UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
Maria Angélica Gonçalves Alonso
REPRODUTIBILIDADE E CONFIABILIDADE DAS MEDIDAS DO QTc
E DQTc E SUAS RELAÇÕES COM A HIPERTROFIA VENTRICULAR
ESQUERDA EM PACIENTES EM HEMODIÁLISE
NITERÓI - RJ
MARIA ANGÉLICA GONÇALVES ALONSO
REPRODUTIBILIDADE E CONFIABILIDADE DAS MEDIDAS DO QTc
E DQTc E SUAS RELAÇÕES COM A HIPERTROFIA VENTRICULAR
ESQUERDA EM PACIENTES EM HEMODIÁLISE
Orientador: Prof. Dr. Jocemir Ronaldo Lugon
Coorientador: Dra Maria Angela Magalhães de Queiroz Carreira
NITERÓI – RJ 2017
Dissertação submetida ao Programa de Pós Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal Fluminense como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Mestre. Área de Concentração: Ciências Médicas
A454 Alonso, Maria Angélica Gonçalves
Reprodutibilidade e confiabilidade das medidas do QTc e DQTc e suas relações com a hipertrofia ventricular esqueda em pacientes em hemodiálise/ Clarice Siqueira Silva, 2017.
82 f.
Orientador: Jocemir Ronaldo Lugon.
Co-orientadora: Maria Angela Magalhães de Queiroz Carreira.
Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas)– Universidade Federal Fluminense, Faculdade de Medicina, 2017.
1. Diálise Renal. 2. Hipertrofia Ventricular Esquerda. 3. Eletrocardiografia. I. Titulo. 1.
MARIA ANGÉLICA GONÇALVES ALONSO
REPRODUTIBILIDADE E CONFIABILIDADE DAS MEDIDAS DO QTc
E DQTc E SUAS RELAÇÕES COM A HIPERTROFIA VENTRICULAR
ESQUERDA EM PACIENTES EM HEMODIÁLISE.
Aprovado em 22/05/2017
BANCA EXAMINADORA Prof. Dr. Jorge Paulo Strogoff de Matos
Prof. Dr. Humberto Villacorta Junior
Prof. Dr. André Luis Barreira
NITERÓI – RJ 2017
Dissertação submetida ao Programa de Pós Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal Fluminense como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Mestre. Área de Concentração: Ciências Médicas
Dedico este trabalho aos meus pais. Sempre tive o incentivo e suporte necessários à minha caminhada profissional. Sem eles, nada disso teria sido possível.
Obrigada por tudo.
AGRADECIMENTOS
Ao professor Doutor Jocemir Ronaldo Lugon, orientador deste trabalho, por ter aceitado me orientar neste projeto. Durante os anos de elaboração e trabalho em conjunto, passei a admirá-lo ainda mais pela sua sabedoria como médico, pesquisador e professor. Agradeço pela paciência ao respeitar os limites e dúvidas de uma aprendiz como eu.
À doutora Maria Angela Magalhães de Queiroz Carreira, co-orientadora deste trabalho, pelo suporte teórico e empenho em tornar viável este projeto.
À Valentine de A. C. de Castro Lima, pela participação fundamental e esforço pessoal na aquisição dos dados.
Ao meu marido, Rafael Haranaka, que esteve ao meu lado durante todo esse tempo, me apoiando, confortando e incentivando a cada passo dado sem nunca me deixar desanimar.
À minha família e amigos queridos, por terem respeitado tantos momentos de privação do nosso convívio, em razão da elaboração deste trabalho.
"Pouco conhecimento faz com que as pessoas se sintam orgulhosas. Muito conhecimento, que se sintam humildes. É assim que as espigas sem grãos erguem desdenhosamente a cabeça para o céu, enquanto que as cheias as baixam para a terra, sua mãe."
