1.NOME DO MEDICAMENTO
STRATTERA 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg ou 100 mg cápsulas. 2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém cloridrato de atomoxetina equivalente a 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg ou 100 mg de atomoxetina.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3.FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula.
Cápsula de STRATTERA 10 mg: branco opaco, impressa a tinta preta com “Lilly 3227” e “10 mg”.
Cápsula de STRATTERA 18 mg: dourada (cabeça) e branco opaco (corpo), impressa a tinta preta com “Lilly 3238” e “18 mg” .
Cápsula de STRATTERA 25 mg: azul opaca (cabeça) e branco opaca (corpo), impressa a tinta preta com “Lilly 3228” na cabeça e “25 mg” no corpo da cápsula. Cápsula de STRATTERA 40 mg: azul opaco, impressa a tinta preta com “Lilly 3229” e “40 mg” .
Cápsula de STRATTERA 60 mg: azul opaco (cabeça) e dourada (corpo), impressa a tinta preta com “Lilly 3239” e “60 mg”.
Cápsula de STRATTERA 80 mg: castanho opaco (cabeça) e branco opaco (corpo), impressa a tinta preta com “Lilly 3250” e “80 mg”.
Cápsula de STRATTERA 100 mg: castanho opaco, impressa a tinta preta com “Lilly 3251” e “100 mg”.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
STRATTERA está indicado para o tratamento da Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção (PHDA) em crianças com 6 anos de idade ou mais, em
adolescentes e em adultos como parte de um programa terapêutico integrado. O tratamento deve ser iniciado por um médico especialista no tratamento da Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção (PHDA), como por exemplo um pediatra, um pedopsiquiatra (psiquiatra de crianças e adolescentes) ou um psiquiatra. O diagnóstico deve ser efetuado em concordância com os atuais critérios DSM ou com as diretrizes do ICD.
Nos adultos, a presença de sintomas de PHDA pré-existentes na infância, deve ser confirmada. É desejável a confirmação por terceiros e não deverá ser iniciado o tratamento com Strattera, se não houver a certeza dos sintomas de PHDA na infância. O diagnóstico não pode ser feito apenas com a presença de um ou mais sintomas de PHDA. Com base numa avaliação clínica, os doentes deverão ter PHDA de, pelo menos, gravidade moderada, tal como indicado, no mínimo, por uma disfunção
funcional moderada em 2 ou mais ambientes (por exemplo, social, académico, e/ou funcionamento ocupacional), afetando vários aspetos da vida do indivíduo. Informação adicional para uma utilização segura deste medicamento:
O programa terapêutico integrado inclui habitualmente medidas psicológicas, educacionais e sociais e destina-se a estabilizar doentes com síndroma
comportamental caracterizado por sintomas que podem incluir história de défice de atenção, distratibilidade, labilidade emocional, impulsividade, hiperatividade
moderada a grave, sinais neurológicos “minor” e alterações no EEG. A aprendizagem pode estar ou não comprometida.
O tratamento farmacológico não está indicado em todos os doentes com este síndrome e a decisão de utilizar o medicamento deve basear-se numa avaliação minuciosa da gravidade dos sintomas do doente, e disfunção relativamente à idade do doente e persistência desses mesmos sintomas.
4.2Posologia e modo de administração
Uso oral. STRATTERA pode ser administrado como dose única de manhã, com ou sem alimentos. Os doentes que não conseguiram atingir uma resposta clínica
satisfatória (tolerabilidade [p.e. náuseas ou sonolência] ou eficácia) quando tomaram STRATTERA como dose diária única, poderão beneficiar se o tomarem duas vezes ao dia, dividindo uniformemente a dose pela manhã e final da tarde ou princípio da noite. Posologia em crianças/adolescentes até 70 kg de peso:
STRATTERA deve ser iniciado numa dose total diária de aproximadamente 0,5 mg/kg. A dose inicial deverá ser mantida durante um mínimo de 7 dias antes de aumentar a dose titulando-a de acordo com a resposta clínica e tolerabilidade do doente. A dose de manutenção recomendada é aproximadamente 1,2 mg/kg/dia (dependendo do peso do doente e das doses disponíveis de atomoxetina). Não ficou demonstrado nenhum benefício adicional com doses superiores a 1,2 mg/kg/dia. A segurança de doses únicas superiores a 1,8 mg/kg/dia e dose total diária superior a 1,8 mg/kg não foi avaliada sistematicamente. Nalguns casos, pode ser adequado continuar o tratamento até à idade adulta.
Posologia em crianças/adolescentes com mais de 70 kg de peso:
STRATTERA deve ser iniciado numa dose total diária de 40 mg. A dose inicial deverá ser mantida durante um mínimo de 7 dias antes de aumentar a dose titulando-a de acordo com a resposta clínica e tolerabilidade. A dose de manutenção recomendada é de 80 mg. Não ficou demonstrado nenhum benefício adicional com doses superiores a 80 mg
A dose diária máxima recomendada é de 100 mg. A segurança de doses únicas superiores a 120 mg e doses diárias acima dos 150 mg não foi sistematicamente avaliada.
STRATTERA deve ser iniciado numa dose total diária de 40 mg. A dose inicial deverá ser mantida durante um mínimo de 7 dias antes de aumentar a dose titulando-a de acordo com a resposta clínica e tolerabilidade. A dose diária de manutenção recomendada é aproximadamente 80 mg a 100 mg. A dose total diária máxima recomendada é 100 mg. A segurança de doses únicas superiores a 120 mg e doses diárias totais acima dos 150 mg não foi sistematicamente avaliada.
Informação adicional para uma utilização segura deste medicamento: Rastreio de pré-tratamento:
Antes de prescrever o medicamento é necessário efetuar a história clínica adequada e efetuar uma avaliação inicial do estado cardiovascular dos doentes, incluindo a pressão arterial e o ritmo cardíaco (ver secções 4.3 e 4.4).
Monitorização de seguimento:
O estado cardiovascular dos doentes deve ser monitorizado com regularidade, registando os valores da pressão arterial e da pulsação após cada ajuste de dose e, posteriormente, pelo menos de 6 em 6 meses. Recomenda-se a utilização dum mapa de percentis na população pediátrica. Nos adultos, devem ser seguidas as atuais normas de referência para a hipertensão (ver secção 4.4).
Interrupção do tratamento
Nos estudos realizados, não foram descritos sintomas de privação distintos. No caso de acontecimentos adversos significativos, a atomoxetina pode ser interrompida abruptamente; caso contrário o medicamento pode ser reduzido durante um período de tempo considerado conveniente.
O tratamento com Strattera não necessita de ser para sempre. Deve ser efetuada uma reavaliação da necessidade de continuar com a terapêutica durante mais de 1 ano, particularmente se o doente atingiu uma resposta estável e satisfatória.
Populações especiais:
Insuficiência hepática: em doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh, Classe B) as dose iniciais e alvo devem ser reduzidas em cerca de 50% da dose habitual. Em doentes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh, Classe C) a dose inicial e alvo devem ser reduzidas para cerca de 25% da dose habitual (ver secção 5.2).
Insuficiência renal: indivíduos com doença renal em fase terminal tiveram uma exposição sistémica mais elevada à atomoxetina do que indivíduos saudáveis (aumento de cerca de 65%), mas não houve diferença quando a exposição foi corrigida para uma dose de mg/kg. STRATTERA pode por isso ser administrado a doentes com PHDA com doença renal em fase terminal ou insuficiência renal de menor grau, utilizando o regime posológico habitual. A atomoxetina pode exacerbar a hipertensão arterial em doentes com doença renal em fase terminal (ver secção 5.2). Aproximadamente 7% de caucasianos possuem um genotipo correspondente a uma enzima não funcional CYP2D6 (chamados fracos metabolizadores do CYP2D6).
