Human immunodeficiency virus HIV causador da AIDS

“Human immunodeficiency virus”

HIV – causador da AIDS

Retrovírus humanos

HIV 1 e 2: AIDS

HTLV-1: leucemias / linfomas de células T

paraparesia espástica tropical (TSP) ou

mielopatia associada ao HTLV (HAM) HTLV-2: patologia ?

- RNA diplóide, fita simples, positiva - transcriptase reversa

HIV

- dois tipos: HIV-1 e HIV-2 - HIV-1: mais freqüente

- HIV-2 mais freqüente na África (40% homologia com HIV-1)

HIV- o vírion

gp41

gp160

p17/18 p24/25 Lipídica Bicamada Capsídeo RNA Reversa Transcriptase p9, p7 gp120

HIV

- Afinidade por receptores CD4 - Linfócitos T auxiliares (T_h) - Macrófagos/monócitos

- Co-receptores importantes (CCR5, CXCR4)

Adsorção - HIV

• Adsorção via CCR5 e CD4 permite que o vírus penetre em macrófagos e células T (“M-tropismo”);

• Adsorção via CXCR4 e CD4 permite que o vírus penetre somente células T (“T-tropismo”).

RNA HIV TRANSCRIPTASE REVERSA RNA DNA Núcleo Genoma Cellular DNA TRANSCRIÇÃO PROTEÍNAS DO CAPSÍDEO mRNA Novo HIV INTEGRASE

Multiplicação do HIV

HIV-1- origem: chimpanzé (Pan troglodytes)

HIV-2- "sooty mangabey” (Cercocebus atys)

Cercocebus atys

TRANSMISSÃO

SÊMEN

SANGUE

SANGUE

SANGUE

DE INFECÇÃO

MECANISMO

HIV - transmissão

- sangue - sêmen

Pequenas quantidades de vírus:

HIV - suscetibilidade

portadores de alelos recessivos para os co-receptores CCR5, CXCR4 => refratários

(proteínas de adesão intercelular)

HIV – infecções crônicas

• Infecções crônicas assintomáticas:

3 a 20 anos, dependendo do indivíduo (Levi, 2009) • Carga viral decresce de muitos milhões para 11-50 mil

HIV: Definição das populações de “controladores”

mais frequentes

(Poropatich & Sullivan 2011)

EC

LTNP

Quant. de céls T CD4+

≥ 500

≥ 500

Carga viral (cópias/mL)

≤ 50

≤ 10 000

Terapia

anti-retroviral

Não

Não

Anos sem AIDS _{Meses- anos}

≥ 7-20

HIV - exemplos de alto risco

- pessoas com contato sexual com contaminados - usuários de drogas injetáveis

- crianças de mães infectadas - trabalhadores da área da saúde

- laboratoristas (contato com sangue) - hemofílicos

- transfusionados

HIV - PATOGENIA

- infecção de céls T CD4 + e macrófagos - infecção disseminada

- resposta imune específica: imunidade humoral imunidade celular - destruição da maior parte dos vírus

- alguns persistem

- destruição gradual de células T CD4+ - desorganização da resposta imune

HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR HIV

Soroconversão Infecção

assintomática AIDS

HIV - infecção primária

- doença ~ resfriado, coincidindo com soroconversão 2 a 4 semanas após exposição

- febre, suores noturnos, dor de garganta, linfadenopatia, diarréia

- auto-limitante

Patogenia – HIV

• Carga viral na fase aguda: muitos milhões

de cópias de RNA/mL sangue

• Progressores rápidos: tipicamente

desenvolvem AIDS em 3-5 anos

HIV- não progressores

• Não progressores de longo termo, ou “Long-term non-progressors” (LTNPs): • Também chamados “controladores virêmicos”

• Mantém entre 5 a 15 mil cópias de RNA/mL, sendo a maioria com < 10 mil cópias; alguns: 50 a 2000 cópias/mL

• Alguns LTNPs e mantém-se sem carga viral detectável passados 1-2 anos da infecção (Madec et al, 2005; Okulicz et al. 2009)

• Alguns chamados “controladores de elite” ( CEs), ou “supressores de elite”, tem níveis de RNA indetectáveis ( <50 cópias/mL) por meses ou anos, sem terapia- estimados em cerca de 0,55% dos infectados (em 4586 pacientes acompanhados desde 1986).