RESUMO
Introdução: A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é comumente encontrada nos
pacientes em hemodiálise (HD) sendo reconhecida como importante fator de risco independente para mortalidade nessa população. O remodelamento miocárdico subjacente à HVE pode perturbar a repolarização ventricular, causando anormalidades no intervalo QT. O objetivo do presente estudo foi estudar a reprodutibilidade e confiabilidade das medições do intervalo QT corrigido (QTc) e sua dispersão (DQTc) e correlacionar esses parâmetros com a HVE em hemodialisados.
Métodos: Estudo caso-controle envolvendo pacientes de uma clínica de HD e um
grupo controle. Exame clínico, coleta de amostra sanguínea, ecocardiograma transtorácico e eletrocardiograma (ECG) foram realizados. Testes de correlação e concordância intra e inter-observador foram realizados empregando-se o coeficiente de correlação de Pearson, coeficiente de Kappa de Cohen e o diagrama de Bland Altman. Regressão linear foi utilizada para analisar a associação entre o QTc e a DQTc com a HVE.
Resultados: Quarenta e um pacientes e 37 controles concluíram o estudo. Os
hemodialisados tenderam a ter valores maiores de QTc, DQTc e índice de massa ventricular esquerda (iMVE) em comparação com os controles, mas não houve significância estatística. Os testes de correlação e concordância demonstraram melhores resultados para as medidas do QTc do que para as da DQTc. Nos hemodialisados, foi encontrada uma correlação fraca, porém estatisticamente significativa, entre QTc e iMVE (R2 =0,12; P = 0,03). Não foi encontrada correlação entre os valores da DQTc e iMVE (R2 = 0,00; P=0,940). Para o grupo controle, os valores correspondentes encontrados foram R2 = 0,00; P = 0,67 e R2=0,00; P = 0,94, respectivamente.
Conclusão: O intervalo QTc, em contraste com a DQTc, apresenta boa
reprodutibilidade e confiabilidade tendo uma fraca correlação positiva com o iMVE nos pacientes em hemodiálise.
ABSTRACT
Introduction: Left ventricular hypertrophy (LVH) is very common in hemodialysis
(HD) patients in whom it is known to be an independent risk factor for mortality. Myocardial remodeling can perturb ventricular repolarization causing abnormalities in QT interval. The goals of the present study was analyze the reproducibility and reliability of measurements of corrected QT interval (QTc) and its dispersion (QTcd) and correlate these parameters with LVH in HD patients.
Methods: Case-control study involving HD patients and a control group. Clinical
examination, blood sampling, transthoracic echocardiogram, and electrocardiogram (ECG) were performed. Intra and inter observer correlation and concordance tests were performed employing Pearson´s correlation, Cohen's Kappa coefficient and Bland Altman diagram. Linear regression was used to analyze association between either QTc or QTcd and left ventricular hypertrophy.
Results: Forty-one HD patients and 37 controls concluded the study. Hemodialysis
patients tended to have higher values of QTc, QTcd and left ventricular mass index (LVMi) than controls but statistical significance was not found. Correlation and concordance tests depict better results for QTc than for QTcd. In HD patients, a poor but significant correlation was found between QTc and LVMi (R2 =0.12; P = 0.03). No correlation was found between values of QTcd and LVMi (R2 = 0.00; P=0.940). For the control group, the correspondent values were R2 = 0.00; P = 0.67 and R2=0.00; P = 0.94, respectively.