Doentes com este genotipo têm uma exposição várias vezes mais elevada à
atomoxetina quando comparada com doentes com uma enzima funcional. Os fracos metabolizadores têm por isso um risco mais elevado de terem acontecimentos adversos (ver secções 4.8 e 5.2). Para os doentes com um genotipo conhecido como fraco metabolizador, pode ser considerada uma dose inicial mais baixa e uma titulação do aumento da dose mais lenta.
Doentes idosos: a utilização de atomoxetina em doentes com mais de 65 anos de idade não foi sistematicamente avaliada.
Crianças com idade inferior a 6 anos: não foram, estabelecidas a segurança e eficácia de STRATTERA em crianças com menos de 6 anos de idade. Assim, STRATTERA não deve ser utilizado em crianças com idade inferior a 6 anos (ver secção 4.4). 4.3Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1
Atomoxetina não deve ser utilizada em combinação com inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs).
Atomoxetina não deve ser usada pelo menos durante as duas semanas após a interrupção da terapêutica com IMAO. Só deve iniciar-se o tratamento com um IMAO, 2 semanas após ter sido interrompido o tratamento com atomoxetina. Atomoxetina não deve ser utilizada em doentes com glaucoma de ângulo fechado, uma vez que em ensaios clínicos, o uso de atomoxetina foi associado a uma incidência aumentada de midríase.
Atomoxetina não deve ser utilizada em doentes com perturbações cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, [ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização - Acontecimentos cardiovasculares]. As perturbações cardiovasculares graves podem incluir hipertensão grave, insuficiência cardíaca, doença oclusiva arterial, angina, doença cardíaca congénita hemodinamicamente significativa, cardiomiopatias, enfarte do miocárdio, arritmias que podem colocar a vida em risco e canalopatias
(perturbações causadas pela disfunção dos canais iónicos). As perturbações cerebrovasculares podem incluir aneurisma cerebral ou AVC.
Atomoxetina não deve ser utilizada em doentes com feocromocitoma ou história de feocromocitoma [ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização - Acontecimentos cardiovasculares].
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Comportamento relacionado com suicídio
Em doentes a tomar atomoxetina, foram notificados comportamentos suicidas (ideação suicida e tentativas de suicídio). Em ensaios clínicos duplamente cegos, comportamentos suicidas foram pouco frequentes, mas mais frequentemente
os doentes tratados com placebo, nos quais não se verificaram acontecimentos. Em estudos duplamente cegos em adultos, não houve diferenças na frequência de
comportamentos relacionados com suicídio, entre atomoxetina e placebo. Os doentes que estão a ser tratados para a PHDA devem ser monitorizados com precaução no que diz respeito ao aparecimento ou agravamento de comportamento relacionado com suicídio.
Morte súbita e malformações cardíacas pré-existentes Foi notificada morte súbita em doentes com malformações cardíacas estruturais pré-existentes que estavam a tomar atomoxetina nas doses habituais. Embora algumas malformações cardíacas estruturais pré-existentes possam, por si só, ser um fator acrescido de morte súbita, a atomoxetina só deve ser utilizada com precaução em doentes com malformações cardíacas
estruturais graves e com o acordo de um cardiologista. Acontecimentos cardiovasculares
Atomoxetina pode afetar o ritmo cardíaco e a pressão arterial.
A maioria dos doentes a tomar atomoxetina tiveram um pequeno aumento dos
batimentos cardíacos (média <10bpm) e/ou aumento na pressão arterial (média <5mm Hg), (ver secção 4.8).
No entanto, dados combinados de estudos clínicos controlados e não controlados na PHDA, mostraram que aproximadamente 8-12% de crianças e adolescentes e 6-10% dos adultos, sofreram alterações mais pronunciadas nos batimentos cardíacos (20 batimentos por minuto ou mais) e na pressão arterial (15-20 mmHg ou mais). A análise dos dados destes estudos clínicos mostrou que, aproximadamente 15-26% das crianças e adolescentes e 27-32% dos adultos que sofreram estas alterações na pressão arterial e no ritmo cardíaco durante a terapêutica com atomoxetina, tiveram aumentos mantidos ou progressivos. A longo prazo, alterações contínuas da pressão arterial podem potencialmente contribuir para consequências clínicas, tais como hipertrofia do miocárdio.
Como resultado destes achados, aos doentes que estejam a ser considerados para tratamento com atomoxetina, deve ser feita uma história clínica cuidadosa e exames físicos, de forma a avaliar a presença de doença cardíaca. Deve ser feita uma nova avaliação cardíaca por um especialista, no caso de os resultados iniciais sugerirem a existência de tal história ou doença.
Recomenda-se que os batimentos cardíacos e a pressão arterial sejam medidos e registados antes do início da terapêutica, durante o tratamento, após cada ajuste de dose e posteriormente, pelo menos de 6 em 6 meses, a fim de detetar possíveis aumentos clinicamente significativos. Em doentes pediátricos recomenda-se a
utilização duma tabela de percentis. Nos adultos, devem ser seguidas as atuais normas de referência para a hipertensão.
Atomoxetina não deve ser utilizada em doentes com perturbações cardiovasculares ou cerebrovasculares graves (ver secção 4.3 Contraindicações - Perturbações
cardiovasculares ou cerebrovasculares graves). Atomoxetina deve ser usada com precaução em doentes, cuja situação clínica pré-existente possa vir a piorar devido ao
aumento da pressão arterial e do ritmo cardíaco, como por exemplo, doentes com hipertensão, taquicardia ou doença cardiovascular ou cerebrovascular.
Doentes que desenvolvam sintomas sugestivos de doença cardíaca durante a
terapêutica com atomoxetina, tais como, palpitações, dor torácica de esforço, síncope inexplicada, dispneia ou outros sintomas, devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca imediata por um especialista.
Além disso, atomoxetina deve ser administrada com precaução em doentes com um intervalo QT longo, congénito ou adquirido, ou com história familiar de intervalo QT prolongado (ver secção 4.5 e 4.8).
Dado que também foi notificada hipotensão ortostática, a atomoxetina deve ser utilizada com precaução em qualquer condição que predisponha os doentes a hipotensão ou condições associadas com alterações abruptas do ritmo cardíaco ou alterações da pressão arterial
Efeitos cerebrovasculares
Doentes com fatores de risco adicionais para acontecimentos cerebrovasculares (tais como história de doença cardiovascular, medicação concomitante que aumente a pressão arterial) após iniciarem o tratamento com atomoxetina, devem ser avaliados em cada consulta no que diz respeito aos sinais e sintomas neurológicos.
Acontecimentos hepáticos
Foram comunicadas, muito raramente, notificações espontâneas de lesões hepáticas manifestadas por elevação das enzimas hepáticas e da bilirrubina, com icterícia. Também foram notificados muito raramente, lesões hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática aguda. Strattera deve ser interrompido em doentes com icterícia ou evidência laboratorial de lesão hepática e não deve ser recomeçado.