• Nestes 4586, 3,32% se mantiveram LTNPs por 7 anos;

2, 04% se mantiveram LTNPs por 10 anos (Okulicz et al. 2009); •

• - Nunca receberam terapia anti HIV; • - Infectados com HIV por até 20-25 anos;

• - Representam 2 a 5% de todos os HIV-infectados • - Durante o curso da infecção, os LTNPs mantém baixos níveis de viremia e T CD4+_{elevados ( > 500 µL)}

LTNPs e HIV

• A maioria dos ECs e LTNPs tem TCD4+ _normais

• Alguns podem progredir para imunodeficiência por depleção de TCD4+

• No estudo CASCADE (“Concerted Action on Seroconversion to AIDS and Death in Europe”): 7% progrediram para AIDS

Controladores de Elite (ECs) - HIV

• Em uma coorte de 30 ECs:

• infectados por > 16 anos

• com carga viral muito baixa (<75 cópias/mL),

• Tinham < 350 céls. T CD4

+

_{µL e AIDS.}

HIV: “progressores lentos”

• Progressores lentos , ou “slow progressors”

( SPs):

• - tem níveis de T CD4

+

_<

_{500 céls/µL}

• - tem cargas virais mais elevadas do que os

LTNPs;

HIV: Definição das populações de “controladores”

mais frequentes

(Poropatich & Sullivan 2011)

EC

LTNP

Quant. de céls T CD4+

≥ 500

≥ 500

Carga viral (cópias/mL)

≤ 50

≤ 10 000

Terapia

anti-retroviral

Não

Não

Anos sem AIDS _{Meses- anos}

≥ 7-20

AIDS

1) doença constitucional: febre, diarréia, perda de peso, exantemas

2) doença neurológica: demência, mielopatia, neuropatia periférica

3) Imunodeficiência (suscetibilidade aumentada a infecções oportunísticas)

HIV- INFECÇÕES OPORTUNÍSTICAS COMUNS - Pneumocistis carinii - Criptosporidiose crônica - Toxoplasmose - Candidíase - Criptococose

- Tuberculose e outras micobacterioses - Citomegalovírus (CMV)

- Herpes simples (HSV1 ; HSV2) - Vírus Epstein Barr (EBV)

- Sarcoma de Kaposi (KS)

- Leucoencefalopatia Multifocal progressiva (poliomavírus) -

Fonte: Recomendações para terapia anti-retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV - 2007/2008 - Documento preliminar4:

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/recomendacao_terapia.pdf

Tipo-grupo - subtipo- cepa- quasispécie

Infecção dupla/múltipla e recombinação=> formação de híbridos

O que direciona a evolução viral é a resposta do hospedeiro!

HIV- três grupos: Main (principal) (M) Outlier (O)

New (N)

Grupo M: vários subtipos: A a L

e formas recombinantes circulantes (RCF)

EPIDEMIOLOGIA

TIPO GRUPO SUBTIPO RECOMBINANTES

M

(maior)

A,B,C,D,E,F

B/F, A/G, A/E, A/C,

G,H,I,J,K,L

A/G/J

HIV-1

O

(outlier)

N

(no M, no O)

Distribuição geográfica do HIV (Subtipos e Recombinantes) CRF12-BF ,C,D B/F,B/D A,C,D,F B,D B,A,C,D,G A,D,E,O A HIV-2

Municipios que reportaram pelo menos um caso de AIDS, por ano de diagnóstico. Brasil, 1980 to 2009