Conclusion: We found that QTc interval, in contrast to QTcd, is a reproducible and
reliable measure and had a weak positive correlation with LVMi in HD patients.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Histograma das medidas do intervalo QT corrigido e de sua
dispersão - página 47
Figura 2. Concordância intraobservador (análise de concordância de Bland
Altman) das medidas do intervalo QT corrigido e de sua dispersão - página 51
Figura 3. Concordância interobservadores (análise de concordância de Bland
Altman) das medidas do intervalo QT corrigido e de sua dispersão - página 52
Figura 4. Regressão linear entre o índice de massa ventricular esquerda e,
LISTA DE QUADROS
Quadro 1. Classificação da doença renal crônica pela TFGe - página 19
Quadro 2. Categorias da albuminúria utilizando a excreção urinária nas 24
horas ou a relação albumina/creatinina em amostra - página 20
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Características gerais dos 41 pacientes e 37 controles - página 45 Tabela 2. Parâmetros cardiovasculares dos 41 pacientes e 37 controles -
página 46
Tabela 3. Coeficiente de correlação linear intra e interobservador do QTc e DQTc nos 41 pacientes e 37 controles do estudo - página 48
Tabela 4. Análise de concordância intra e interobservador das medidas do
LISTA DE ABREVIATURAS
ACCF American College of Cardiology Foundation ADQI Acute Dialysis Quality Iniciative
AHA American Heart Association AVE acidente vascular encefálico
BRA bloqueador do receptor de angiotensina
CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration D.P. desvio padrão
DAC doença arterial coronariana DM diabetes mellitus
DQT dispersão do intervalo QT
DQTc dispersão do intervalo QT corrigido DRC doença renal crônica
ECG eletrocardiograma ECO ecocardiograma
ERP espessura relativa da parede EUA Estados Unidos da América
FEVE fração de ejeção do ventrículo esquerdo FGe filtração glomerular estimada
FGF23 fibroblast growth factor 23 FFR falência funcional renal HAS hipertensão arterial sistêmica Hb hemoglobina
HD hemodiálise
HPS hiperparatireoidismo secundário HRS Heart Rhythm Society
HUAP Hospital Universitário Antônio Pedro HVE hipertrofia ventricular esquerda
IAM infarto agudo do miocárdio IC insuficiência cardíaca
IECA inibidor da enzima conversora da angiotesina iMVE índice de massa ventricular esquerda
IRA insuficiência renal aguda IM infarto miocárdico
IMC índice de massa corporal
KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative MDRD Modification of Diet in Renal Disease
MSC morte súbita cardíaca PA potencial de ação PCR proteína C reativa QT intervalo QT
QTc intervalo QT corrigido
RAC relação albumina/creatinina SCA síndrome coronariana aguda SCR síndrome cardiorrenal
SPSS Statistical Package for Social Sciences SRAA sistema renina-angiotensina-aldosterona SUS sistema único de saúde
TEA Taxa de excreção de albumina
TFGe taxa de filtração glomerular estimada TRS terapia renal substitutiva
TRU taxa de redução da uréia UF ultrafiltração
UFF Universidade Federal Fluminense USRDS United States Renal Data System VE ventrículo esquerdo
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 17
2 REVISÃO DA LITERATURA ... 19
2.1 DOENÇA RENAL CRÔNICA ... 19
2.1.1 Definição e epidemiologia ... 19
2.1.2 Hemodiálise no paciente renal crônico ... 22
2.2 INTERVALO QT E DISPERSÃO DO QT ... 25
2.2.1 História e definição ... 25
2.2.2 Medindo o intervalo QT...27
2.2.3 Intervalo QT em pacientes com DRC...29
2.3 HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA ... 31
2.3.1 Definição e epidemiologia ... 31
2.3.2 HVE na DRC e sua relação com o intervalo QT...33
3 OBJETIVOS ... 38
3.1 OBJETIVO GERAL ... 38
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 38
4 MÉTODOS ... 39
4.1 TIPO DE ESTUDO ... 39
4.2 LOCAL E PERÍODO DO ESTUDO ... 39
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO ...39
4.4 COLETA DE DADOS ... 41
4.5 ECOCARDIOGRAMA TRANSTORÁCICO ... 42
4.6 ELETROCARDIOGRAMA ...42
4.7 MEDIÇÃO DO QT E DA DISPERSÃO DO QT ... 42
5 RESULTADOS ... 44
6 DISCUSSÃO ... 54
7 CONCLUSÃO ... 59
