• Nenhum resultado encontrado

Ensaio clínico aberto com o cloxazolam no tratamento do transtorno do pânico ou do transtorno da ansiedade generalizada

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Ensaio clínico aberto com o cloxazolam no tratamento do transtorno do pânico ou do transtorno da ansiedade generalizada"

Copied!
7
0
0

Texto

(1)

Ensaio clínico aberto com o cloxazolam no tratamento do transtorno do pânico ou do

transtorno da ansiedade generalizada

Open label clinical trial with cloxazolam in the treatment of panic or generalized anxiety disorders Márcio Versiani Professor titular da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Programa de  Ansiedade e Depressão ­ Instituto de Psiquiatria (IPUB) ­ UFRJ A. Egídio Nardi Professor adjunto da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Programa de  Ansiedade e Depressão ­ Instituto de Psiquiatria (IPUB) ­ UFRJ Endereço para correspondência: R. Visconde de Pirajá, 407 ­ s. 805 Rio de Janeiro ­ CEP 22410­003 ­ Brasil Unitermos: cloxazolam, transtorno do pânico, transtorno da ansiedade generalizada, tratamento medicamentoso, ensaio clínico aberto Unterms: cloxazolam, panic disorder, generalized anxiety disorder, drug treatment, open clinical trial. Sumário Objetivo: Determinar a eficácia e segurança do cloxazolam no tratamento do transtorno do pânico ou da ansiedade generalizada.Método: 50 casos, 25 com transtorno do pânico e 25 com transtorno de ansiedade generalizada foram tratados com cloxazolam durante 12 semanas e avaliados com as Escalas de Hamilton para Ansiedade e Depressão, Escala de Ataques de Pânico e Ansiedade Antecipatória, Escala de Fobia de Marks e Sheehan, Escala de Auto­Avaliação de Sheehan e Impressões Clínicas Globais (CGI). Os diagnósticos foram feitos com a entrevista estruturada para o DSM­IV (SCID­IV). Resultados: Nos diversos instrumentos de avaliação foram detectadas melhoras (redução dos escores) estatisticamente significativas a partir das semanas 1 ou 2 de tratamento. Os graus de melhora foram, também, clinicamente significativos. Cerca de 80% dos casos tanto no grupo do transtorno do pânico quanto no grupo com o transtorno de ansiedade generalizada foram classificados como graus 1 ou 2 na escala CGI (muito melhor ou melhor). A dose média de cloxazolam foi de 6.3 mg/dia. O efeito indesejável mais frequente foi sonolência, de intensidade branda a moderada e com mínimo grau de interferência no funcionamento global dos pacientes. Conclusão: O cloxazolam é uma alternativa interessante para o tratamento do transtorno do pânico ou da ansiedade generalizada em função da eficácia e do perfil de tolerabilidade favorável. Sumary Objective: To determine the efficacy and tolerability of cloxazolam in the treatment of Panic or Generalized Anxiety Disorders.Method: 50 patients, 25 with Panic Disorder and 25 with Generalized Anxiety Disorder were treated with cloxazolam during 12 weeks and evaluated with the Hamilton Scales for Anxiety and Depression, Panic Attacks and Anticipatory Anxiety Scale, Marks and Sheehan Phobia Scale, Sheehan Self­Assessment Anxiety Scale and Clinical Global Impressions (CGI). Diagnoses were made according to the Structured Clinical Interview for DSM­IV (SCID­IV). Results: In the various assessment instruments statistically significant improvements (mean score reductions) were detected after the 1st week of treatment and beyond. The degrees of improvement were also clinically significant. Circa 80% of the cases in the two diagnostic groups, Panic Disorder or Generalized Anxiety Disorder, were classified as degrees 1 or 2 of the CGI (much better or better). The mean daily dose of cloxazolam was 6.3 mg/day. The most frequent unwanted effect was somnolence, of mild to moderate severity and with minimal disruption of the patient's global level of functioning. Conclusion: cloxazolam is an interesting alternative for the treatment of Panic or of Generalized Anxiety Disorders due to efficacy and a favourable tolerability profile. Numeração de página na revista impressa: 695 à 702 Introdução O transtorno do pânico, como definido nos sistemas DSM­IV e CID­10, ataques recorrentes de ansiedade ricos em sintomas físicos, está sendo cada vez mais identificado em pacientes e na população geral. A prevalência ao longo da vida é em torno de 3% tanto nos EUA (Kessler et al., 1994) quanto em outros países (Weissman et al., 1997). A agorafobia, para o sistema DSM­IV um subtipo do transtorno do pânico e para a CID­10 um transtorno separado, teria uma prevalência ao longo da vida ainda maior, em torno de 5%. O transtorno do pânico ainda é mal­diagnosticado devido ao seu desconhecimento por parte de profissionais de saúde, principalmente quando os pacientes são atendidos em ambientes especializados não psiquiátricos, como, por exemplo, em clínicas cardiológicas (Figueira 1990). Em um estudo norte­americano 43% dos pacientes com transtorno do pânico tiveram o primeiro atendimento em unidades de emergência (Katerndahl e Realini, 1995). Corroborando as conclusões de Figueira (1990), Mukerji et al. (1993) mostraram que 30% das arteriografias praticadas em pacientes com dor torácica são negativas e que, nesses casos, 43% dos pacientes sofrem de transtorno do pânico. Ballenger (1997) encontrou casos de transtorno do pânico encaminhados para diagnósticos como feocromocitoma, epilepsia do lobo temporal, abstinência do álcool ou excesso de cafeína, com consequências negativas para os pacientes, principalmente atraso no início do tratamento apropriado. O transtorno do pânico com ou sem agorafobia, quando não tratado adequadamente, resulta em acentuada incapacitação do indivíduo, afetando o funcionamento social, familiar e profissional. Markowitz et al. (1989) encontraram prevalências significativamente elevadas de comprometimento da saúde física e mental, abuso de álcool e drogas e tentativas de suicídio em pacientes com transtorno do pânico. Condições comórbidas são frequentes, 30% dos pacientes evoluem para a agorafobia e 60% sofrem de depressão ao longo da vida (Klerman et al., 1991; Kessler et al., 1998). A independência do transtorno de ansiedade generalizada tem sido questionada por causa da frequente comorbidade com outros transtornos. Em ambulatórios e hospitais psiquiátricos o diagnóstico de transtorno de ansiedade generalizada tem sido pouco utilizado, como o único diagnóstico. Existe evidência, contudo, apoiando a validade do constructo ansiedade generalizada, quanto à idade de início, curso, transmissão familiar e resposta a tratamentos (Brown et al., 1994). Na tentativa de se melhor delimitar os quadros clínicos de ansiedade generalizada os sintomas característicos foram reduzidos de 18 para 6, do sistema DSM­III­R para o sistema DSM­IV e um papel principal foi atribuído à expectativa ansiosa ­ preocupação. (Brown et al., 1994). Apesar de mais baixa do que a de outros transtornos de ansiedade, existe considerável fidedignidade interavaliador e teste­reteste para o transtorno de

