SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA
BIÊNIO 2018/2019
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Apresentação
Prezado (a) leitor (a),
No Pneumologia Paulista deste mês apresentamos um relato de caso da aplicação da função pulmonar além da espirometria, uma das ferramentas propedêuticas mais importantes e utilizadas pelo médico pneumologista.
O teste de broncoprovocação é discutido em ampla revisão apresentada pelos autores, que descrevem as últimas atualizações, suas aplicações na prática clínica e os aspectos relevantes na interpretação dos resultados.
Aproveitem a leitura,
Dra. Regina Célia Carlos Tibana
Maria Raquel Soares
mrsoares2010@gmail.com
Teste de broncoprovocação com metacolina
Maria Raquel Soares1; Carlos Alberto de Castro Pereira2
1Doutora em pneumologia pela UNIFESP / Pneumologista assistente do Laboratório de Função
Pulmonar do Centro Diagnóstico Brasil - CDB
2Doutor em pneumologia pela UNIFESP / Diretor do Laboratório de Função Pulmonar do Centro
Diagnóstico Brasil - CDB
Relato do caso
Feminino, 38 anos, 1,74 m, 78 kg, IMC: 26 kg/m2, previamente hígida, Dispneia aos esforços há aproximadamente dois anos com piora nos últimos meses. Relatava rinite alérgica atual e chiado ocasional na adolescência.
Como propedêutica inicial já havia realizado: radiograma de tórax, ECG, teste ergométrico, ecodopplercardiograma e exames laboratoriais (hemograma, bioquímica e dosagem de hormônios tiroidianos) – todos sem alterações significativas.
Ao exame físico: corada, hidratada, sem edema, BNRNF-2T sem sopros, FC= 72 bpm, sons respiratórios normais, FR= 20 irpm, SpO2= 97%.
Na primeira função pulmonar realizada no consultório, os valores espirométricos se encontravam dentro da normalidade, sem variação significativa após broncodilatador (BD).
Diante da hipótese de asma (pela idade e história prévia de sibilância), foi solicitado teste de broncoprovocação (TBP) com metacolina e o resultado mostrado nas figuras 1a, 1b, 1c e 1d.
Com a história clínica compatível e teste de broncoprovocação positivo com hiperreatividade acentuada, a paciente iniciou tratamento para asma com melhora dos sintomas na evolução.
Discussão
Asma e hiperreatividade brônquica
A asma é uma doença heterogênea, geralmente caracterizada por inflamação crônica das vias aéreas. É definida pela história de sintomas respiratórios como sibilos, falta de ar, aperto no peito e tosse que variam ao longo do tempo e na intensidade, juntamente com limitação do fluxo aéreo expiratório variável.1
A espirometria é recomendada para todos os pacientes com suspeita clínica de asma. É típico na asma o distúrbio ventilatório obstrutivo que pode ser completamente reversível ao BD, sendo que o grau de reversibilidade da obstrução geralmente correlaciona-se com inflamação das vias aéreas.1
De estudos epidemiológicos sabemos que o VEF1 pode se elevar até 9% do valor inicial após administração de BD em indivíduos saudáveis, portanto, quando a espirometria é normal deve-se considerar variação significativa quando o VEF1 se eleva 10% ou mais em relação ao valor encontrado.2,3 A repetição da espirometria após BD deve ser feita de rotina na suspeita de asma.1
Além da inflamação, a asma é usualmente associada à hiperreatividade brônquica (HRB), definida como uma sensibilidade aumentada e uma resposta exagerada a estímulos não alergênicos que causam o estreitamento das vias aéreas. Asmáticos apresentam hiperresponsividade brônquica 10 a 100 vezes maior que a população geral.4 Portanto, em pacientes com história clínica de asma que apresentam espirometria normal e sem variação significativa após BD, o teste de broncoprovocação (que mede a HRB), deve ser indicado podendo colaborar para o diagnóstico.1