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 60
1 INTRODUÇÃO
A população em diálise no Brasil continua aumentando. Apesar da melhoria da qualidade da terapia dialítica com o passar dos anos, os pacientes com falência funcional renal (FFR) ainda apresentam uma taxa de mortalidade elevada. A doença arterial coronariana, arritmias e a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) são as manifestações cardiovasculares mais frequentes, contribuindo com grande parte dos óbitos.100 A HVE nos pacientes em FFR é atribuída, entre outras causas, à hipertensão, anemia, hipervolemia, fístula arteriovenosa, hiperparatireoidismo e estresse oxidativo.97 A regressão da HVE através da modificação de fatores de risco está associada com aumento da sobrevida, ao passo que a progressão da HVE tem um valor prognóstico independente para os eventos cardiovasculares nos pacientes em hemodiálise (HD).156 Sabe-se que o remodelamento miocárdico que ocorre na HVE não se trata de um fenômeno homogêneo, podendo gerar distúrbios na repolarização ventricular levando a anormalidades não uniformes no intervalo QT.33
O intervalo QT (QT) representa, no eletrocardiograma de superfície, a sístole ventricular elétrica, que inclui a despolarização e a repolarização das células musculares cardíacas.74 Acredita-se que o QT esteja diretamente relacionado à duração do potencial de ação (PA) dessas células e represente sua expressão eletrocardiográfica.6 Não deveria existir, teoricamente, diferença entre as medidas do intervalo QT nas diversas derivações do eletrocardiograma (ECG). No entanto, a dispersão do intervalo QT (DQT), definida como a diferença entre o maior e o menor intervalo QT em um ECG padrão de 12 derivações, revela que há heterogeneidade na repolarização miocárdica.O prolongamento do QT e aumento da DQT estão associados com aumento do risco de arritmias ventriculares, mortalidade cardiovascular, doença arterial coronariana e acidente vascular encefálico. Esta correlação foi, por diversas vezes,relatada na síndrome do QT longo, após infarto do miocárdio, em diabéticos com neuropatia autonômica e na população geral.54,13,29,110,95
A medição do intervalo QT não é uma tarefa simples. Reconhecer o início exato do complexo QRS e, especialmente, o final da onda T pode muitas vezes ser um desafio. Além disso, diversos pontos permanecem mal definidos nesse contexto:
as derivações ideais escolhidas para medição variam entre os estudos; existe mais de uma fórmula para o ajuste do QT para a frequência cardíaca; não há padronização dos valores limites considerados anormais tanto para QT quanto para DQT; e o papel do ajuste por sexo ainda é discutível.28,124,43,8
Além da correlação com mortalidade e eventos cardiovasculares não fatais observou-se que valores elevados de QT e DQT corrigidos (QTc e DQTc) poderiam inferir uma HVE subjacente em pacientes hipertensos.65,140,125 O padrão ouro para o diagnóstico de HVE é o ecocardiograma (ECO). Esse exame não se encontra disponível na maioria das unidades de diálise do país e, portanto, é realizado com uma frequência baixa. Já o ECG está disponível em praticamente todas as unidades de diálise. Justifica-se, portanto, a investigação da reprodutibilidade e confiabilidade desses parâmetros em hemodialisados e a associação entre alterações, tanto do intervalo QTc quanto da DQTc, com a HVE nesses pacientes. O estudo do intervalo QT e sua dispersão podem fornecer dados relevantesa respeito da repolarização ventricular miocárdica, através de uma metodologia barata, simples e não invasiva. Dessa forma, pode trazer benefícios à prática clínica, contribuindo nos protocolos de abordagem de risco de arritmias e morte súbita especialmente no que tange ao uso de drogas antiarrítmicas. Até a presente data, são escassos os estudos publicados acerca desses parâmetros e suas associações com HVE em hemodialisados. A identificação precoce da HVE e um tratamento vigoroso na tentativa de regressão da hipertrofia, deve se tornar uma importante etapa no manejo clínico destes pacientes.