(2)

(Composite International Diagnostic Interview), utilizado no National Comorbidity Survey (Kessler et al., 1994; Wittchen HU et al., 1995; First et al., 1995). Os transtornos mais freqüentemente comórbidos com o transtorno de ansiedade generalizada são os transtornos afetivos, principalmente a depressão maior (Judd LL et al., 1998). A frequência de transtornos comórbidos é muito alta, mas durante toda a vida do paciente (lifetime comorbidity). Disso resulta que o transtorno de ansiedade generalizada, uma condição crônica, aparece sozinho no paciente em longos períodos de sua vida. A depressão unipolar é quatro vezes mais frequente como condição comórbida do transtorno de ansiedade generalizada do que o transtorno bipolar (Judd LL et al., 1998). A conclusão de Judd et al. é que as duas condições, depressão maior unipolar e transtorno de ansiedade generalizada, compartilham uma mesma base genética. Outras interpretações são possíveis. O transtorno bipolar é classicamente conhecido como um dos mais homogêneos e característicos da nosologia psiquiátrica. Já as depressões unipolares são associadas com muito maior "ruído" psicopatológico, patologias da personalidade e complicações secundárias, como, por exemplo, o alcoolismo.  O diagnóstico de transtorno de ansiedade generalizada é estável ao longo to tempo em grupos de pacientes, o que apóia sua validade. Começa mais cedo do que o transtorno do pânico e é mais crônico, com menor grau de melhora ao longo do tempo (Woodman CL et al., 1999). A cronicidade do transtorno de ansiedade generalizada é demonstrada pelos baixos índices de remissão, 0.15 após um ano e 0.25 após dois anos (Yonkers KA et al., 1996). De acordo com certos dados, o transtorno de ansiedade generalizada, mesmo na forma "pura", seria tão frequente quanto os outros transtornos de ansiedade, pânico ou fobia social (Schweizer, 1995).  Nos estudos baseados no Registro de Gêmeos da Virgínia (Virginia Twin Registry) o transtorno de ansiedade generalizada emerge como um transtorno independente e com um padrão de fatores etiológico tão particular quanto o associado com a depressão maior (Kendler KS et al., 1995; Kendler KS et al., 1998).  Akiskal (1998) conceitua o transtorno de ansiedade generalizada como uma exageração do "temperamento ansioso generalizado". O aspecto psicopatológico central seria a preocupação da pessoa consigo e com entes próximos, exacerbada e associada a sintomas de ansiedade. O temperamento ansioso, segundo Akiskal, seria explicável etiologicamente como uma defesa do indivíduo em face dos perigos externos para si e para entes próximos. A ansiedade generalizada teria, assim, um caráter altruísta. Estudos empíricos demonstram que a preocupação distingue o transtorno de ansiedade generalizada primário do secundário (Dugas MJ, 1998).  Quanto à fisiopatologia não há estudos conclusivos com o transtorno do pânico ou com o transtorno de ansiedade generalizada. Para a validade do segundo há evidências de discriminação com o transtorno do pânico com a administração de CO2 (Verburg K. et al., 1995). Níveis de ansiedade diferentes em pacientes com o transtorno de ansiedade generalizada (brando, moderado e grave) se correlacionam com alterações no fluxo sangüíneo cerebral induzidas por injeção de adrenalina ou inalação de CO2 em sentido negativo, ao contrário do que ocorreu nos controles normais (Mathew et al., 1997) o que se explicaria pelo tônus simpático aumentado nos pacientes. A noradrenalina tem ressurgido como um importante neurotransmissor relacionado com o transtorno de ansiedade generalizada (Abelson JL et al., 1991; Bremmer JD et al., 1996). A distribuição da ligação a receptores benzodiazepínicos no cérebro de pacientes com o transtorno de ansiedade generalizada é mais homogênea do que em normais, há menos variabilidade; achado análogo à menor heterogeneidade do fluxo sangüíneo no miocárdio observado em pacientes com doença coronariana (Tiihonen et al., 1997).  