Sintomas maníacos ou psicóticos
Sintomas psicóticos ou maníacos emergentes do tratamento, por exemplo alucinações, pensamentos paranoicos, mania ou agitação em doentes sem história prévia de doença psicótica ou mania, podem ser causados pela atomoxetina em doses habituais. Se tais sintomas se verificarem, deve ter-se em consideração uma possível relação causal com a atomoxetina e deve considerar-se a interrupção do tratamento. Não pode ser excluída a possibilidade de Strattera causar a exacerbação de sintomas psicóticos ou maníacos pré-existentes.
Comportamento agressivo, hostilidade ou labilidade emocional
Foram observados mais frequentemente em ensaios clínicos, hostilidade
(predominantemente agressão, comportamento de oposição e cólera) em crianças, adolescentes e adultos que se encontravam a tomar Strattera, em comparação com os que se encontravam a tomar placebo. Foi observada mais frequentemente labilidade emocional entre crianças tratadas com Strattera comparativamente com crianças tratadas com placebo. Os doentes devem ser monitorizados atentamente no que diz respeito ao aparecimento ou agravamento de comportamento agressivo, hostilidade ou labilidade emocional.
Possíveis acontecimentos alérgicos
Embora pouco frequentes, foram notificadas em doentes a tomar atomoxetina reações alérgicas, incluindo reações anafiláticas, erupção cutânea, edema angioneurótico e urticária.
Convulsões
A ocorrência de convulsões é um potencial risco com atomoxetina. A atomoxetina deve ser introduzida com precaução em doentes com história de convulsões. Deve considerar-se a interrupção da atomoxetina em doentes que tenham algum episódio de convulsões ou no caso de se verificar um aumento na frequência de convulsões sem que se identifique outra causa.
Crescimento e desenvolvimento
O crescimento e o desenvolvimento devem ser monitorizados em crianças e adolescentes durante o tratamento com atomoxetina. Os doentes que necessitam de uma terapêutica a longo prazo devem ser monitorizados e deve considerar-se uma redução da dose ou interrupção do tratamento em crianças e adolescentes que não estejam a crescer ou a ganhar peso satisfatoriamente.
Dados clínicos não sugerem um efeito pernicioso da atomoxetina no conhecimento ou desenvolvimento sexual, no entanto, são poucos os dados disponíveis a longo prazo. Assim, os doentes que necessitam de tratamento a longo prazo devem ser
cuidadosamente monitorizados.
Recidiva ou agravamento da depressão comórbida, ansiedade e tiques
Num estudo controlado numa população pediátrica com PHDA e tiques motores crónicos comórbidos, ou Perturbação de La Tourette, os doentes tratados com atomoxetina não sofreram agravamento dos tiques comparativamente a doentes tratados com placebo. Num estudo controlado numa população adolescente com PHDA e Perturbação depressiva major comórbida, doentes tratados com atomoxetina não sofreram agravamento da depressão comparativamente a doentes tratados com placebo. Em dois estudos controlados (um em população pediátrica e outro em adultos), doentes com PHDA e perturbações de ansiedade comórbida, os doentes tratados com atomoxetina não sofreram agravamento da ansiedade comparativamente a doentes tratados com placebo.
No período pós-comercialização, tem havido raras notificações de ansiedade e depressão ou de humor depressivo e notificações muito raras de tiques, em doentes a tomar atomoxetina (ver secção 4.8).
Doentes com PHDA que têm sido tratados com atomoxetina, devem ser
monitorizados no que diz respeito ao aparecimento ou agravamento dos sintomas de ansiedade, humor depressivo e depressão ou tiques.
Doentes com idade inferior a 6 anos
STRATTERA não deve ser utilizado em doentes com menos de 6 anos de idade, dado que a eficácia e a segurança não foram estabelecidas neste grupo etário.
Strattera não está indicado para o tratamento de episódios de depressão major e/ou ansiedade, uma vez que os resultados dos ensaios clínicos em adultos nestas
condições, onde a PHDA não está presente, não demonstraram efeito em comparação com placebo. (ver secção 5.1)
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Efeitos de outros fármacos sobre a atomoxetina:
IMAOs: atomoxetina não deve ser utilizada com IMAOs. (ver secção 4.3)
Inibidores do CYP2D6, (ISRSs (p. e. fluoxetina, paroxetina), quinidina, terbinafina): Em doentes a tomar estes medicamentos, a exposição à atomoxetina pode ser
aumentada 6 a 8 vezes e a Css máxima 3 a 4 vezes mais elevada, pois este
medicamento é metabolizado pela via do CYP2D6. Uma titulação mais lenta e uma dosagem final mais baixa de atomoxetina pode ser necessária em doentes que já estejam a tomar fármacos inibidores do CYP2D6. Se um inibidor do CYP2D6 for prescrito ou interrompido após ter sido efetuada a titulação para a dose adequada de atomoxetina, a resposta clínica e a tolerabilidade devem ser reavaliadas para esse doente a fim de determinar se é necessário um ajuste da dose.
Em doentes que sejam fracos metabolizadores do CYP2D6, aconselha-se precaução quando se combinar atomoxetina com inibidores potentes das enzimas do citocromio P450 que não as do CYP2D6, dado que se desconhece o risco de aumentos clínicos significativos da exposição à atomoxetina in vivo.
Salbutamol (ou outros agonistas beta2):
A atomoxetina deve ser administrada com precaução a doentes a serem tratados com doses elevadas de salbutamol (ou outros agonistas beta2) por nebulização ou por administração sistémica (oral ou intravenosa) dado que a ação do salbutamol no sistema cardiovascular pode ser potenciada.
Foram encontrados dados contraditórios relativamente a esta interação. Quando administrado por via sistémica, o salbutamol (600 mg I.V. durante 2 horas) em combinação com atomoxetina (60 mg duas vezes ao dia durante 5 dias) induziu aumentos de frequência cardíaca e da pressão arterial. Este efeito foi muito acentuado após a adminstração concomitante inicial de salbutamol e atomoxetina mas voltou ao valor inicial normal no final de 8 horas. No entanto, num estudo separado, em doentes asiáticos saudáveis que eram metabolizadores extensivos de atomoxetina, os efeitos na pressão arterial e ritmo cardíaco da dose padrão de salbutamol inalado (200 mg) não aumentaram com a administração concomitante num prazo curto, de atomoxetina (80 mg uma vez por dia durante 5 dias). Após múltiplas inalações de salbutamol (800 mg), a frequência cardíaca foi semelhante na presença ou na ausência de atomoxetina. Deve ter-se em atenção a monitorização do ritmo cardíaco e da pressão arterial. Os ajustes de doses podem ser justificados quer para atomoxetina quer para o salbutamol (ou outros agonistas beta2) no caso de aumentos significativos do ritmo cardíaco e da pressão arterial durante a administração concomitante destes fármacos.
Existe a possibilidade de um risco aumentado do prolongamento do intervalo QT, quando se administra atomoxetina com outros fármacos que prolongam o intervalo QT (tais como neurolépticos, antiarrítmicos da classe IA e III, moxifloxacina, eritromicina, mefloquina metadona, antidepressivos tricíclicos, lítio ou cisaprida), fármacos que provocam um desequilíbrio eletrolítico (tais como os diuréticos tiazidas) e fármacos que inibem o CYP2D6.
A ocorrência de convulsões é um potencial risco com atomoxetina. Aconselha-se precaução no uso concomitante de fármacos conhecidos por diminuírem o limiar convulsivante (tais como antidepressivos tricíclicos ou SSRIs, neurolépticos,
fenotiazinas ou butirofenona, mefloquina, cloroquina, bupropriona ou tramadol). (ver secção 4.4). Além disso, aconselha-se precaução quando se interromper o tratamento concomitante com benzodiazepinas devido ao potencial para convulsões por
suspensão.