Embora mais comumente associada à asma, a HRB também é observada em outras doenças associadas à inflamação ou obstrução das vias aéreas e é comum entre os atletas, especialmente em esportes de inverno.4 A HRB pode aumentar durante as exacerbações, diminuir durante o tratamento com medicamentos anti-inflamatórios e pode estar ausente durante períodos assintomáticos.5
Clinicamente, a HRB se manifesta como sintomas de tosse, dispneia, aperto no peito e chiado após exercício, ou com exposição ao ar frio ou outros irritantes ambientais, ou ainda após estimulação mecânica das vias aéreas tais como aquelas que ocorrem com risadas ou com manobras expiratórias forçadas.4,6
Teste de broncoprovocação
O TBP mede a HRB através de estímulos diretos e indiretos. Os estímulos diretos, como o próprio nome
Protocolo de Broncoprovocação: METACOLINA ESPIROMETRIA BASAL
CVF, Fluxo-Volume, Pre e Pós Bd CVF, Volume-Tempo, Pre e Pós Bd
PD-20 (mg): 0,2055
Figura 1a: Gráficos da espirometria basal para o TBP com metacolina
Figura 1b: Valores encontrados na espirometria basal para o TBP com metacolina
Figura 1c: Variação do VEF1 de acordo com os estágios/dose de inalação da metacolina
Figura 1d: Gráfico da variação do VEF1 de acordo com os estágios/doses de inalação da metacolina.
indica, atuam diretamente sobre a musculatura brônquica determinando broncoconstrição. Metacolina, histamina e carbacol são exemplos de estímulos diretos. A broncoconstrição também pode ser induzida por meio de exercícios ou outros estímulos, chamados estímulos indiretos, que atuam indiretamente para causar estreitamento das vias aéreas.5
Tanto o exercício quanto a hiperventilação eucápnica causam secagem e resfriamento das vias aéreas, e o estímulo à broncoconstrição acontece por envolver a alteração osmolar no epitélio das vias aéreas, resultante da perda de água. Um estímulo osmolar também pode ser induzido por inalação de solução salina hipertônica ou, em um teste desenvolvido mais recentemente, pela inalação de manitol em pó. Outros testes de provocação indireta que causam broncoconstrição por estimulação de células inflamatórias e mediadores e/ou nervos sensoriais incluem monofosfato de adenosina e broncoprovocação pelo próprio componente alérgeno.5
Como os testes indiretos desencadeiam o estreitamento das vias aéreas por mecanismos inflamatórios gerados nas vias aéreas, os indivíduos podem responder de forma diferente aos TBP(s) diretos e indiretos.4
Os testes indiretos são melhores indicados quando a história sugere que esses estímulos estão envolvidos nos sintomas clínicos, ou quando se avaliam pacientes com suspeita de asma que desejam se exercitar ou praticar mergulho em águas profundas.5
Os testes de estímulo direto são os mais comumente utilizados. Eles são sensíveis para o diagnóstico de asma, mas têm especificidade limitada, por exemplo, a HRB à metacolina inalada foi descrita em pacientes com rinite alérgica, fibrose cística, displasia broncopulmonar e DPOC. Isso significa que um teste negativo em um paciente pode ajudar a excluir asma, mas um teste positivo nem sempre significa que um paciente tem asma, a não ser que a dose provocativa tenha seja sido muito baixa e o teste tenha sido realizado na vigência de sintomas. 4
TBP com metacolina
A metacolina é o estímulo direto mais universalmente empregado.4,7 A metacolina imita o neurotransmissor acetilcolina para interagir diretamente com os receptores muscarínicos no músculo liso das vias aéreas, resultando em contração e estreitamento das vias aéreas. Isso ocorre em dose inalada menor e em maior grau em indivíduos com asma ou HRB do que naqueles com responsividade das vias aéreas normais.5
A principal indicação para o TBP com metacolina é no auxílio do diagnóstico de asma e suas contraindicações (gerais e específicas)5 são apresentadas na tabela 1.