Os medicamentos de primeira linha tanto para o tratamento do transtorno do pânico quanto para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, no presente, são os inibidores da recaptação da serotonina (IRS) e os benzodiazepínicos (BZD). A eficácia dos dois grupos de medicamentos nos dois tipos de transtornos de ansiedade foi amplamente demonstrada e se tornaram agentes terapêuticos de primeira linha em face dos antidepressivos tricíclicos em função da menor toxicidade e melhor tolerabilidade.  Dentre os benzodiazepínicos os dois compostos mais estudados no tratamento do transtorno do pânico são o alprazolam e o clonazepam. O alprazolam foi estudado em mais de 1200 pacientes em estudos controlados e comparativos com placebo e com imipramina (Versiani et al., 1995). Davidson (1997) concluiu que o clonazepam seria o benzodiazepínico de primeira linha para o tratamento do transtorno do pânico por causa da sua maior meia vida plasmática em comparação com o alprazolam e possível maior facilidade para a descontinuação do tratamento.  O fato do alprazolam e do clonazepam serem os benzodiazepínicos melhor estudados no tratamento do transtorno do pânico em ensaios clínicos randomizados, duplo­cego e controlados com placebo não significa que outros benzodiazepínicos não sejam eficazes. No auge das repercussões dos estudos com o alprazolam foi levantada a hipótese de que esse benzodiazepínico, por conter um anel triazolo peculiar, teria ações noradrenérgicas ausentes em outros compostos da classe e, em conseqüência, um efeito antipânico específico (Charney DS e Heninger GR, 1985). Essa hipótese, do efeito antipânico específico do alprazolam, foi testada em um ensaio duplo­cego, randomizado, controlado com placebo, comparando o composto com diazepam e os resultados mostraram claramente que ambos são comparavelmente eficazes no tratamento do transtorno do pânico, ou seja, não há especificidade (Noyes R Jr. et al., 1996). O cloxazolam é um benzodiazepínico caracterizado por um anel furano fechado que é metabolizado para cloro­N­desmetildiazepam após três horas, tendo o metabólito ativo uma meia­vida de eliminação longa (65,9 horas) (Murata H et al., 1973). Estudos farmacológicos e ensaios clínicos controlados em pacientes ansiosos mostraram que o cloxazolam é tão ansiolítico quanto compostos tradicionais, como o diazepam ou o lorazepam, e com um perfil de efeitos indesejáveis mais favorável relacionado com menor sedação e menos efeitos miorrelaxantes (Fischer­Cornelssen KA, 1981). Ansseau e Frenckell (1990) compararam o cloxazolam com o bromazepam em dois grupos paralelos com cerca de 400 pacientes, em cada um, e encontraram eficácia comparável medida em diferentes escalas, mas uma clara superioridade do cloxazolam quanto a efeitos colaterais e uma proporção significativamente maior de pacientes demonstrando o desejo de continuar o tratamento com o cloxazolam do que com o bromazepam.  Estudos brasileiros comprovaram a utilidade clínica do cloxazolam no tratamento da ansiedade em diferentes quadros clínicos, antes da melhor delimitação derivada do sistema DSM­III­R de 1987 (Versiani M e Bueno JR, 1983; Piedade et al., 1987; Pio Abreu JL et al., 1985; Mattos Filho JLP et al., 1987; Costa NF, 1991). O presente estudo aberto foi desenhado com o objetivo de se avaliar a eficácia e a tolerabilidade do cloxazolam no tratamento do transtorno do pânico e no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada.  MÉTODO

