Farmacologia da Dor, Opioides
Medicina M2 BMF224
e Antagonistas
Newton G. de Castro
Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
NG Castro
abr/16
Dor
Definição da IASP*
• Experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano tecidual real ou potencial, associada a um dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos deste dano.
OBJETIVO lesão tecidual ativação de nociceptores SUBJETIVO
experiência sensorial experiência emocional
com ou sem
NG Castro
• A falta de lesão não nega a dor
• A incapacidade de verbalização não nega a dor
* International Assoc. for the Study of Pain: www.iasp-pain.org
Analgésicos
Fármacos usados para controle da dor Ações no SNC e periféricas:
A l é i i id
• Analgésicos opioides
• Analgésicos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
• Analgésicos esteroidais(corticóides) Ações periféricas:
NG Castro
Ações periféricas:
• Anestésicos locais
Uso de opioides hoje
46
Opioid Painkiller Prescribing
July 1914
46
Each day, 46 people die from an overdose of prescription painkillers* in the US.
259 M
Health care providers wrote 259 million prescriptions for painkillers in 2012, enough for every American adult to have a b l f ill
NG Castro
bottle of pills.
* "Prescription painkillers" refers to opioid or narcotic pain relievers, including drugs such as Vicodin (hydrocodone+acetaminophen), OxyContin (oxycodone), Opana (oxymorphone), and methadone.
http://www.cdc.gov/vitalsigns/opioid-prescribing/
História - Ópio: “remédio do próprio Deus” ?
• 4000 AC: sumérios cultivavam a papoula na Mesopotâmia
• 1300 AC: egípcios exportavam ópio exportavam ópio
• ~300 AC: ópio introduzido na Pérsia e Índia por Alexandre
• 400 DC: ópio introduzido na China
• Propriedades terapêuticas estabelecidas na medicina
NG Castro
Paracelso: “Eu possuo um remédio secreto que é superior a todos
os outros remédios heróicos” – o láudano
(1527) estabelecidas na medicina
Persa, Indiana e Chinesa
• Séc. XVI em diante: uso não médico disseminado pelos colonizadores na Ásia
• Séc. XIX: Guerras do Ópio, pandemia de abuso Papaver
somniferum (e outras espécies)
Opioides naturais, semi-sintéticos e sintéticos
• Morfina:~10% p.p. no ópio
• Análogos da morfina:
hid f
– hidromorfona
– diamorfina (heroína, diacetilmorfina) – codeína
• Derivados sintéticos:
– fentanil e petidina (dor intensa – via IV).
t d ( ã i l d )
morfina
NG Castro
– metadona (ação mais prolongada).
– etorfina (semelhante à morfina).
• Antagonistas opioides:
– naloxona
Fisiopatologia da dor: estímulo nociceptivo
D t i ífi
Descartes: via específica da dor, levando o estímulo periférico a uma
região do cérebro (ca. 1664)
Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203
Terminal nociceptor
K+ (+)
Modif. de Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203 opioides
(ou canabinoides)
Vias nociceptivas (ascendentes)
Córtex somatossensorial
Núcleos talâmicos
Substância cinzenta periaquedutal Formação reticular
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Neoespinotalâmico Paleoespinotalâmico
Fibras A e C
Mecanismos de controle endógeno da dor
TÁLAMO E k
vias inibitórias descendentes
sistema de comporta
medular
SG TÁLAMO
aferentes nociceptivos
(C, A) SP
Glu Enk
NA 5-HT
medular
NG Castro
Glu
mecanoceptores (A)
Localização de receptores opioides
• terminais dos nociceptores
• corno dorsal da medula espinhal
• certas regiões subcorticais do cérebro:
–tálamo
–substância cinzenta periaquedutal
–núcleos rostrais e ventrais do tronco cerebral
NG Castro
AÇÃO SINÉRGICA EM MÚLTIPLOS NÍVEIS
Locais de ação dos opioides
Córtex Cerebral
Hipotálamo Tálamo
OPIOIDES (++)
Substância Cinzenta Periaquedutal
Núcleo Magno da Rafe
Locus ceruleus OPIOIDES (++)
OPIOIDES (+)
NG Castro
Corno Dorsal Periferia
5-HT NA Encefalina Núcleo
Reticular Paragigantocelular
(-) (-) (-)
OPIOIDES (-)
OPIOIDES (-)
Nocistatin Orphanin-2
Peptídeos opioides endógenos
NG Castro
Goodman & Gilman’s 12 ed., Fig. 18-1
Receptores opioides
• (mu) analgesia espinhal e supra-espinhal, sedação, depressão respiratória, constipação, euforia
d dê i fí i
GPCRs acoplados a ptn. Gi/o - podem dimerizar
e dependência física
ENDORFINAS > ENCEFALINAS > DINORFINAS
• (delta) analgesia espinhal e supra-espinhal, modulação de NTs, alterações no comportamento
ENCEFALINAS > ENDORFINAS e DINORFINAS
NG Castro
• (capa) analgesia espinhal e supra-espinhal, miose, constipação, sedação e disforia/alucinações
DINORFINAS >> ENDORFINAS e ENCEFALINAS
• N/OFQ (ORL-1, opioid receptor-like 1) ??