A história da HRB data de meados de 1940 com Robert Tiffeneau, que é considerado o pai dos testes de HRB e do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1). Após suas primeiras publicações, assumiu-se que qualquer declínio maior ou igual a 20% no VEF1 após estímulo direto com a metacolina era indicativo de HRB.7 Dessa época em diante, o TBP vem sendo estudado para alcançar uma padronização cuidadosa na administração de uma dose conhecida e controlada de metacolina.5
Em 2017, a Sociedade Respiratória Europeia (ERS) publicou um relatório internacional realizado através de uma força tarefa entre os principais pesquisadores da área, incluindo membros da Sociedade Americana do Tórax (ATS), para atualizar as considerações gerais para o TBP e o desempenho do TBP com metacolina.5 As principais mudanças nesse documento em relação às recomendações anteriores são basicamente três: 1 - basear o resultado do teste na dose administrada de metacolina que causou uma queda de 20% no VEF1 (dose provocativa [PD20]) e não mais na concentração de metacolina (concentração provocativa [PC20]) causadora de uma queda de 20% no VEF1, permitindo resultados comparáveis de diferentes dispositivos ou protocolos; 2 - inalação por respiração corrente em qualquer nebulizador desde que se conheça o débito do nebulizador para permitir a construção de uma curva dose-resposta das doses cumulativas
CONTRAINDICAÇÕES GERAIS PARA O TBP
- Limitação do fluxo de ar
VEF1 < 60% do previsto (adultos ou crianças) ou 1,5 L (adultos)
- Qualidade da espirometria
Incapacidade de realizar manobras espirométricas aceitáveis e reprodutíveis ao longo dos procedimentos do teste
- Problemas cardiovasculares
Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos três meses. Hipertensão arterial não controlada.
Aneurisma da aorta conhecido.
Cirurgia ocular recente ou risco de elevação da pressão intracraniana
CONTRAINDICAÇÕES ESPECÍFICAS O TBP COM METACOLINA
- Gravidez e aleitamento materno.
Não foram realizados estudos de reprodução animal e não se sabe se a metacolina está associada a anormalidades fetais se administrado a uma paciente grávida. Também não se sabe se a metacolina, quando inalada, é excretada no leite materno.
- Utilização corrente de medicação inibidora de colinesterase (por exemplo, para tratamento da miastenia gravis).
administradas; 3 - os dosímetros, que exigiam inalações máximas para a capacidade pulmonar total não são mais recomendados, porque o efeito broncoprotetor de uma respiração profunda reduz consideravelmente a sensibilidade do teste.
Dose provocativa versus concentração
provocativa
A metacolina atua ligando-se aos receptores dos músculos lisos, de modo que a força do estímulo está diretamente relacionada ao número de moléculas de metacolina distribuídas às vias aéreas inferiores (ou seja, à dose administrada).5
A dose administrada de metacolina em qualquer nível de um protocolo de broncoprovocação está relacionada com a concentração da solução administrada, mas também com o débito do dispositivo de administração, o tempo de inalação de aerossol e a distribuição do tamanho de partícula.5
A concentração de metacolina está prontamente disponível a partir da solução preparada, mas a dose administrada depende das características do nebulizador e do protocolo de inalação, o que requer a especificação de um determinado débito dos nebulizadores e limita a escolha dos dispositivos. Como os dispositivos mais comumente usados para os dois protocolos, recomendados no consenso de ATS/ERS de 1999 para o TBP com metacolina4, são agora obsoletos e difíceis de obter, muitos laboratórios recorreram a nebulizadores alternativos sem conhecimento do débito. Em contrapartida, a tecnologia atual tornou mais fácil medir o débito do nebulizador e a distribuição do tamanho das partículas, tornando possível calcular uma dose administrada para qualquer combinação de dispositivo e protocolo de inalação.5