(3)

Cinqüenta pacientes, 25 com transtorno de ansiedade generalizada e 25 com transtorno do pânico, foram incluídos em um período de tratamento de 12 semanas. Para homogeneização dos casos no subgrupo pânico foram incluídos apenas casos de transtorno do pânico com agorafobia, mais representativos do transtorno e mais necessitados de tratamento farmacológico. Os diagnósticos foram feitos de acordo com a aplicação da Structured Clinical Interview for DSM­IV (SCID­IV) (First MB et al., 1995), versão em português (Programa de Ansiedade e Depressão do Instituto de Psiquiatria da UFRJ). Os pacientes foram avaliados no início do período de estudo e tratamento (dia zero) e uma vez por semana até a semana 12, com os seguintes instrumentos de avaliação: Escala de Hamilton para Ansiedade (HAMA), Escala de Hamilton para Depressão (HAMD), Escala de Ataque de Pânico e Ansiedade Antecipatória (nos casos de transtorno do pânico), Escala de Fobia de Marks e Sheehan (nos casos de transtorno do pânico), Escala de Auto­Avaliação de Ansiedade de Sheehan (Partes I e II), Impressões Clínicas Globais (CGI). A variação da dose de cloxazolam foi pré­determinada entre 1 e 12 mg/dia, dividida quando possível em três tomadas. As doses deveriam ser aumentadas gradualmente até a obtenção da máxima melhora possível, em função do julgamento clínico do avaliador. Para inclusão foi estabelecido o limite de idades entre 18 e 60 anos. Homens e mulheres foram incluídos. Exigiu­se um nível de escolaridade mínimo compatível com a capacidade de fornecer informações adequadas e responder a instrumentos de auto­ avaliação. Como critérios de exclusão foram considerados outros diagnósticos do sistema DSM­IV, especialmente transtornos afetivos (inclusive distimia) e doenças orgânicas significativas.  RESULTADOS As características demográficas dos dois grupos de pacientes, com transtorno do pânico (TP) ou com transtorno de ansiedade generalizada (TAG), são mostradas na Tabela 1. Foram feitas comparações estatísticas entre os dois grupos diagnósticos e diferenças não foram encontradas. O perfil dos casos, quanto à demografia, corresponde àquele mais comum dos pacientes que procuram o Programa de Ansiedade e Depressão do Instituto de Psiquiatria da UFRJ.  As médias e desvios padrões dos escores totais da Escala de Hamilton para Depressão são mostrados na Tabela 2, também para os dois grupos diagnósticos TAG e TP. As médias são altas no dia zero, em torno de 20, nos dois grupos e decrescem acentuadamente ao longo do período de tratamento. O decréscimo é estatisticamente significativo, tanto no grupo TP quanto no grupo TAG. As médias e desvios padrões dos escores totais da Escala de Hamilton para Ansiedade são mostrados na Tabela 3, de novo, para os dois grupos diagnósticos TAG e TP. Os escores são altos, em média, no dia zero e decrescem progressivamente ao longo do período de tratamento. As mudanças são significativas do ponto de vista estatístico. Na Escala de Auto­avaliação de Sheehan para Ansiedade (Tabela 4) ocorreram fatos semelhantes aos descritos com as escalas de Hamilton, escores altos no dia zero e decréscimo progressivo das médias ao longo do período de tratamento, sendo as diferenças entre os escores iniciais e finais significativas estatisticamente. Ao final do período de tratamento (semana 12) no Grupo TAG 15 pacientes foram classificados como muito melhor (escore 1) e 7 como melhor (escore 2) na escala de impressões clínicas globais (CGI). No Grupo TP 20 pacientes foram classificados como muito melhor (escore 1) e 1 paciente como melhor (escore 2) na mesma escala (CGI). No grupo TP foi avaliada a frequência de ataques de pânico inesperados com a Escala de Sheehan. Os dados são mostrados no Gráfico 1. A média inicial de quatro ataques de pânico/semana cai para quase 0 na quarta semana de tratamento. O decréscimo é altamente significativo do ponto de vista estatístico. Eventos semelhantes ocorreram com a frequência de ataques de pânico situacionais e com a frequência de ataques de pânico de sintomas limitados. A ansiedade antecipatória, avaliada de acordo com a Escala de Sheehan, como a percentagem do tempo diário durante a qual o paciente preocupa­se com seus sintomas de pânico e de agorafobia, declinou muito com o tratamento medicamentoso do estudo (Tabela 5). A média inicial de quase 70% do tempo cai para 14,3% na semana 12. A diferença entre as médias é altamente significativa do ponto de vista estatístico.  As fobias relacionadas com a agorafobia nos pacientes do grupo TP, avaliadas de acordo com a Escala de Marks­Sheehan, melhoraram consideravelmente ao longo das 12 semanas de tratamento. Um componente da Escala de Marks­Sheehan é mostrado na Tabela 6 e no Gráfico 2, a escala analógica visual, na qual o paciente marca a intensidade de suas fobias desde 0 até 10. A média inicial de 8 cai para 3 na semana 12. A diferença é altamente significativa do ponto de vista estatístico.  A dose média final do cloxazolam foi de 6.3 mg/dia na semana 12, com pouca variação entre os casos. Estavam tomando 6 mg/dia na semana 12: 13 pacientes no grupo TAG e 18 pacientes no grupo TP. Apenas cinco pacientes nos dois grupos necessitaram de

