

60

(32)

TMD na EM após um período prolongado sem recidiva

Kister I, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87:1133–7.

Primeira recidiva

Evolução confirmada da incapacidade

0

1

2

3

4

0

1

2

3

4 0,00

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Anos a partir da linha basal

Proporção sem recidiva

Proporção

sem evolução

MANUTENÇÃO MANUTENÇÃO HR: 1,07; IC 95% 0,84-1,37; p=0,584 Número em risco MANUTENÇÃO 852 594 448 344 98 MANUTENÇÃO 828 797 747 685 456 PARAGEM 426 297 224 172 49 PARAGEM 391 371 338 296 185 Número em risco HR: 1,47; IC 95%: 1,18-1,84; p=0,001 PARAGEM PARAGEM

(33)

Incidência da recorrência da atividade da doença após

a descontinuação do fingolimod em doentes mais idosos

EDSS, Escala Expandida do Estado de Incapacidade; FTY, fingolimod; IRM, imagiologia por ressonância magnética; NTZ, natalizumab; RDA, recorrência da atividade da doença. Pantazou V, et al. MSVirtual2020 ePoster P0092. Disponível em: https://library.msvirtual2020.org/ (acedido em março de 2021).

QUE DOENTES registam RDA?

Razão de probabilidade para RDA

Razão de probabilidade para recidiva

75%

de atividade clínica e radiológica

100%

de atividade radiológica

de atividade clínica

75%

Tratamento com natalizumab prévio

Atividade da doença pré-FTY mais elevada

Idade mais jovem no início da doença

Risco mais alto

Risco mais baixo

QUE DOENTES registam recidiva?

12,5% dos doentes registaram recidiva da atividade da doença

p=0,240

p=0,144

Período sem medicação mais prolongado

p=0,050

p=0,711

Tratamento com NTZ prévio

p=0,688

p=0,825

EDSS inicial >3

p=0,037

p=0,180

Doença altamente ativa na linha basal

p=0,048

p=0,020

Idade mais avançada no início da EM

p=0,055

0,01 0,1 10 100

Sexo feminino

0,1 1 10 100

• 62,5% dos doentes previamente estáveis

com o tratamento

• 37,5% dos doentes sem TMD na recidiva

• Atividade na IRM

em vez de recidivas clínicas

pré-FTY correlacionada com a recidiva

(34)

Diferentes abordagens terapêuticas à utilização de TMD

no tratamento de formas de recidiva da EM

Az, alemtuzumab; Clad, cladribina oral; Dac, daclizumab; DMF, fumarato de dimetilo; Fingo, fingolimod; GA, acetato de glatirâmero; IFN-β, interferão-beta; NEDA, sem atividade evidente da doença; NEDA-2, apenas clínica (sem recidiva e sem evolução); NEDA-3, atividade clínica e na IRM focal; NEDA-4/5, sem atividade clínica e na IRM focal e normalização da atrofia/perda cerebral e

normalização dos níveis de neurofilamentos de LCR; Nz, natalizumab; Ocr, ocrelizumab; Teri, teriflunomida. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

NEDA-3

Atividade na IRM focal

Metas terapêuticas

Atividade da

doença EM

Escalonamento rápido

“Impulsionador

do tratamento”

Nz/Az/Ocr

Nz/Az/Ocr/Fingo/Clad

Fingo/Clad

IFN-ß/GA/Teri/DMF

Grave com evolução rápida

Altamente ativa

Ativa

Inativa

NEDA-4/5

Atrofia cerebral/níveis de LCR-NFL

Descendente inicial

“Girar a pirâmide”

(35)

A cladribina oral está associada a uma redução no número de linfócitos

*Dados reunidos de CLARITY, CLARITY EXT e PREMIERE. **Grau 1: < limite inferior do normal (LLN)–800/mm3; grau 2: <800–500/mm3; grau 3: <500–200/mm3; grau 4: <200/mm3.

Giovannoni G. Neurotherapeutics. 2017;14:874–87.

0

24

48

72

96

120

144

168

192 Ciclo de tratamento com cladribina oral

Placebo

Sem placebo adicional

Cladribina oral

Sem tratamento ativo adicional

LLN = 10

9

/L

Grau 1**

Grau 2

Grau 3

Grau 4

216

240

264

288

312 0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Linfócitos medianos (T1-T3), 10

9

/L*

Semanas

N.º em risco 434 Placebo 415 263 378 358 86 94 69 683 Cladribina oral 645 437 624 574 298 265 167 147 13§1 116 106 66 32

(36)

Colmatar uma necessidade sem resposta:

Uma estratégia terapêutica holística

ITU, infeções do trato urinário; TSH, terapia de substituição hormonal. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

Redução da reserva cerebral

Envelhecimento precoce

ITU

Periodontite

Sinusite

Respiratórias

Anticolinérgicos

Metformina

Isolamento social

Capital social

Não EM visa a

“Saúde cerebral”

Antienvelhecimento

Tabagismo

Exercício

Alimentação

Sono

Comorbidades

Infeções

Medicamentos concomitantes

Fármacos

Determinantes sociais da saúde

TSH

(37)

A metformina restaura a capacidade de remielinização

do SNC através do rejuvenescimento das células estaminais

OPC, células progenitoras oligodendrócitas.

Neumann B, et al. Cell Stem Cell. 2019; 25:473–85.

Envelhecimento

Metformina ou jejum

OPC jovens

OPC rejuvenescidas

Potencial de

diferenciação

envelhecimento

Sinais do

OPC envelhecidas

Sinais de

diferenciação

Sinais de

Diferenciação

Oligodendrócitos

Remielinização

deficiente

Remielinização

eficiente

(38)

A comorbidade vascular acelera a evolução da incapacidade

Marrie RA, et al. Neurology. 2010;74:1041–7.

0

10 6 anos

20

30

40

50

60 Sem comorbidade vascular

Qualquer comorbidade vascular

0 0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Tempo a partir do diagnóstico (anos)

(39)

Comorbidades

1,2

EMPS, esclerose múltipla progressiva secundária; VCI, volume cerebral integral.

1. Chataway J, et al. Lancet. 2014;383:2213–21; 2. Chataway J. Trials in Secondary Progressive MS. Apresentado na Conferência Anual MS Trust, 3–5 de novembro de 2013.