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 DOENÇA RENAL CRÔNICA
2.1.1 Definição e Epidemiologia
A doença renal crônica (DRC) constitui um problema de saúde pública mundial e o número de pacientes segue em rápida ascensão. Foi definida e classificada pelo Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI)105 sendo esses conceitos posteriormente atualizados pelo Kidney Disease Improving Global
Outcomes (KDIGO).78 A doença renal crônica é definida por decréscimo da função
renal (filtração glomerular <60ml/min/1,73m2) ou pela evidência de lesão renal (manifestada por alterações em exames de imagem, histopatológicas ou anormalidades na composição do sangue e/ou da urina) por pelo menos 3 meses, independente da causa subjacente.105 A principal classificação da DRC é dada por classes, baseada na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), Quadro 1.
Quadro 1. Classificação da doença renal crônica pela TFGe105 Estágios TFGe (ml/min/1,73m2) Termos
1 ≥ 90 Normal ou alta
2 60 - 89 Redução leve*
3 a 45 - 59 Redução leve a moderada
3 b 30 - 44 Redução moderada a grave
4 15 - 29 Redução grave
5 ≤ 15 Falência renal
* Relativo ao adulto jovem
TFGe - Taxa de filtração glomerular estimada
Determinar em que estágio encontra-se um paciente renal crônico é uma etapa fundamental da avaliação inicial, visto que tal classificação norteará o manejo clínico mais adequado além da estratificação de risco e prognóstico dos pacientes. Em especial, a relação albumina/creatinina em amostra de urina tem sido incluída
na análise do risco de progressão da DRC, onde maior albuminúria significa aumento do risco de progressão, Quadro 2.
A taxa de filtração glomerular não é medida rotineiramente na prática clínica dada sua dificuldade técnica e alto custo. Ao invés disso, equações que incorporam diferentes variáveis, desenvolvidas ao longo de décadas, são utilizadas para estimar a taxa de filtração glomerular.103 A equação do CKD- EPI é a que se mostra, atualmente, de melhor acurácia para estimar a TFG de acordo com os resultados da comparação com outras equações em várias populações e condições clínicas distintas.86 Foi a equação recomendada pelo KDIGO em 201278 confirmada pelo KDOQI em 2014.63
A DRC é considerada um grave problema de saúde pública mundial, devido aos impactos socioeconômicos gerados pelo progressivo aumento da incidência da doença no mundo. A taxa de prevalência da DRC no mundo está estimada em torno de 16% da população adulta.142 Nos Estados unidos da América (EUA) mais de 26 milhões de pessoas têm filtração glomerular abaixo de 60 ml/min/1,73m2 ou apresentam albuminúria (considerada uma evidência de lesão renal). A fração do orçamento destinada ao tratamento da falência renal nos EUA representava 5,8% do Medicare em 2000 e passou a 16% em 2009, quando o gasto alcançou 34 bilhões de dólares.35 Estima-se que mais de 533.000 pessoas nos EUA estarão em
Quadro 2.Categorias da albuminúria utilizando a excreção urinária nas
24 horas ou a relação albumina/creatinina (RAC) em amostra78 Categorias TEA (mg/24h) RAC (mg/g) Termos
A I < 30 < 30 Normal ou aumento leve* A II 30 - 300 30 - 300 Aumento moderado A III > 300 > 300 Aumento grave * Relativo ao adulto jovem
programa de diálise em 2020, de acordo com o USRDS baseado no modelo de Markov.23