A dose provocativa também é cumulativa, por essa razão, a consistência do tempo entre as etapas para repetição da espirometria permanece importante. A PD20 é a dose de metacolina cumulativa que provoca uma queda de 20% no VEF1.5
Reanálise dos resultados de trabalhos mais recentes 8-12 sobre a utilização da dose provocativa, como melhor expressão do resultado para o TBP, mostrou que o uso da PD20 como resultado final do teste deve ser incorporado
na rotina pelos laboratórios de função pulmonar e seu cálculo baseado no débito do respectivo nebulizador usado para o exame. Novos protocolos de cálculo da dose provocativa são atualmente sugeridos, assim como marcas de nebulizadores mais modernos. Alguns autores sugerem que calcular a partir das doses finais (mais comumente os valores interpolados entre as duas etapas finais) é igualmente eficaz a calcular por meio de doses cumulativas.5
Porém, o mais importante é que o resultado em PD20 permite a obtenção de resultados comparáveis a partir de diferentes dispositivos de forma mais confiável, o que possibilita a realização futura de trabalhos multicêntricos de TBP com a metacolina, melhorando seu entendimento e consolidando suas aplicações na prática clínica.5
Considerações importantes para interpretação
do TBP com metacolina
Algumas questões, além das citadas acima, devem ser levadas em consideração para a interpretação dos resultados do TBP com metacolina, como:
- Alguns autores ainda acreditam que a magnitude do efeito broncoprotetor das inalações profundas associado ao método dosímetro de administrar a metacolina ainda está subestimada. Esta é uma questão de extrema importância e deve ser considerada como crítica em indivíduos asmáticos com HBR leve que se submetem ao teste.13
- Em pacientes asmáticos não tratados, a falta de sintomas e ausência a exposições e desencadeantes relevantes (alérgenos, sensibilização, infecção respiratória viral) por até alguns dias podem levar a uma normalização da HRB com metacolina. Portanto, é importante que o teste seja indicado de preferência na vigência ou no máximo em torno de quatro semanas dos sintomas.13
- Um TBP com metacolina negativo, respeitadas as condições do item acima, deve sugerir mecanismos alternativos ou adicionais para explicar os sintomas do paciente.13
- Outra questão importante é conferir se medicações que podem interferir para resposta negativa do teste (tabela 2) foram devidamente suspensas no tempo adequado anterior à sua realização.5,13
INTERVALO MÍNIMO TEMPO DA ÚLTIMA DOSE ATÉ A REALIZAÇÃO DO TBP COM METACOLINA (HS) MEDICAÇÃO
β2- agonistas de ação curta em doses inaladas convencionais (ex: salbutamol 200mcg)
β2- agonistas de longa ação (ex: salmeterol)
β2- agonistas de ação ultra longa (ex: indacaterol, vilanterol, olodaterol) Ipratrópio (Atrovent® 40 µg)
Agentes antimuscarínico de ação prolongada Teofilina Oral 6 36 48 12 168 12 a 24
Tabela 2: Medicamentos que podem diminuir a HRB e tempo necessário de suspensão antes da realização do TBP com
Probabilidade pré-teste e dose provocativa
Uma história de sintomas específicos de asma aumenta consideravelmente a probabilidade pré-teste. O valor diagnóstico ótimo do TBP (a maior combinação de valor preditivo positivo e negativo) ocorre quando a probabilidade pré-teste é em torno de 30-70%. Nesta situação o valor preditivo pós-teste será elevado, como ocorre no laboratório de função pulmonar.14
Outra coisa que influencia o resultado do teste é a intensidade da resposta. Por exemplo, se o paciente positivar o teste já na primeira dose, ou seja, quanto mais intensamente responder, maior é a probabilidade desse paciente ter o diagnóstico de asma.5
TBP para investigação de tosse