1980 - 1994

1995 - 1999

Distribuição percentual de casos de AIDS cases entre homens com 13 anos ou mais, por categoria de exposição e por ano. Brasil, 1991 a 2008

AIDS no Brasil – resumo

• Epidemia concentrada: anos 80 => principalmente os usuários de

drogas injetáveis, gays e outros HSH, transfusionados e receptores de produtos derivados de sangue

• Anos 80 e início dos 90 => transmissão heterossexual => principal via de transmissão do HIV

• Esta vem apresentando maior tendência de crescimento em anos recentes, com participação das mulheres na dinâmica da epidemia. • Além disso:

• Nos últimos anos => interiorização e pauperização da epidemia => Passou dos estratos sociais de maior escolaridade para os menos

escolarizados.

AIDS no Brasil

• O país acumulou cerca de 205 mil mortes por aids

até junho de 2007.

• Até meados da década de 1990, os coeficientes de

mortalidade eram crescentes.

• Hoje => estável=> ~ 11 mil óbitos/ano desde

1998.

• Após a introdução da política de acesso universal

ao tratamento anti-retroviral, a mortalidade caiu e

a sobrevida aumentou.

HIV - Diagnóstico: Detecção de anticorpos

Soro/ plasma

ELISA IFI SORO-

NEUTRALIZAÇÃO

Positivo

repete

positivo

testes complementares: western blot, IFI, RIP

Negativo

se suspeito:

repetir mais adiante e fazer detecção de vírus (PCR, etc)

HIV - Diagnóstico: Detecção de vírus

p24 PCR Cultivo

Células mononucleares periféricas

Detecção de vírus intracelular: Sobrenadante IF, IPX Hibridização PCR

Ensaio para Transcriptase reversa

ou detecção de Ag p24

Positivo:

lisado de células=> imunoblot (com soro anti-HIV-1, anti HIV-2) Positivo

HIV: Diagnóstico em crianças

- até 18-24 meses: anticorpos maternos

- testes para anticorpos: falsos positivos

- testar para p24 ou PCR

Sarcoma de Kaposi

- É um tumor de células endoteliais

- antigamente prevalente em homens judeus africanos e mediterrâneos

- frequente em homossexuais masculinos aidéticos - pacientes apresentam uma forma muito agressiva - associado ao herpesvírus humano 8 (HHV-8; KSHV)

HIV- CONTROLE

Medidas comportamentais: - educação sexual

- contato com infectados - toxicômanos

- bancos de sangue e hemoderivados - manuseio de sangue

Zule W. et al. 2012 (www.co-hivandaids.com)

Tratamento - HIV

HIV positivo: monitorar a carga viral antes de tratar. - Monitorar o nível de linfócitos T CD4.

- Se CD4 baixar de 350 iniciar o tratamento

Carga viral

- Estima o número de cópias do genoma viral circulando

no paciente

- Expresso em número de cópias do RNA de HIV/mL.

- Há vários métodos; Presentemente os testes de real time

PCR , também chamados PCR quantitativa (qPCR)

- Os testes são capazes de detectar até ~50 cópias/mL

AZT (zidovudine, Retrovir), ddI (didanosine, Videx), 3TC (lamivudine, Epivir), d4T (stavudine, Zerit), Abacavir (Ziagen),

FTC (emtricitabine, Emtriva) Tenofovir (Viread).

AZT e 3TC combinados em uma pílula = Combivir AZT + 3TC + abacavir em uma única pílula= Trizivir. AZT + abacavir = Kivexa.

FTC(emtricitabine) + tenofovir = Truvada.

FTC + tenofovir + um ITRNN chamado efavirenz (Sustiva) = Atripla

Inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos (ITRN)

Efavirenz (Sustiva) Etravirine (Intelence) Nevirapine (Viramune).