(4)

doses superiores a 6 mg/dia, três no grupo TP e dois no grupo TAG.  Sete pacientes, quatro do grupo TP e três do grupo TAG, saíram do estudo antes da semana 12. Desses sete, três não toleraram a sonolência induzida pelo medicamento e quatro alegaram ineficácia.  O efeito indesejável mais relatado foi sonolência, de intensidade leve a moderada, em 22 pacientes da amostra de 50 casos. A sonolência ocorreu com frequência semelhante no grupo TP e no grupo TAG. Boca seca foi o segundo efeito indesejável mais relatado, por seis pacientes. Constipação ocorreu em dois casos.  DISCUSSÃO O cloxazolam foi muito eficiente no tratamento do transtorno do pânico e no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada na amostra de 50 casos tratados e estudados neste ensaio clínico aberto. O tratamento foi ineficaz em sete casos (14%) da amostra. Graus de melhora muito acentuados (1 ou 2 da Escala de Impressões Clínicas Globais ­ CGI) foram aplicados na maioria dos casos que permaneceram no estudo, a partir da semana 4 de tratamento, com os pacientes tomando cerca de 6 mg/dia de cloxazolam.  O cloxazolam foi bem tolerado, induzindo sonolência branda a moderada em 22 pacientes. Este estudo não foi comparativo com bromazepam ou com diazepam, mas foi digno de nota que a sonolência observada pouco interferiu nas vidas dos pacientes ao contrário do que se observa com a sonolência provocada pelos dois outros benzodiazepínicos.  Este trabalho sofre todas as limitações de um estudo aberto. O objetivo, contudo, foi o de estudar uma alternativa para o tratamento do transtorno do pânico ou do transtorno de ansiedade generalizada e não o de demonstrar a eficácia em face do placebo, amplamente documentada nos megaestudos com o alprazolam e nos ensaios duplo­cego com o clonazepam e com o diazepam (Ballenger JC et al., 1988; Cross­National Collaborative Study, 1992; Noyes R et al., 1996; Rosenbaum JF et al., 1997). Em outras palavras, obter­se um perfil clínico quanto à utilidade do cloxazolam no tratamento dos dois transtornos de ansiedade.  A dose média de 6 mg/dia do cloxazolam, eficiente na maioria dos casos, no presente estudo, pode ser considerada baixa, especialmente quando comparada a equivalentes muito maiores como doses de 6 a 10 mg/dia de alprazolam derivadas dos estudos iniciais de Sheehan (1985). As doses altas do alprazolam, utilizadas nos estudos randomizados, duplo­cego e controlados com placebo, posteriormente não foram confirmadas como necessárias para a obtenção de resultados terapêuticos na prática clínica e em alguns estudos com amostras menores (Liebowitz MR et al., 1986).  Na maioria dos algoritmos de tratamento do transtorno do pânico, no presente, os benzodiazepínicos (BZDs) e os inibidores da recaptação de serotonina (IRSs) são posicionados como os medicamentos de primeira linha (Guidelines on psychotropic drugs for the EC, 1995). O mesmo ocorre para o transtorno de ansiedade generalizada com ênfase menor devido a menor disponibilidade de dados de estudos controlados.  Na prática clínica o médico estará diante da opção por dois perfis de efeitos indesejáveis diferentes quando escolhe um IRS ou um BZD para o seu paciente. Os benzodiazepínicos induzem efeitos terapêuticos mais rápidos. Como desvantagem, provocam sonolência e precisam ser descontinuados lentamente para não haver sintomas de abstinência. Os IRSs são eficazes no tratamento do transtorno do pânico ou do transtorno de ansiedade generalizada, mas induzem ganho de peso, disfunção sexual e efeitos indesejáveis gastrointestinais.  O presente estudo mostra que o cloxazolam é uma alternativa interessante para o tratamento do transtorno do pânico ou do transtorno de ansiedade generalizada na dose de 6 mg/dia, dividida em três tomadas de 2 mg. TABELAS