Inibição pré-sináptica Subtipos de receptores e efeitos em animais
Tipo Agonista Antagonista
Analgesia
Supraespinhal , , Analgésico Sem efeito
Espinhal , , Analgésico Sem efeito
Função respiratória Reduz Sem efeito
Trato gastrointestinal , Reduz trânsito Sem efeito
Psicotomimético Aumenta Sem efeito
Alimentação , , Aumenta ingesta Reduz ingesta
Sedação , Aumenta Sem efeito
Diurese Aumenta
Regulação hormonal
Prolactina Aumenta liberação Reduz liberação
ed.
Hormônio do crescim. e/ou Aumenta liberação Reduz liberação Liberação neurotransm.
Acetilcolina Inibe
Dopamina , Inibe
Órgãos isolados
Íleo de cobaia Reduz contração Sem efeito Vas deferenscamund. Reduz contração Sem efeito
G&G 11 e
Opioides relacionados à morfina
morfina
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*Os números 3, 6, e 17 referem-se às posições na molécula da morfina. Outras alterações:
(1) Ligação simples ao invés de dupla entre C7 e C8;
(2) OH adicionada ao C14;
(3) Sem oxigênio entre C4 e C5;
(4) Ponte endoeteno entre C6 e C14; 1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil substituído no C7.
Farmacocinética dos opioides
• Substâncias lipossolúveis
• Principais locais de absorçãoabsorção: vias subcutânea,
transdérmica, intramuscular, mucosas nasal e oral e TGI;
transdérmica, intramuscular, mucosas nasal e oral e TGI;
inalatória (ópio fumado)
• Biodisponibilidade por via oral sofre redução devido ao metabolismo de primeira passagem
• Dose oral > parenteral
• Comprimidos disponíveis em duas formas de
NG Castro
• Comprimidos disponíveis em duas formas de apresentação:
• liberação imediata
• liberação lenta ou programada
Vias de administração
NG Castro
Distribuição
• Alta ligação a proteínas plasmáticas: albumina e -1 glicoproteína ácida
• Distribuição em tecidos altamente vascularizados:
• Distribuição em tecidos altamente vascularizados:
pulmões, fígado, baço e rim
• Reservatório: tecido muscular (menor concentração, maior volume)
• Distribuição ao SNC limitada por transportadores tipo PGP
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PGP
• Heroína e codeína atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica
• Neonatos: riscos de depressão e abstinência
Vias usadas por aditos e biotransformação
analgésico
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neuroexcitatório
Fenilpiperidínicos:
oxidação por CYPs (fentanil, meperi-
dina, etc.)
Padrões de concentração plasmática
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Potência e seletividade dos opioides Efeitos dos opioides
Sistema Nervoso Central Afinidade por receptores :
A l i l d d d d
• Analgesia- alteração da percepção da dor e da reação do paciente a esta dor.
• Euforia- sensação agradável de flutuar e estar livre da ansiedade e do desconforto.