Medicamentos anti-hipertensores
Atomoxetina deve ser usada com precaução com medicamentos anti-hipertensores. Devido a um possível aumento na pressão arterial, a atomoxetina pode diminuir a eficácia dos medicamentos anti-hipertensores/ medicamentos utilizados para tratar a hipertensão. Deve ter-se em atenção a monitorização da pressão arterial e, no caso de se verificarem alterações significativas, pode justificar-se a reavaliação do tratamento com atomoxetina ou com medicamentos anti-hipertensores,
Agentes tensores ou medicamentos que aumentam a pressão arterial:
Devido a um possível aumento na pressão arterial, a atomoxetina deve ser usada com precaução com agentes tensores ou medicamentos que podem aumentar a pressão arterial (tais como o salbutamol). Deve ter-se em atenção a monitorização da pressão arterial e, no caso de se verificarem alterações significativas, pode justificar-se a reavaliação do tratamento com atomoxetina ou com agentes tensores.
Fármacos que afetam a Noradrenalina:
Fármacos que afetam a noradrenalina devem ser usados com precaução quando administrados concomitantemente com atomoxetina, dados os potenciais efeitos farmacológicos aditivos ou sinérgicos. Exemplos incluem antidepressivos tais como a imipramina, venlafaxina e mirtazapina ou os descongestionantes pseudoefedrina ou fenilefrina.
Fármacos que afetam o pH gástrico:
Fármacos que aumentam o pH gástrico (hidróxido de magnésio/ hidróxido de alumínio, omeprazol) não tiveram efeito na biodisponibilidade da atomoxetina. Fármacos com elevada ligação às proteínas do plasma:
Foram efetuados estudos sobre o deslocamento de fármacos in vitro com atomoxetina e fármacos de elevada ligação em concentrações terapêuticas. Varfarina, ácido acetilsalicílico, fenitoína ou diazepam não afetaram a ligação de atomoxetina à albumina humana. De modo semelhante, a atomoxetina não afetou a ligação destes compostos à albumina humana.
Gravidez
Os estudos em animais em geral, não indicam efeitos nefastos diretos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento do embrião/feto, parto ou desenvolvimento pós parto (ver secção 5.3). Os dados clínicos disponíveis em mulheres grávidas expostas à atomoxetina são limitados. Estes dados não são suficientes para indicar se existe ou não uma associação entre a exposição à atomoxetina e uma gravidez de risco e/ou efeitos durante a amamentação.
Atomoxetina não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que os benefícios potenciais justifiquem os riscos potenciais para o feto.
Amamentação
Atomoxetina e/ou os seus metabolitos foram excretados no leite dos ratos.
Desconhece-se se a atomoxetina é excretada no leite humano. Devido à ausência de dados, a atomoxetina deve ser evitada durante o aleitamento.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os dados sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são limitados. Em doentes pediátricos e adultos a atomoxetina tem sido associada a um aumento das taxas de fadiga, sonolência e tonturas relativamente ao placebo. Os doentes devem ser avisados para terem precaução quando conduzirem ou quando operarem maquinaria perigosa, até terem a certeza de que o seu comportamento não é afetado pela atomoxetina.
4.8 Efeitos indesejáveis Crianças e adolescentes:
Em ensaios controlados com placebo em crianças, cefaleias, dor abdominal1 e diminuição do apetite são os acontecimentos adversos mais frequentemente associados à atomoxetina e são notificados por cerca de 19% 18% e 16 % dos
doentes, respetivamente, mas raramente levaram à interrupção do fármaco (as taxas de interrupção são de 0,1% para as cefaleias, 0,2% para a dor abdominal e de 0,0% para a diminuição do apetite). A dor abdominal e a diminuição do apetite, são
habitualmente transitórios.
Associado à diminuição do apetite, alguns doentes tiveram um atraso no crescimento logo no início do tratamento, no que diz respeito ao aumento de peso e altura. Em média, após uma diminuição inicial de ganho de peso e de altura, doentes tratados com atomoxetina recuperaram o aumento médio de peso e de altura, tal como previsto para os dados de linha de base, ao longo do tratamento a longo prazo.
Podem ocorrer náuseas, vómitos e sonolência2 em cerca de 10% a 11% dos doentes, particularmente durante o primeiro mês de tratamento. No entanto, estes episódios foram habitualmente ligeiros a moderados em gravidade e transitórios e não
resultaram num número significativo de interrupções da terapêutica (percentagem de interrupção: £ 0,5%).
Tanto em ensaios controlados com placebo em populações pediátricas, como em adultos, os doentes a tomar atomoxetina tiveram aumentos da frequência cardíaca e da pressão arterial sistólica e diastólica (ver secção 4.4).
Devido aos seus efeitos no tónus noradrenérgico, foram notificadas hipotensão ortostática (0,2%) e síncope (0,8%) em doentes a tomar atomoxetina. Atomoxetina deve ser utilizada com precaução em qualquer situação que possa predispor os doentes para hipotensão.
A tabela de efeitos indesejáveis seguinte está baseada nas notificações de acontecimentos adversos e nas investigações laboratoriais dos ensaios clínicos e notificações espontâneas de pós-comercialização em crianças e adolescentes. Quadro: Reações adversas
Frequência estimada: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100, raros (≥1/10.000 <1/1.000), muito raros (<1/10.000
Classes de sistemas de órgãos Muito frequentes ≥1/10 Frequentes ≥1/100, <1/10 Pouco Frequentes ≥1/1.000, <1/100 Raros ≥1/10.000, <1/1.000 Doenças do metabolismo e da nutrição Apetite diminuído Anorexia (perda de apetite) Perturbações do foro psiquiátrico Irritabilidade, oscilações do humor. insónia3 Agitação,* ansiedade, depressão e humor depressivo,* tiques* Acontecimentos relacionados com suicídio, agressão, hostilidade, labilidade emocional**, psicose (incluindo alucinações)* Doenças do sistema nervoso Cefaleias, sonolência2 Tonturas Síncope, tremor enxaqueca parastesia*, hipostesia* convulsões,**
Afeções oculares Midríase
Cardiopatias Palpitações. taquicardia sinusal, prolongamento do intervalo QT** Vasculopatias Fenómeno de Raynaud Doenças resoiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia (ver seção 4.4) Doenças gastrointestinais Dor abdominal1, vómitos, náuseas. Obstipação, dispepsia. Afeções hepatobiliares Aumento da bilirrubina no Testes de função hepática
Classes de sistemas de órgãos Muito frequentes ≥1/10 Frequentes ≥1/100, <1/10 Pouco Frequentes ≥1/1.000, <1/100 Raros ≥1/10.000, <1/1.000 sangue * anormais/ aumentados, icterícia, hepatite, lesão hepática, insuficiência hepática aguda*, Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Dermatite, Prurido, erupção cutânea hiperhidrose, reações alérgicas Doenças renais e urinárias Hesitação urinária retenção urinária Doenças dos órgãos genitais e da mama Priapismo, dor genital no homem. Perturbações gerais e alterações no local de administração Fadiga, Letargia, Dor torácica (ver seção 4.4) Astenia Exames complementares de diagnóstico Tensão arterial aumentada4 Frequência cardíaca aumentada4 Peso diminuído
1Também inclui dor na parte superior do abdómen, desconforto no estômago e desconforto epigástrico.