(5)
(6)

Bibliografia

1.  Abelson  JL,  Glitz  D,  Cameron  OG,  Lee  MA,  Bronzo  M,  Curtis  GC  Blunted  growth  hormone  response  to  clonidine  in  patients  with generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 157­62). 

2.  Akiskal  HS.  Toward  a  definition  of  generalized  anxiety  disorder  as  and  anxious  temperament  type.  Acta  Psychiatr  Scand  Suppl 1998; 393: 66­73. 

3.  Ansseau  M,  Frenckell  R.  Controlled  comparison  of  two  anxiolytic  benzodiazepines,  Cloxazolam  and  Bromazepam. Neuropsychobiology 1990; 24: 25­29.  4. Cross­National Collaborative Panic Study, Second Phase Investigators. Drug treatment of panic disorder. Comparative efficacy of alprazolam, imipramine, and placebo. Br J Psychiatry 1992; 160: 191­202. 5. Guidelines on psychotropic drugs for the EC. Clinical investigation of medicinal products in the treatment of generalized anxiety disorder, panic disorder and obsessive­compulsive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 1995;5:151­5.  6. Ballenger JC, Burrows GD, DuPont RL Jr, Lesser IM, Noyes R Jr, Pecknold JC, Rifkin A, Swinson RP. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. I. Efficacy in short­term treatment. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 413­22  7. Ballenger JC. Panic Disorder in the Medical Setting, J Clin Psychiatry 1997; 58: 13­17. 

8.  Bremner  JD,  Krystal  JH,  Southwick  SM,  Charney  DS  Noradrenergic  mechanisms  in  stress  and  anxiety:  I.  Preclinical  studies. Synapse 1996; 23:28­38. 9. Brown TA, Barlow DH, Liebowitz MR. The empirical basis of generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 1994; 151: 1272­80.  10. Charney DS, Heninger GR. Noradrenergic function and the mechanism of action of antianxiety treatment. I. The effect of long­ term alprazolam treatment. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 458­67.  11. Costa NF. Clínica do Cloxazolam numa avaliação multicêntrica em escala nacional. Psiq Prat Med 1991; 4: 3­6. 12. Davidson JR. Use of benzodiazepines in panic disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58 Suppl 2: 26­8; discussion 29­31.  13. Davidson JR, Moroz G. Pivotal studies of clonazepam in panic disorder. Psychopharmacol Bull 1998; 34: 169­74. 14. Dugas MJ, Freeston MH, Ladouceur R, Rheaume J, Provencher M, Boisvert. Worry themes in primary GAD, secondary GAD and other anxiety disorders. J Anxiety Disord 1998; 12: 253­61.