• Sedação- sonolência e turvação da consciência
• Depressão respiratória- inibição dos mecanismos do tronco cerebral
Efeitos dos opioides
Sistema Nervoso Central
S ã d d í
• Supressão da tosse- codeína
• Miose
• Rigidez no tronco- aumento do tônus nos grandes músculos do tronco, interferindo na ventilação
• Náuseas e vômitos- ativação da zona
NG Castro
desencadeante quimiorreceptora do tronco cerebral
Efeitos dos opioides Periféricos
• Trato gastrointestinal
– efeitos constipantes: p da motilidade do estômago g e aumento do tônus, produção de secreção gástrica
– aumento do tônus do intestino delgado e espasmos periódicos
– aumento do tônus do intestino grosso edas
NG Castro
aumento do tônus do intestino grosso e das ondas propulsivas constipação
• Trato biliar- contração do músculo liso biliar, pode ocasionar cólicas biliares
Efeitos dos opioides
Periféricos
• Trato genitourinário- depressão da função renal
(
d fl l áti l) d tô d(
do fluxo plasmático renal); do tônus do esfíncter uretral pode levar à retenção urinária• Útero- pode haver prolongamento do trabalho de parto
• Neuroendócrinos- estimulação da liberação do
h ô i tidi éti l ti t t i
NG Castro
hormônio antidiurético, prolactina e somatotropina
• Prurido– face e tronco
Usos dos opioides
• O tratamento da dor é essencial para a prática médica
• Há inúmeras situações em que é necessário proporcionar analgesia antes do diagnóstico definitivo
• Alguns questionamentos...
– É necessária a analgesia?
– O analgésico opioide vai obscurecer os sinais e
i ?
NG Castro
sintomas?
– Os analgésicos opioides podem agravar a situação do paciente?
– Há possibilidade de interações medicamentosas significativas?
Usos dos opioides
• Analgesia
– dor intensa e constante é aliviada com uso de
opioides, p. ex., associada ao câncer e outras doenças terminais
– a administração a intervalos fixos é mais eficaz no alívio da dor do que a sob demanda.
– utilização em obstetrícia - atenção - os opioides atravessam a BHE do feto, podendo provocar depressão respiratória
• Edema agudo de pulmão
NG Castro
g p
– o mecanismo provável é redução na percepção de falta de ar ...
– da pré-carga (redução do tônus venoso)
– da pós-carga (diminuição da resistência periférica)
Usos dos opioides
• Tosse
– antitussígenos sintéticos que não causam dependência – codeína, dextrometorfano, levopropoxifeno
• Diarréia
– elixir paregórico (tintura de ópio) – difenoxilato, loperamida
• Anestesia
– medicação pré anestésica - propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas
NG Castro
analgésicas
– podem ser usados como anestésicos primários ( fentanil ) – analgésicos regionais ( ação direta sobre a medula )
administração epidural ou intratecal ( espinhal )
• reversão com naloxona
Dessensibilização, internalização e tolerância Diferenças entre opioides
• potência e eficácia
• seletividade entre receptores
• seletividade funcional: ativação vs. internalização
• farmacocinética
tolerância tolerância cruzada parcial
Drewes et al. (2012) Brit. J. Clin. Pharmacol DOI:10.1111/j.1365-2125.2012.04317.x
Efeitos adversos
• constipação(15-50%)
• náusea e vômitos(10-40%)
• tontura ou vertigem
• sonolência
• prurido(1% v. sistêmica, 8-46% epidural/espinhal)
• retenção urinária
• confusão mental e alucinações
• disforia ã d t
NG Castro
• disforia
• mioclonias(3-87%)
• depressão respiratória
• imunodepressão(significado incerto)
• supressão da tosse
• miose (colateral)
IMPORTANTE NO DIAGNÓSTICO
Efeitos adversos – tratamento e controle
• Antagonistas opioides de ação central:
– naloxona, naltrexona, nalmefeno
• Antagonistas opioides de ação periférica:
– alvimopan, metilnaltrexona
• Sintomáticos:
– metoclopramida (colinérgico) – ondansetrona (antagonista 5-HT3)
NG Castro
– psicoestimulantes simpaticomiméticos
• Tolerância:
–rotação de opioides
–Em estudo: cetamina, anfetaminas
Outros analgésicos com ação opioide Tramadol
• agonista MOR fraco (6000x menos que morfina)
• sinergismo com 5-HT e noradrenalina
(fraco)
NG Castro
Tapentadol
• agonista MOR (50x menos que morfina)
• inibe NET (noradrenalina)
Manejo farmacológico da dor no câncer Escada terapêutica OMS
NG Castro
Manejo farmacológico da dor no câncer
MEDICAMENTO DOSE DOSE máx.dia
Paracetamol 500-1000 mg 4-6 h 4 000 mg
Diclofenaco 50 mg 8-8 h 150 mg
Codeína 30-60 mg 4-6h 360 mg
Tramadol 50-100 mg 6-8 h 400 mg
Morfina (imediata) A partir de 10 mg 4-4 h Não há
NG Castro
( ) p g
Morfina (cronometrada)
A partir de 30 mg 12-12 h Não há Metadona A partir de 5 mg 8-12 h Não há