2Também inclui sedação
3Inclui insónia inicial, insónia intermédia e insónia terminal (acordar muito cedo) 4Os dados relativos ao aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial baseiam-se na medição dos sinais vitais
** Ver secção 4.4 *** Ver secção 4.4 e 4.5
Os seguintes acontecimentos adversos ocorreram em pelo menos 2% dos doentes fracos metabolizadores do CYP2D6 (MF) e foram estatisticamente significativamente mais frequentes em doentes MF comparando com doentes metabolizadores extensivos (ME) do CYP2D6: diminuição do apetite (24,1% de MFs, 17% de ME); insónia, insónia combinada (incluindo insónia, insónia intermédia e insónia inicial 14,9% de MFs, 9,7% de MEs); depressão combinada (incluindo depressão, depressão major, sintoma depressivo, humor depressivo e disforia, 6,5% de MFs e 4,1% de MEs), diminuição de peso (7,3% de MFs, 4,4% de MEs), obstipação 6,8% de MFs, 4,3% de MEs); tremor (4,5% de MFs, 0,9% de MEs); sedação (3,9% de MFs, 2,1% de MEs); escoriação (3,9% de MFs, 1,7% de MEs); enurese (3,0% deMFs, 1,2% de MEs), conjuntivite (2,5% de MFs, 1,2% de MEs); síncope (2,5% de MFs, 0,7% de MEs); insónia terminal (2,3% de MFs, 0,8% de MEs); midríase (2,0% de FMs, 0,6% de MEs). O seguinte acontecimento não segue os critérios acima descritos mas é digno de nota: ansiedade generalizada (0,8% de MFs e 0,1% de MEs). Além disso, em ensaios de duração superior a 10 semanas, a perda de peso foi mais pronunciada em doentes MF (média de 0,6 kg em MEs e 1,1 Kg em MFs).
Adultos:
Em estudos clínicos na PHDA em adultos, as seguintes classes de sistemas de órgãos tiveram a frequência mais elevada de acontecimentos adversos durante o tratamento com atomoxetina: gastrointestinal, sistema nervoso central e perturbações do foro psiquiátrico. Os acontecimentos adversos mais frequentemente relatados (≥5%) foram diminuição do apetite (14,9%), insónia (11,3%) cefaleias (16,3%) xerostomia (18,4%) e náuseas (26,7%). A maioria destes acontecimentos foram ligeiros a moderados em gravidade e os acontecimentos mais frequentemente notificados como graves foram, náuseas, insónia, fadiga e cefaleias. Queixas de retenção urinária ou hesitação urinária em adultos devem ser consideradas potencialmente relacionadas com atomoxetina. A tabela de efeitos indesejáveis seguinte é baseada em relatos de acontecimentos adversos e investigações laboratoriais em ensaios clínicos e em relatos espontâneos pós-comercialização em adultos.
Quadro: Reações adversas
Frequência estimada: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000 < 1/1.000), muito raros (<1/10.000). Classes de sistemas de órgãos Muito frequentes ≥1/10) Frequentes ≥1/100 <1/10 Pouco Frequentes ≥1/1.000 <1/100 Raros ≥1/10.000 <1/1.000 Doenças do metabolismo e da nutrição Apetite diminuído. Perturbações do foro psiquiátrico Insónia2 Agitação,* diminuição da libido, perturbações do sono, depressão e acontecimentos relacionados com suicídio, * agressão, hostilidade e Psicose (incluindo alucinações)*
Classes de sistemas de órgãos Muito frequentes ≥1/10) Frequentes ≥1/100 <1/10 Pouco Frequentes ≥1/1.000 <1/100 Raros ≥1/10.000 <1/1.000 humor depressivo,* ansiedade labilidade emocional*, inquietação*, tiques* Doenças do sistema nervoso Cefaleias Tonturas, disgeusia, parestesia, sonolência (incluindo sedação), tremor Síncope enxaqueca, hipostesia* Convulsões ** Cardiopatias Palpitações, taquicardia Prolongamento do intervalo QT** Vasculopatias Afrontamentos, Rubor quente Algidez periférica Fenómeno de Raynaud Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia (ver seção 4.4) Doenças gastrointestinais Xerostomia, náuseas Dor abdominal1, obstipação, dispepsia, flatulência, vómitos Afeções hepatobiliares Testes de função hepática anormais/ aumentados, icterícia, hepatite, lesão hepática, * insuficiência hepática aguda, aumento da bilirrubina no sangue * Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Dermatite, hiperhidrose erupção Reações alérgicas4 prurido,
Classes de sistemas de órgãos Muito frequentes ≥1/10) Frequentes ≥1/100 <1/10 Pouco Frequentes ≥1/1.000 <1/100 Raros ≥1/10.000 <1/1.000 cutânea urticária Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Espasmos musculares Doenças Renais e urinárias Disúria, polaquíuria, eesitação urinária, retenção urinária. Urgência miccional Doenças dos orgãos genitais e da mama Dismenorreia, perturbação da ejaculação, disfunção eréctil prostatite, dor genital no homem. Ausência de ejaculação, irregularidades menstruais, alterações do orgasmo, Priapismo Perturbações gerais e alterações no local de administração Astenia, fadiga, letargia, arrepios, Sensação de nervosismo, irritabilidade, sede Sensação de frio, Dor torácica (ver seção 4.4) Exames complementares de diagnóstico Tensão arterial aumentada3 Frequência cardíaca aumentada3 Peso diminuído
1Também inclui dor na parte superior do abdómen, desconforto no estômago e desconforto epigástrico.
2Também inclui insónia inicial, insónia intermédia e insónia terminal (acordar cedo) 3Os dados relativos ao aumento do ritmo cardíaco e da pressão arterial baseiam-se na medição dos sinais vitais
4 Inclui reações anafiláticas e edema angioneurótico. ** Ver secção 4.4
Metabolizadores fracos do CYP2D6 (MF)
Os seguintes acontecimentos adversos ocorreram em pelo menos 2% dos metabolizadores fracos (MF) do CYP2D6 e foram, de forma estatisticamente significativa, mais frequentes em doentes MF comparativamente com doentes metabolizadores extensivos do CYP2D6 (ME): visão turva (3,9% dos MFs, 1,3 do MEs), xerostomia (34,5% dos MF, 17,4% dos MEs),
obstipação (11,3% dos MFs, 6,7% dos MEs), sensação de nervosismo (4,9% dos MFs, 1.9% dos MEs), diminuição do apetite (23,2% dos MFs, 14,7% dos MEs), leiomioma uterino (2,3% dos MFs, 0,1% dos MEs), tremor (5,4% dos MFs, 1,2% dos MEs), insónia (19,2% dos MFs, 11,3% dos MEs), distúrbios do sono (6,9% dos MFs. 3,4% dos MEs), insónia intermédia (5,4% dos MFs, 2,7% dos MEs), insónia terminal (3% dos MFs, 0,9% dos MEs), retenção urinária (5,9% dos MFs, 1,2% dos MEs),
disfunção eréctil (20,9% dos MFs, 8,9% dos MEs), distúrbios de ejaculação (6,1% dos MFs, 2,2% dos MEs), hiperhidrose (14,8% dos MFs, 6,8% dos MEs), agidez
periférica (3% dos MFs, 0,5% dos MEs). Notificação de reações adversas suspeitas
A notificação de reações adversas suspeitas após autorização de comercialização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P. INFARMED, I.P.