15.  Figueira  et  al.  Transtorno  do  Pânico,  Dor  Torácica  e  Clínica  Cardiológica  ­  Estudo  de  Pacientes  Submetidos  a  Teste  de  Esforço em um Hospital do INAMPS 1990.  16. Fischer­Cornelsen KA. Multicenter trials and complementary studies of Cloxazolam, a new anxiolytic drug. Arzneim Forsch (Drug Res) 1981; 31: 1757­1765. 17. First, Michael B., Spitzer, Robert L., Gibbon, Miriam, and Williams, Janet B.W.: Structured Clinical Interview for DSM ­IV Axis I Disorders ­ Patient Edition (SCID I/P, Version 2.0) (latest revision December 1996) Biometrics Research Department New York State Psychiatric Institute 722 West 168th Street New York, New York, 100032 ©1995 Biometrics Research Department.

18.  Judd  LL,  Kessler  RC,  Paulus  MP,  Zeller  PV,  Wittchen  HU,  Kunovac  JL.  Comorbidity  as  a  fundamental  feature  of  generalized anxiety disorders: results from the National Comorbidity Survey. Acta Psychiatr Scand Suppl 1998; 393: 6­1. 

(7)

20. Kendler KS, Walters EE, Neale MC, Kessler RC, Heath AC, Eaves LJ. The structure of genetic and environmental risk factors for six  major  psychiatric  disorders  in  women.  Phobia,  generalized  anxiety  disorder,  panic  disorder,  bulimia,  major  depression  and alcoholism. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 374 ­ 83. 

21.  Kendler  KS,  Karkowski  LM,  Prescott  CA.  Stressful  life  events  and  major  depression:  risk  period,  long­term  contextual  threat, and diagnostic specificity. J Nerv Ment Dis 1998; 186: 661 ­9.

22.  Kessler  RC,  McGonagle  KA,  Zhao  S,  Nelson  CB,  Hughes  M,  Eshleman  S,  Wittchen  HU,  Kendler  KS.  Lifetime  and  12­month prevalence  of  DSM­III­R  psychiatric  disorders  in  the  United  States.  Results  from  the  National  Comorbidity  Survey.  Arch  Gen Psychiatry 1994; 51: 8­19. 

23. Kessler RC, Atang PE, Wittchen HU, Ustun TB, Roy­Byrne PP, Walters EE. Lifetime panic­depression comorbidity in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 801­8.

24.  Klerman  GL,  Weissman  MM,  Ouellette  R.  Panic  attacks  in  the  community:  social  morbidity  and  health  care  utilization.  JAMA 1991; 265: 742 ­746.

25.  Liebowitz  MR,  Fyer  AJ,  Gorman  JM,  Campeas  R,  Levin  A,  Davies  SR,  Goetz  D,  Klein  DF.  Alprazolam  in  the  treatment  of  panic disorders. J Clin Psychopharmacol 1986; 6 :13­20. 

26. Markowitz JS, Weissman MM, Ouellette R. Quality of Life in Panic Disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 984­992. 27. Mathew RJ, Wilson WH. Intracranial and extracranial blood flow during acute anxiety. Psychiatry Res 1997 16; 74: 93­107. 28.  Mattos  Filho  JLP,  Zilenovski  AM,  Maluf  E.  Estudo  epidemiológico  da  ansiedade  e  sua  resposta  terapêutica  ao  emprego  do Cloxazolam utilizando avaliação pela escala de Hamilton. Arq Bras Med 1987; 61: 289­293.

29.  Mukerji  V,  Beitman  BD,  Alpert  MA.  Chest  pain  and  angiographically  normal  coronary  arteries:  implications  for  treatment.  Tex Heart Inst J 1993; 20: 170­9. 

30.  Murata  H,  Kougo  K,  Yasumuka  A,  Nakajima  E,  Shindo  H.  Metabolism  of  cloxazolam:  Distribution,  Excretion  and Biotransformation. Chem Pharm Bull 1973; 21: 404­414. 

31. Noyes R Jr, Burrows GD, Reich JH, Judd FK, Garvey MJ, Norman TR, Cook BL, Marriott P. Diazepam versus alprazolam for the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry 1996;57:349­55. 

32.  Piedade  RAM,  Sougey  EB,  Almeida  JB,  Kijnik  L,  Camargo  LB,  Del  Porto  JA,  Marcolim  MA,  Coutinho  DM,  Shirakawa  I,  Seibel  S, Munhoz FEP, Lourenço LCM, Nardi, AE. Estudo da eficácia do cloxazolam versus placebo na terapia de transtornos ansiosos. J bras Psiq 1987; 36: 189­197.

