RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE. Relações entre a estrutura e atividade (SAR) Requerimentos para estudos de QSAR

(1)

AULA 3 AULA 3

OBJETIVOS

¾ Relações entre a estrutura e atividade (SAR)

¾ Requerimentos para estudos de QSAR

ó

¾ Propriedade biológica

¾ Descritores moleculares

¾ Conjunto de dados

¾ Parâmetros estatísticos

RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE

Ç

Em todos os projetos de descoberta de fármacos, um

entendimento profundo sobre as relações entre a estrutura e atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de candidatos a novos fármacos

candidatos a novos fármacos

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http://www.qsar.org

QSAR

Q

S

A

R

Q

uantitative

S

tructure

-

A

ctivity

R

elationships

Relações Quantitativas Entre a Estrutura e Atividade

Atividade = f(Estrutura)

QUÍMICA MEDICINAL

Planejamento Baseado na Estrutura do Ligante

LBDD

Não requer a estrutura do

QSAR 2D

Ensaio Virtual a estrutura do

alvo-biológico

Ensaio Virtual Buscas 2D

QUÍMICA MEDICINAL

Planejamento Baseado na Estrutura do Receptor

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MÉTODOS COMPUTACIONAIS

As ferramentas computacionais de modelagem molecular, QSAR e QSAR tridimensional (3D), usadas nos estudos em Química Medicinal, são fontes de valor inesgotável na busca por novas moléculas bioativas

É

PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS

OTIMIZAÇÃO DE ESTRUTURA ATIVIDADE PROPRIEDADES Propriedades Farmacodinâmicas Propriedades Farmacocinéticas Farmacodinâmicas

O que é QSAR?

Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relações Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relações

predominantes no amplo campo de modelagem, representadas pelas propriedades da estrutura química e a atividade biológica

correspondente correspondente

As variações quantitativas na atividade biológica (ligantes) ã l i d i f õ i d d it são relacionadas com as informações incorporadas nos descritores moleculares

Modelos de QSAR são úteis em química medicinal como guia para síntese e planejamento molecular de novas entidades químicasq

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CONJUNTO DE DADOS

_{Propriedade Biológica}Estrutura Química

DESCRITORES

Calculados a partir

da Estrutura

MÉTODO DE QSAR

Geração dos modelos

Modelagem de QSAR

Conjunto de Dados

Dado Biológico (Y)

v

Descritores Moleculares (X_i)

QSAR Y = f(X ) Y = f(X_i)

Interpretação

Predição

CONJUNTO DE DADOS EM QSAR

¼Séries de Compostos Di id d E t t l Diversidade Estrutural Similaridade Química Séries Análogas Séries Homólogas Planejamento Molecularj Estudos de SAR

Estratégias em Química Medicinal Número de Compostos

Número de Compostos

Inibidores da GAPDH de

L. mexicana

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Ó

PROPRIEDADE BIOLÓGICA EM QSAR

Propriedade Biológica

Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas

Propriedades físico-químicas (QSPR)

Outras formas de parâmetro biológico

Parâmetros bem estabelecidos

Ensaios padronizados

Resultados validados

Séries de moléculas

Í

QUÍMICA MEDICINAL

Espaço Químico e Biológico

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Ê

Ó

POTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de IC

₅₀

IC :

é a concentração de composto requerida para reduzir

IC

₅₀

:

é a concentração de composto requerida para reduzir em 50% a atividade enzimática

Ê

Ó

POTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de EC

₅₀

EC

₀

:

é a concentração de composto que induz uma

EC

₅₀

:

é a concentração de composto que induz uma

resposta que equivale a metade da resposta máxima efetiva. Representa a concentração de composto onde 50% do efeito máximo é observado

Ê

Ó

POTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de LD

₅₀

LD

₅₀

:

é a dose letal (50%), ou seja, concentração de

composto requerida para causar redução de 50% da viabilidade (sobrevivência) dos membros de um população testada em comparação com um padrão população testada em comparação com um padrão sem o composto teste

OUTRAS PROPRIEDADES

K

_i

: constante de dissociação do inibidor (afinidade) -relacionada a energia livre de ligação (G = - RT ln K) relacionada a energia livre de ligação (G = - RT ln K)

MIC

: é o valor de concentração inibitória mínima, ou seja, a

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(8)

O

S l ti id d

HO O CH₃ n

Seletividade

9 160 180 200 8 120 140 160 B io ló g ic a 60 80 100 A ti vi dade B 1 2 3 4 5 6 7 10 11 12 13 1415 0 20 40 A 1 2 3 13 1415 0 0 3 6 9 12 15 No. de carbonos

MIC (concentração inibitória mínima)

Diluições utilizadas na determinação do MIC

MIC (concentração inibitória mínima)

Poços ç ç Poços translúcidos indicam inibição do Poços opacos indicam inibição do crescimento indicam crescimento

Pontos onde o crescimento é inibido (MIC)

MIC (concentração inibitória mínima)

MIC_SA= 0,5 μg/mL

SA St h l

SA μg

MIC_MRSA= 32 μg/mL

(9)

DESCRITORES EM QSAR

Usados para descrever a estrutura química

São de importância crítica na determinação das forças São de importância crítica na determinação das forças intermoleculares que governam as interações fármaco-receptor H h F jit f d l i t d Hansch e Fujita foram os precursores no desenvolvimento de descritores moleculares para a geração de modelos de QSAR

Fundamentalmente os descritores de QSAR podem ser distinguidos pela dimensionalidade da representação estrutural

DESCRITORES EM QSAR

¼Definindo as Dimensões em QSARIndependentes da geometria 3D 0D: Independentes de conectividade molar, átomos, ligações, massa molar

1D G f i i f t l l

1D: Grupos funcionais e fragmentos moleculares

2D: Dependentes da constituição e conectividade molecular (topologia)

3D: Calculados a partir da estrutura 3D das moléculas (interações ligante-receptor)

4D: Segue o QSAR 3D, mas com múltiplas representações do ligante (conformação e

orientação)

5D: Segue o QSAR 4D, mas com múltiplas representações de encaixes induzidos

6D: Segue o QSAR 5D, mas com múltiplas representações de modos de solvatação

DESCRITORES EM QSAR

Mais de 2000 descritores moleculares hidrofóbicos

eletrônicos estéreos

Usados em QSAR 2D, QSAR 3D e modelagem molecular de fármacos

molecular de fármacos

DESCRITORES EM QSAR

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MÉTODOS DE QSAR

ESTRUTURA DESCRITORES OH HO PROPRIEDADE Ó BIOLÓGICA

Conjuntos

Conjuntos de

jj

de Inibidores

Inibidores: 9

: 9--deazaguaninas

deazaguaninas

g

Purina Nucleosídeo Fosforilase de

Purina Nucleosídeo Fosforilase de S. mansoniS. mansoni

N H N H O CH N H N H O N N H N H N H O N H N H O N H N H SH N N H2 CH3 N N H2 N N N N H2 N N N H2 N N N H2 O CH2OH OH O H N N H N H O N H N H O N H N H O N N H2 S N N H2 Cl N N H2 IC₅₀ Estrutura Tiosemicarbazonas como

inibidores da cruzaína de T. cruzi 0,05 μM

0 02 μM 0,02 μM

10 μM

4 μM

(11)

Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Tripanosomatídeos

AFINIDADE

SELETIVIDADE

Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Trypanosomatídeos( ) yp