O resultado do TBP na investigação de tosse crônica tem algumas limitações. Primeiramente a “tosse variante de asma”15, caracterizada por bronquite eosinofílica associada a HRB, progride para asma típica em apenas 25-45% dos casos. Portanto, o diagnóstico de tosse crônica com HRB (TBP positivo) não deve ser rotulado inicialmente como asma. A confirmação diagnóstica só ocorrerá após a melhora clínica com o tratamento, geralmente com o uso de corticoide inalatório ou oral.16
Por outro lado, diversos pacientes com inflamação eosinofílica das vias aéreas (“bronquite eosinofílica”) têm TBP negativo. A bronquite eosinofílica se caracteriza por tosse crônica em pacientes sem evidência objetiva de obstrução variável ao fluxo aéreo. Causa em torno de 10% dos casos de tosse isolada crônica em centros terciários e responde ao uso de corticoide inalatório. Ou seja, um TBP negativo não exclui a possibilidade de resposta ao tratamento.17 No entanto, a demonstração de HRB tem elevado valor preditivo positivo para tratamento bem sucedido com corticosteroides.18
Uma indicação do TBP, que deve realmente ser levada em consideração na tosse crônica, é quando outras causas de teste positivo como rinite alérgica e doença do refluxo gastroesofageano já tiverem sido afastadas. Nesses casos, a presença de HRB (TBP positivo) tem alto valor preditivo positivo para tratamento bem sucedido da tosse com corticosteroides.18
TBP para investigação de dispneia
Grandes séries sobre investigação de dispneia de causa não aparente demonstraram que asma é a causa mais comum, se a espirometria é normal.19 Nessa condição se aceita que a obstrução ocorre em vias aéreas periféricas, havendo, portanto, ausência de sibilância e tosse, como no presente caso. A queixa primária é dispneia aos esforços.6
Indivíduos obesos têm HRB e asma com maior frequência, em comparação com o restante da população. Obesos com dispneia sem causa aparente podem ter várias causas para este sintoma, incluindo HRB, de modo que o
TBP está indicado na ausência de obstrução ao fluxo aéreo, mesmo na presença de CVF reduzida.20
Portanto, em algoritmos de investigação de dispneia crônica, nos passos da propedêutica a ser seguida, o TBP com metacolina está presente e deve ser solicitado após exames iniciais inconclusivos.21
TBP com metacolina pode ser negativo em
asma
A sensibilidade do TBP situa-se em torno de 80-85% em asmáticos com doença intermitente leve. Diversos trabalhos realizados em pacientes com diagnóstico de asma, estabelecido pelo médico assistente ou através de estudos específicos para investigação de asma, mostraram TBP negativo. As características clínicas prevalentes desses pacientes eram sintomas ocasionais de asma na idade adulta, VEF1 normal na espirometria e nenhuma história de crise com necessidade de corticoide. Ou seja, ausência de HRB não exclui asma intermitente.22
HRB excede a asma na população geral
Vários trabalhos epidemiológicos demostraram que a prevalência da HRB na população geral excede a prevalência da asma. Na população geral, menos da metade dos indivíduos com HRB tem asma atual.23 A maioria destes indivíduos não tem doença respiratória, de modo que o significado da HRB é incerto. Inflamação das vias aéreas pode ser demonstrada em alguns casos assintomáticos com HRB. Igualmente uma pequena, porém significativa proporção dos indivíduos com HRB na população geral irão desenvolver asma se seguidos longitudinalmente.6
É possível prever o resultado do TBP com
metacolina?
Em estudos populacionais há uma correlação positiva da HRB com: diagnóstico de asma em qualquer época, pelo menos um ataque de chiado, sintomas de rinite no último mês, testes cutâneos positivos e tabagismo atual.6 Aos 60 anos, HRB é demonstrada em 40% dos indivíduos fumantes.23
Dentro desse contexto, acredita-se que preditores clínicos associados à HRB podem auxiliar na seleção de pacientes com indicação para realizar o TBP com metacolina. No entanto, a relação entre os sintomas, os gatilhos da asma (ar frio, alergia, etc) e HRB em indivíduos sintomáticos é pouco estudada.