Direção de Gestão de Risco de Medicamentos Parque de Saúde de Lisboa, Av. Brasil, 53 1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 71 40 Fax:+351 2179873 97
Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage e-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt
4.9 Sobredosagem Sinais e sintomas:
Durante a pós-comercialização, houve relatos de sobredosagem aguda e crónica não fatal com atomoxetina administrada sozinha. Os sintomas mais frequentemente relatados que acompanharam a sobredosagem aguda e crónica, foram sintomas gastrointestinais, sonolência, tonturas, tremores e comportamento alterado. Também foram notificados hiperatividade e agitação. Também foram observados sinais e sintomas consistentes com uma ativação ligeira a moderada do sistema nervoso simpático (p.e. taquicardia, pressão arterial aumentada, midríase, xerostomia) e também foram recebidos relatos de prurido e erupção cutânea. A maioria destes acontecimentos, foram ligeiros a moderados. Nalguns casos de sobredosagem que envolveram a atomoxetina, foram relatadas convulsões e muito raramente
prolongamento do intervalo QT. Também houve relatos de sobredosagens fatais agudas envolvendo a ingestão de uma mistura de atomoxetina com, pelo menos um outro fármaco.
Há pouca experiência clínica com sobredosagem com atomoxetina. Não ocorreram sobredosagens fatais em ensaios clínicos.
Tratamento da sobredosagem:
Deve ser libertada uma via aérea. O carvão ativado pode ser útil para limitar a absorção se o doente aparecer dentro de 1 hora após a ingestão. Recomenda-se uma monitorização da função cardíaca e sinais vitais, juntamente com medidas
sintomáticas e de suporte adequadas. O doente deve ser observado durante um mínimo de 6 horas. Dado que a atomoxetina tem uma elevada ligação às proteínas, é pouco provável que a diálise seja útil no tratamento da sobredosagem.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Fármaco-terapêutico: 2.8 – Sistema nervoso central. Estimulantes inespecíficos do sistema nervoso central.
Código ATC N06BA09.
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
A atomoxetina é um inibidor potente e altamente seletivo do transportador pré-sináptico da noradrenalina, o seu presumível mecanismo de ação, sem afetar diretamente os transportadores da serotonina ou da dopamina. A atomoxetina tem uma afinidade mínima com outros neurotransmissores, transportadores ou recetores. Atomoxetina possui dois metabolitos oxidativosmajor: 4-hidroxiatomoxetina e N-desmetilatomoxetina. O 4-hidroxiatomoxetina é equipotente à atomoxetina como inibidor do transportador da noradrenalina, mas ao contrário da atomoxetina, este metabolito também exerce alguma atividade inibitória no transportador da serotonina. No entanto, pensa-se que qualquer efeito sobre este transportador é mínimo, porque a maioria do 4-hidroxiatomoxetina é posteriormente metabolizada de tal forma que circula no plasma em concentrações muito mais baixas (1% da concentração de atomoxetina nos metabolizadores extensivos e 0,1% de concentração de atomoxetina nos fracos metabolizadores). O N-desmetilatomoxetina possui uma atividade
farmacológica substancialmente menor em comparação com atomoxetina. Circula no plasma em concentrações mais baixas em metabolizadores extensivos e em
concentrações comparáveis à do fármaco principal em fracos metabolizadores no estado estacionário.
Atomoxetina não é um psicoestimulante e não é um derivado da anfetamina. Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo de abuso potencial em adultos, comparando atomoxetina e placebo, a atomoxetina não esteve associada a um padrão de resposta que sugerisse propriedades estimulantes ou euforizantes. Eficácia e segurança clínica
População pediátrica
STRATTERA foi estudado em ensaios clínicos em mais de 5.000 crianças e
adolescentes com PHDA. A eficácia aguda de STRATTERA no tratamento da PHDA foi inicialmente estabelecida em seis ensaios aleatorizados, duplamente cegos,
controlados com placebo com seis a nove semanas de duração. Os sinais e sintomas da PHDA foram avaliados por comparação das médias dos valores basais e dos valores no final do estudo, em doentes tratados com STRATTERA e doentes tratados com placebo. Em cada um dos seis ensaios, atomoxetina foi estatisticamente superior ao placebo na redução dos sinais e sintomas de PHDA.
Para além disso, a eficácia de atomoxetina na manutenção da resposta dos sintomas ficou demonstrada num ensaio de um ano controlado com placebo, com 400 crianças e adolescentes conduzido principalmente na Europa (aproximadamente 3 meses de tratamento aberto, seguido de 9 meses de tratamento de manutenção duplamente cego controlado com placebo). A percentagem de doentes que recaíram após 1 ano foi de 18,7% e 31,4% (atomoxetina e placebo, respetivamente). Após 1 ano de tratamento com atomoxetina, os doentes que continuaram atomoxetina durante mais 6 meses tiveram menor probabilidade de recaída ou de experimentarem sintomas parciais de recorrência, comparativamente com doentes que descontinuaram o tratamento ativo e mudaram para placebo (2% vs 12%, respetivamente). Em crianças e adolescentes deve ser efetuada uma avaliação periódica do valor do tratamento em curso durante um tratamento de longo prazo.
STRATTERA foi eficaz em dose única diária e com a dose dividida em duas administrações
(de manhã e final da tarde/princípio da noite). STRATTERA administrado uma vez por dia demonstrou ter estatisticamente uma maior redução na gravidade dos sintomas da PHDA comparativamente com placebo, de acordo com a avaliação de professores e pais.
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação da apresentação dos resultados dos estudos com Strattera em um sub-grupo da população pediátrica com 4-6 anos de idade, no tratamento da PHDA (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
Estudos com comparador ativo
Num estudo clínico aleatorizado, duplamente cego, de 6 semanas, com grupo paralelo, em população pediátrica, destinado a testar a não inferioridade da atomoxetina a um comparador padrão, metilfenidato de libertação prolongada, o comparador mostrou estar associado a uma taxa de resposta superior comparado com atomoxetina. A percentagem de doentes classificados como tendo respondido foi de 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetina) e 56,4% (metilfenidato). Tanto a atomoxetina como o
comparador foram estatisticamente superiores ao placebo e o metilfenidato foi estatisticamente superior à atomoxetina (p=0,016). No entanto, este estudo excluiu doentes que não responderam aos estimulantes.
Adultos
Strattera foi avaliado em estudos clínicos em mais de 4.800 adultos, que estavam de acordo com os critérios de diagnóstico da DSM-IV para a PHDA. A eficácia do Strattera no tratamento de adultos foi estabelecida em 6 estudos aleatórios,
duplamente cegos, controlados com placebo, de dez a dezasseis semanas de duração. Sinais e sintomas da PHDA foram avaliados comparando uma alteração média desde
o início até ao fim do estudo para doentes tratados com atomoxetina e doentes tratados com placebo. Em cada um dos seis estudos, a atomoxetina foi
estatisticamente superior ao placebo na redução dos sinais e sintomas da PHDA (Tabela X). Doentes tratados com atomoxetina tiveram melhorias superiores estatisticamente significativas, na perceção clínica global de gravidade (CGI-S) no final do estudo, comparando com doentes tratados com placebo em todos os 6 estudos agudos e uma melhoria estatisticamente e significativamente superior no
comportamento relacionado com a PHDA na totalidade dos 3 estudos agudos nos quais este parâmetro foi avaliado (Tabela X). A eficácia a longo prazo foi confirmada em 2 estudos de seis meses controlados com placebo, mas não foi demonstrada num terceiro (Tabela X).