Inibidores de transcriptase reversa

não-nucleosídicos (ITRNN)

atazanavir (Reyataz), darunavir (Prezista), fosamprenavir (Telzir), indinavir (Crixivan), lopinavir/ritonavir (Kaletra), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir) saquinavir (Invirase) tipranavir (Aptivus).

Todos estes tem ação potenciada pelo Ritonavir (IP/r), à exceção de Nelfinavir. Como tal devem sempre ser associados a este (IP/r = inibidor de protease + ritonavir).

Todos correntemente reservados para pacientes que já tomaram múltiplos anti-retrovirais:

Um só inibidor de fusão: T20 (enfuvirtide, Fuzeon). É o único que precisa ser injetável.

Maraviroc (Celcentri) é um inibidor de CCR5, bloqueando a adsorção do vírus à célula.

Vicriviroc é outro inibidor de CCR5 (em avaliação). Raltegravir (Isentress) é um inibidor de integrase.

Truvada

TRUVADA é uma combinação de EMTRIVA e VIREAD (emtricitabine & tenofovir), ambos análogos nucleosídicos inibidores da transcriptase reversa do HIV-1.

TRUVADA é indicado em combinação com outros anti-retrovirais em adultos ou crianças com idade maior ou igual a 12 anos.

TRUVADA é indicado em combinação com práticas sexuais mais seguras para profilaxia pré-exposição (PPrE) para reduzir o risco de HIV-1 sexualmente adquirido em adultos em grupos de comportamento de alto risco. Recentemente liberado pelo FDA para esse uso; porém, ainda não liberado para tal finalidade no Brasil.

Terapia HIV

Primeira escolha de ITRN inicial: associação AZT/3TC

ITRNN, o efavirenz (EFZ) -primeira escolha. Apresenta elevada potência de supressão viral, comprovada eficácia em longo prazo e ao menor risco de efeitos adversos sérios.

Em gestantes, primeira escolha: nevirapina (NVP). IP: sempre associados ao ritonavir!

Transmissão materno-infantil do HIV

Gestantes portadoras: iniciar tratamento a partir da 14ª semana com terapia Antiretroviral (ARV) tripla

Fonte: Anatoli Kamali

MRC/UVRI Uganda Research Unit on AIDS

O HIV integra-se no genoma celular rapidamente

O HIV integra-se no genoma celular rapidamente

O HIV infecta e destrói células-chave da resposta imune

As amostras de HIV isoladas são hiper-variáveis

A resposta imune natural do hospedeiro não elimina a infecção

Os antígenos necessários para induzir uma resposta protetora ainda são desconhecidos

Testes de eficácia de vacinas são longos e complexos

O desafio dos anticorpos neutralizantes

Tipicamente, as vacinas não produzem anticorpos do tipo desejado, ou seja, anticorpos amplamente neutralizantes.

Alguns indivíduos infectados naturalmente desenvolvem estes anticorpos

Anticorpos amplamente neutralizantes

podem ser

o caminho adequado em busca de uma vacina

A maioria das vacinas induz anticorpos neutralizantes

No entanto, não induzem anticorpos amplamente neutralizantes, isto é,

capazes de neutralizar diferentes amostras do vírus

Existem anticorpos amplamente neutralizantes

em alguns humanos

Entretanto, nenhuma vacina até o presente induz anticorpos amplamente neutralizantes

Leucemia/linfoma de células T ou Adult T cell leukemia (ATL)

- tumor agressivo de células CD4

- genoma viral integrado nas céls. Tumorais - infiltram-se no cérebro e pele

- longo período de incubação

- < 1% dos soropositivos desenvolvem o tumor

HTLV (Human T cell Leukemia Virus)

Paraparesia espástica tropical (TSP) ou

Mielopatia associada ao HTLV (HAM) - mielopatia crônica HTLV 1

paresia espástica (membros inferiores) entre 4a _{e 5}a _década

20-30 anos pós-infecção > mulheres