Recentemente, no laboratório do Centro Diagnóstico Brasil (CDB – São Paulo, SP)24, foi realizado um trabalho onde avaliamos 300 pacientes consecutivos sintomáticos submetidos ao TBP com metacolina em um período de dois anos. O objetivo do estudo foi determinar a prevalência da HRB em indivíduos sintomáticos e avaliar o valor das variáveis clínicas, através de um questionário respiratório
VARIÁVEL
Idade (-) VEF1(%) basal (-) Ataques aliviados com BD Rinite
Distúrbio ventilatório obstrutivo
HR 0,97 0,96 2,12 3,93 10,0 IC95% 0,95-0,99 0,94-0,98 1,18-3,81 2,20-7,0 3,71-27 p 0,0001 0,001 0,012 0,0001 0,0001
Tabela 3: Preditores clínicos independentes para TBP
positivo em 300 pacientes
(específico para HRB utilizado na rotina do nosso laboratório – figura 2), como critério de seleção para o TBP em várias faixas etárias.
QUESTIONÁRIO ESPECÍFICO
1. Algum médico já disse que você tem asma? 2. Tem pais ou irmãos com asma?
3. Já teve bronquite na infância?
4. Já teve chiado no peito ou falta de ar?
5. Já teve dois ou mais ataques de chiado, dor no
peito ou falta de ar?
6. Esses ataques já foram aliviados com inalação de
broncodilatador?
7. Teve chiado, aperto no peito ou falta de ar nas 2
últimas semanas?
8. Tem tosse?
9. A tosse te acorda à noite? 10. A tosse piora após esforço?
11. A tosse piora após exposição à poeira?
12. A tosse piora com cheiro forte como perfume, por
exemplo?
13. A tosse piora em dias ou ambientes com ar frio? 14. Tem rinite?
15. Tem espirros ou coriza com inalação de poeiras? 16. Já fez testes alérgicos?
17. Já teve testes alérgicos positivos?
18. Teve resfriado, gripe ou tosse com catarro nas
últimas 6 semanas?
Figura 2: Questionário respiratório para possível HRB
aplicado na rotina no laboratório de função pulmonar Os preditores clínicos independentes para um TBP positivo encontrados através de regressão logística (p<0,05) estão expostos na tabela 3.
Portanto, essas cinco variáveis clínicas (menor idade, ataques de chiado aliviados com BD, rinite alérgica, menor VEF1 basal em percentagem do previsto e distúrbio ventilatório obstrutivo) podem auxiliar o pneumologista na indicação e interpretação do TBP.
TBP com metacolina e perspectivas futuras
A questão do efeito broncoprotetor no TBP além da questão dos dosímetros, também levanta dúvidas sobre a manobra espirométrica inspiratória que se realiza no teste antes da realização da manobra da capacidade vital forçada. O que talvez deva ser melhor estudado futuramente é a realização do TBP com medida de resistência das vias aéreas por pletismografia ou por oscilometria de impulso.25
HRB também é um traço comum entre pacientes com DPOC. Pequenos estudos já associam a presença de HRB ao declínio acelerado da função pulmonar em fumantes com DPOC precoce, à progressão da doença e a pior prognóstico. No entanto, a contribuição da presença e gravidade da HRB à etiologia da DPOC ainda não está clara. Reconhecer a direção da associação entre a HRB e DPOC pode ajudar a compreender melhor a fisiopatologia da doença e, eventualmente, a identificar um marcador clínico de risco ou progressão. Recentemente, um estudo multicêntrico sugeriu que HRB é um fator de risco independente para a DPOC. Outras pesquisas devem esclarecer se o tratamento precoce em pacientes com HRB pode retardar a progressão da doença.26
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