Tabela X Alterações Médias nas medidas da Eficácia em Estudos controlados com Placebo
Alterações desde o início do estudo com pelo menos um valor após o início (LOCF)
CAARS-Inv:SV ou
AISRSa CGI-S AAQoL
Estudo Tratamento N Alteração média Valor de p Alteração média Valor de p Alteração média Valor de p Estudos Agudos LYAA ATX PBO 133 134 -9,5 -6,0 .006 -0,8 -0,4 .011 - - LYAO ATX PBO 124 124 -10,5 -6,7 .002 -0,9 -0,5 .002 - - LYBY ATX PBO 72 75 -13,6 -8,3 .007 -1,0 -0,7 .048 - - LYDQ ATX PBO 171 158 -8,7 -5,6 <.001 -0,8 -0,6 .022 14,9 11,1 .030 LYDZ ATX PBO 192 198 -10,7 -7,2 <.001 -1,1 -0,7 <.001 15,8 11,0 .005 LYEE ATX PBO 191 195 -14,3 -8,8 <.001 -1,3 -0,8 <.001 12,83 8,20 <.001 Estudos a Longo prazo LYBV ATX PBO 185 109 -11,6 -11,5 .412 -1,0 -0,9 .173 13,90 11,18 .045 LYCU ATX PBO 214 216 -13,2 -10,2 .005 -1,2 -0,9 .001 13,14 8,62 .004 LYCW ATX PBO 113 120 -14,3 -8,3 <.001 -1,2 -0,7 <.001 - -
Abbreviaturas: AAQoL = “Quality of Life Total Score” - Pontuação total da Qualidade de Vida na PHDA em Adultos; AISRS = “Investigator Symptom Rating Scale Total Score” - Escala de Avaliação dos Sintomas efetuada pelo investigador na PHDA em Adultos ; ATX = atomoxetina; CAARS-Inv:SV = “Conners Adult ADHD Rating Scale” –“Investigator Rated”, “screening version” - Escala de Conners para avaliação da PHDA, efetuada pelo investigador, versão de triagem; “Total ADHD Symptom Score” – Pontuação total dos Sintomas de PHDA; CGI-S = “Clinical Global
Impression of Severity”- Perceção Clínica global de gravidade; LOCF = “last observation carried forward” – Última observação efetuda; PBO = placebo.
a Escalas de sintomas da PHDA; resultados mostrados para o estudo LYBY dizem respeito a AISRS - Escala da avaliação dos sintomas pelo investigador na PHDA em Adultos; resultados para todos os outros dizem respeito a CAARS-Inv:SV - Escala de Conners para avaliação da PHDA, efetuada pelo investigador, versão de triagem. Nas análises de sensibilidade utilizando como método uma “observação inicial transportada para a frente” para os doentes sem avaliação posterior (i.e. todos os doentes tratados), os resultados foram consistentes com os resultados mostrados na Tabela X.
Em análises de respostas clinicamente significativas em todos os 6 estudos agudos e em ambos os estudos a longo prazo bem sucedidos, utilizando uma variedade de definições a priori e post hoc, doentes tratados com atomoxetina tiveram de um modo consistente, taxas de resposta estatisticamente significativas mais elevadas do que doentes tratados com placebo (Tabela Y).
Tabela Y Número (n) e Percentagem de Doentes que foram de encontro aos Critérios de Resposta em Estudos Controlados com placebo
Resposta Definida por
Melhoria em pelo menos 1 ponto da CGI-S
Resposta Definida por 40% de Melhoria
no final da CAARS-Inv:SVat Grupo Tratamento N n (%) Valor p N n (%) Valor p
Estudos Agudosa ATX PBO 640 652 401 (62,7%) 283 (43,4%) <.001 841 851 347 (41,3%) 215 (25,3%) <.001
Estudos a Longo prazoa ATX PBO 758 611 482 (63,6%) 301 (49,3%) <.001 663 557 292 (44,0%) 175 (31,4%) <.001
aInclui todos os estudos da Tabela X exceto : A análise da resposta aguda CGI-S exclui 2 estudos em doentes com distúrbios comórbidos (LYBY, LYDQ); A análise da resposta aguda CAARS exclui 1 estudo no qual não foi administrada o CAARS (LYBY)
Em dois dos estudos agudos, foram estudados doentes com PHDA e alcoolismo comórbido ou distúrbios de ansiedade social e em ambos os estudos os sintomas de PHDA melhoraram. No estudo com abuso comórbido de álcool, não se verificaram diferenças entre a atomoxetina e placebo no que diz respeito aos comportamentos de uso de álcool. No estudo com ansiedade comórbida, a condição comórbida de ansiedade não se deteriorou com o tratamento com atomoxetina.
A eficácia da atomoxetina em manter a resposta sintomática, ficou demonstrada num estudo onde, após um período inicial de tratamento ativo de 24 semanas, os doentes que cumpriram os critérios de resposta clinicamente significativos (tal como definido
pela melhoria em ambas as escalas CAARS-Inv:SV e CGI-S) foram escolhidos para receber atomoxetina ou placebo durante um período adicional de 6 meses de
tratamento duplamente cego.
Proporções mais elevadas de doentes tratados com atomoxetina, em comparação com doentes tratados com placebo, reuniram os critérios para manutenção de resposta clinicamente significativa no final dos 6 meses (64,3% vs 650,0%; p=.001). Doentes tratados com atomoxetina demonstraram uma melhor manutenção de funcionamento estatisticamente significativa em relação aos doentes tratados com placebo, tal como mostrado pela menor alteração média da qualidade de vida no adulto com PHDA (AAQoL), resultado total no intervalo de 3 meses (p=.003) e no intervalo de 6 meses (p=.002).
Estudo QT/QTc,
Um estudo abrangente do QT/QTc, efetuado em indivíduos adultos saudáveis, metabolizadores fracos (MF) do CYP2D6, aos quais se administrou uma dose não superior a 60 mg duas vezes ao dia, demonstrou que, nas concentrações máximas esperadas, o efeito da atomoxetina no intervalo QTc não foi significativamente diferente do placebo. Verificou-se um ligeiro aumento no intervalo QTc com um aumento da concentração de atomoxetina.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da atomoxetina nas crianças e adolescentes é semelhante à dos adultos. A farmacocinética da atomoxetina não tem sido avaliada em crianças com menos de 6 anos de idade.
Absorção: Atomoxetina é rapidamente e quase completamente absorvida após administração oral, atingindo picos de concentração máxima no plasma (Cmax) aproximadamente1 a 2 horas após a toma. A biodisponibilidade oral absoluta da atomoxetina após a administração oral variou entre 63% e 94% dependendo das diferenças entre indivíduos no metabolismo de primeira passagem. Atomoxetina pode ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição: Atomoxetina é largamente distribuída e liga-se extensivamente (98%) às proteínas do plasma, principalmente à albumina.
Biotransformação: Atomoxetina sofre uma biotransformação principalmente através da via enzimática do citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Indivíduos com atividade reduzida desta via (metabolizadores fracos) representam cerca de 7% da população caucasiana e possuem concentrações plasmáticas mais elevadas de atomoxetina comparativamente com pessoas com atividade normal (metabolizadores extensivos). No caso dos fracos metabolizadores, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes superior e o Css máximo cerca de 5 vezes mais elevado do que o dos
metabolizadores estensivos. O principal metabolito oxidativo formado é 4-hidroxiatomoxetina, que é rapidamente glucoronizado. O 4-hidroxiatomoxetina é equipotente à atomoxetina mas circula no plasma em concentrações muito inferiores. Embora o 4-hidroxiatomoxetina seja principalmente formado pelo CYP2D6, nos indivíduos que têm falta de atividade do CYP2D6, a 4-hidroxiatomoxetina, pode
formar-se através de várias outras enzimas do citocromo P450, mas de uma forma mais lenta. Atomoxetina não inibe nem induz o CYP2D6 em doses terapêuticas. Enzimas do citocromo P450: A atomoxetina não causou uma inibição ou uma indução clinicamente significativa das enzimas do citocromo P450, incluindo CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 e CYP2C9.