33. Pio Abreu JL, Robalo M. Estudo multicêntrico com o cloxazolam. J bras Psiq 1985; 3: 149­157.

34.  Rosenbaum  JF,  Moroz  G,  Bowden  CL.  Clonazepam  in  the  treatment  of  panic  disorder  with  or  without  agoraphobia:  a  dose­ response  study  of  efficacy,  safety,  and  discontinuance.  Clonazepam  Panic  Disorder  Dose­Response  Study  Group.  J  Clin Psychopharmacol; 1997; 17: 390­400. 

35. Schweizer E. Generalized anxiety disorder. Longitudinal course and pharmacologic treatment. Psychiatr Clin North Am 1995; 18: 843 ­57.

36. Sheehan DV . Monoamine oxidase inhibitors and alprazolam in the treatment of panic disorder and agoraphobia. Psychiatr Clin North Am 1985; 8: 49­62. 

37.  Tiihonen  J,  Kuikka  J,  Rasanen  P,  Lepola  U,  Koponen  H,  Liuska  A,  Lehmusvaara  A,  Vainio  P,  Kononen  M,  Bergstrom  K,  Yu  M, Kinnunen I, Akerman K, Karhu J. Cerebral benzodiazepine receptor binding and distribution in generalized anxiety disorder: a fractal analysis. Mol Psychiatry 1997; 2: 463­71.

38.  Verburg  K,  Griez  E,  Meijer  J,  Pols  H.  Discrimination  between  panic  disorder  and  generalized  anxiety  disorder  by  35%  carbon dioxide challenge. Am J Psychiatry 1995; 152: 1081­3. 

39. Versiani M, Bueno JR. Avaliação do emprego do cloxazolam em portadores de ansiedade moderada. J bras Psiq 1983; 32: 27­ 30.

40. Versiani M, Nardi E, Figueira I, Andrade Y, Mendlowicz M, Marques C, Coscarelli P. Diagnóstico e Tratamento do Transtorno do Pânico. Programa de Ansiedade e Depressão 34. J bras Psiq 1995; 44: 99­102.

41.  Weissman  MM,  Bland  RC,  Canino  GJ,  Faravelli  C,  Greenwald  S,  Hwu  HG,  Joyce  PR,  Karam  EG,  Lee  CK,  Lellouch  J,  Lepine  JP, Newman  SC,  Oakley­Browne  MA,  Rubio­Stipec  M,  Wells  JE,  Wickramaratne  PJ,  Wittchen  HU,  Yeh  EK.  The  cross­national epidemiology of panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:305­9. 

42. Wittchen HU, Kessler RC, Zhao S, Abelson J. Reliability and clinical validity of UM­CIDI­DSM­III­R generalized anxiety disorder. J Psychiatr Res 1995; 29: 95­110.

43.  Woodman  CL,  Noyes  R  Jr,  Black  DW,  Schlosser  S,  Yagla  SJ.  A  5­year  follow­up  of  generalized  anxiety  disorder  and  panic disorder. J Nerv Ment Dis 1999; 187: 3­9. 

44. Yonkers KA, Warshaw MG, Massion AO, Keller MB. Phenomenology and course of generalized anxiety disorder. Br J Psychiatry 1996; 168: 308 ­ 13. 

Referências

Documentos relacionados

Estabelecimentos de comércio e/ou serviço, de pequeno ou médio porte, instalados em edificações verticais (no máximo 4 pavimentos), que podem causar incômodos

Using data from the largest lattice sides to date, we verify explicitly (in the 3d case) the violation of reflection positivity for the SU2 lattice Landau gluon propagator.. This

Toda energia elétrica envolvida no processo acaba sendo revertida em calor, por isso, a chave para aumentar o DCE não depende apenas de aperfeiçoar os recursos de TI, mas também

Presente informação, constante da distribuição no sistema informático de gestão documental com a referência EDOC/2018/6747, propondo, novamente, a aprovação do Regulamento de

A doença é causada por uma mutação no gene ATXN3, onde uma expansão de repetições CAG (acima de 52 repetições) leva o indivíduo a manifestar a doença em algum momento da vida,

Intervenção Desfecho Delineamento metodológicas Limitações Heterogeneidade Evidência indireta Imprecisão Outros Benefício a favor evidência Nível de Referências Observações

A presença de história de transtorno de ansiedade generalizada, assim como a presença de dois ou mais transtornos na infância (indicativo de maior gravidade), está associada à

Yiseonde, tem todos os^ titulos c honras possíveis: é membro do Imperial Ins- tituto Histórico, Geographico e Ethnographico Brazileiro; é direetor" do Imperial