Eliminação: A semivida média de eliminação da atomoxetina após a administração oral é de 3,6 horas em indivíduos metabolizadores extensivos e de 21 horas em fracos metabolizadores. A atomoxetina é excretada principalmente na urina como
4-hidroxiatomoxetina-O-glucoronídio.
Linearidade/não linearidade: A farmacocinética da atomoxetina é linear em todas as gamas de dosagens estudadas tanto em metabolizadores extensivos como em fracos metabolizadores.
Populações especiais
A disfunção hepática resulta numa depuração reduzida da atomoxetina, num aumento da exposição à atomoxetina (aumento de 2 vezes da AUC na disfunção moderada e de 4 vezes na disfunção grave) e num prolongamento da semivida do fármaco principal comparado com controlos saudáveis com o mesmo genotipo forte metabolizador do CYP2D6. Em doentes com disfunção hepática moderada a grave (Child-Pugh Classe B e C) as doses iniciais e as doses alvo devem ser ajustadas (ver secção 4.2).
As concentrações médias de atomoxetina no plasma para indivíduos com doença renal terminal foram geralmente mais elevadas do que a média para indivíduos saudáveis demonstradas por aumentos na Cmax (7% diferença) e AUC0 0-¥ (cerca de 65% de diferença) . Após um ajuste de dose para o peso corporal, as diferenças entre os dois grupos ficam minimizadas. A farmacocinética da atomoxetina e dos seus metabolitos em indivíduos com doença renal terminal sugerem que não será necessário um ajuste de dose (ver secção 4.2).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade com dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade ou reprodução e desenvolvimento não revelaram um risco especial no homem. Devido ao limite de dose imposto pela resposta clínica (ou farmacológica exagerada) de animais ao fármaco combinado com diferenças metabólicas entre espécies, as doses máximas toleradas em animais utilizadas em ensaios não clínicos originaram exposições à atomoxetina similares ou ligeiramente acima das que foram obtidas no CYP2D6 em doentes fracos metabolizadores, na dose máxima diária recomendada.
Foi efetuado um estudo em ratos jovens para avaliar os efeitos da atomoxetina no crescimento e desenvolvimento neurocomportamental e sexual. Observaram-se ligeiros atrasos no início do desenvolvimento da patência vaginal (todas as doses) e separação prepucial (³ 10 mg/kg/dia) e ligeiras diminuições no peso epididimal e quantidade de esperma (³ 10 mg/kg/dia); no entanto, não se observaram efeitos sobre a
fertilidade ou desempenho reprodutivo. Desconhece-se o significado destes achados no homem.
Coelhas grávidas foram tratadas com 100 mg/kg/dia de atomoxetina por gavagem durante o período de organogénese. Com esta dosagem observou-se num dos 3 estudos, diminuição dos fetos vivos, aumento na reabsorção inicial, ligeiros aumentos na incidência da origem atípica da artéria carótida e ausência da artéria subclávia. Estes achados foram observados em doses que provocaram uma ligeira toxicidade nas mães. A incidência destes achados está dentro dos valores históricos de controlo. Para estes achados, a dose limite em que não foram encontrados estes efeitos foi de
30 mg/kg/dia. Em coelhos, a exposição (AUC) à atomoxetina livre até 100 mg/kg/dia foi de aproximadamente 3,3 vezes (CYP2D6 metabolizadores extensivos) e 0,4 vezes (CYP2D6 fracos metabolizadores) a dos humanos, até uma dose diária máxima de 1,4 mg/kg/dia. Os achados num dos três estudos com coelhos foram ambíguos e desconhece-se a sua importância no homem.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes
Amido, pré-gelificado (milho) Dimeticone.
Cobertura da cápsula: Laurilsulfato de sódio Gelatina
Cores das coberturas das cabeças das cápsulas: 10 mg: Dióxido de titânio E171
18 mg: Óxido de ferro amarelo E172
25 mg, 40 mg e 60 mg : Azul FD&C Azul nº 2 (Indigotina) E132 e Dióxido de titânio E171
80 mg e 100 mg: Óxido de ferro amarelo E172, Óxido de ferro vermelho E172, Dióxido de titânio E171
Cores das coberturas dos corpos das cápsulas: 60 mg Óxido de ferro amarelo E172
10 mg, 18 mg, 25 mg e 80 mg: Dóxido de titânio E171
40 mg: FD&C Azul nº 2 (Indigotina) E 132 e Dióxido de titânio E171
100 mg: Óxido de ferro amarelo E172, Óxido de ferro vermelho E172, Dióxido de titânio E171
Tinta preta edível SW-9008 ou Tinta preta edível SW-9010 (contendo Goma-laca e Óxido de ferro negro E172)
6.2 Incompatibilidades Não aplicável.
6.3 Prazo de validade 3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de Cloreto de polivinilo (PVC) /polietileno (PE)/ Policlorotrifluoroetileno, PCTFE, selados com folha de alumínio.
Disponível em embalagens de 7, 14, 28 e 56 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
As cápsulas não se destinam a ser abertas. Atomoxetina é um irritante ocular. No caso do conteúdo das cápsulas entrar em contacto com os olhos, a parte afetada deve ser lavada imediatamente com água corrente e deve procurar-se ajuda médica. As mãos e as superfícies potencialmente contaminadas devem ser lavadas logo que possível. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda. Torre Ocidente
Rua Galileu Galilei, Nº 2 Piso 7 Fracção A/D 1500-392 Lisboa
8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: 5607783 - 7 cápsulas, 10 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5607882 - 14 cápsulas, 10 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5607981 - 28 cápsulas, 10 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5608088 - 56 cápsulas, 10 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5608187 - 7 cápsulas, 18 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5608286 - 14 cápsulas, 18 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5608385 - 28 cápsulas, 18 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5608484 - 56 cápsulas, 18 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5608583 - 7 cápsulas, 25 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5608682 - 14 cápsulas, 25 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5608781 - 28 cápsulas, 25 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5608880 - 56 cápsulas, 25 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5608989 - 7 cápsulas, 40 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5609086 - 14 cápsulas, 40 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu
N.º de registo: 5609185 - 28 cápsulas, 40 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5609284 - 56 cápsulas, 40 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5609383 - 7 cápsulas, 60 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5609482 - 14 cápsulas, 60 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5609581 - 28 cápsulas, 60 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5609680 - 56 cápsulas, 60 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5120373 - 7 cápsulas, 80 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5120407 - 14 cápsulas, 80 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5120415 - 28 cápsulas, 80 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5120423 - 56 cápsulas, 80 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5120431 - 7 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5120449 - 14 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5120456 - 28 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu N.º de registo: 5120464 - 56 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PE/PCTFE/Alu DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização
STRATTERA 5 mg, 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg e 60 mg, cápsulas: 25 outubro 2005
STRATTERA 80 mg e 100 mg, cápsulas: 22 julho 2008
Data da última renovação 20 de agosto de 2009