No Brasil, não há estudos recentes e precisos acerca do assunto. Acredita-se que os dados acerca da DRC pré-dialítica sejam semelhantes aos supracitados.93 As informações epidemiológicas relacionadas às terapias de substituição renal no Brasil estão mais disponíveis já que são regularmente obtidas através dos censos realizados. O número estimado de pacientes em diálise em 2015, por exemplo, foi 111.303 (em comparação com 42.629 em 2000). Nessa época, oitenta e quatro por cento dos pacientes em diálise tinham o tratamento custeado pelo Sistema Único de Saúde (SUS). As estimativas de prevalência e incidência para 2015 foram 544 e 180 pacientes em diálise por milhão da população, respectivamente. Nessa ocasião, 92,8% estavam em hemodiálise, 33,7% tinham idade ≥ 65 anos, 29% eram diabéticos e 28.866 pessoas estavam em fila de espera para transplante. A taxa anual de mortalidade estimada nesse ano foi de 18,5% em comparação com 17,9% em 2010.60
Algumas explicações plausíveis para o aumento de pacientes em diálise merecem destaque como, por exemplo, o aumento do número de pacientes hipertensos e portadores de diabetes mellitus (DM). A hipertensão arterial sistêmica (HAS) e DM são as duas principais causas de DRC em todo mundo e é racional deduzir que a elevação de suas taxas de incidência e prevalência leve ao aumento do número de pacientes renais crônicos. Além disso, o envelhecimento da população, melhorias do sistema de saúde (facilitando o acesso e o diagnóstico desta enfermidade) e da qualidade da terapia dialítica, também contribuem para aumento progressivo do contingente de pessoas em terapia renal substitutiva.
2.1.2 Hemodiálise no paciente renal crônico
A história da substituição de órgãos em estado de falência por máquinas artificiais começa no início do século passado. A ideia da substituição da função renal começou já em 1913, após estudos e descobertas de Dr. John J. Abel e Dr. W. J. Kolff, conhecidos como os antepassados da diálise moderna. A primeira diálise foi obtida utilizando canulação arterial de um cão e injeção de anticoagulante, com o sangue sendo direcionado através de um tubo de vidro com ramificações para uma série de membranas de diálise de celofane e, depois, para uma cânula venosa com o retorno do sangue depurado ao animal.2 Em meados dos anos 40, esse conceito foi aprimorado pelo Dr. Kolff na Holanda, culminando com o desenvolvimento do primeiro aparelho disponível para uso clínico.79 No entanto, sua aplicação clínica só veio a ocorrer durante a guerra da Coreia nos anos 50, resultando em redução da mortalidade dos soldados com insuficiência renal aguda (IRA).138 A tecnologia utilizada atualmente nas máquinas de hemodiálise é baseada no trabalho do Dr. Nils Alwall, que desenvolveu um dialisador que comprimia a tubulação de celofane entre um cilindro interno e externo,projetados para que a solução de troca circulasse em sentido contra corrente ao sangue entre os cilindros.5 Até os anos 60,a hemodiálise era reservada apenas para os casos de IRA. Somente após o desenvolvimento do shunt de Scribner, em 1960,120 foi possível a realização de programas crônicos de HD. Estes programas, de âmbito muito limitado inicialmente, tornaram-se mais viáveis após o desenvolvimento de uma fístula arteriovenosa mais duradoura pelo Dr. Cimino e colaboradores em 196612
Muitas questões referentes à terapia renal substitutiva (TRS) através da hemodiálise ainda são motivos de discussão e estudo. O momento ideal para indicação de iniciar o tratamento hemodialítico regular, a frequência de sessões de HD semanais, a duração das sessões e a escolha de membranas de alto ou baixo fluxo são alguns exemplos de tais questões.
A diálise precoce pode ser definida quando o início da TRS é indicada baseada em uma TFGe entre 10 a 15ml/min e a diálise tardia, quando a TFGe estiver entre 5 a 7ml/min.24 Em uma recente revisão sistemática, não foram
encontradas diferenças significativas entre diálise precoce e tardia no que concerne à taxa de mortalidade total, mortalidade cardiovascular e eventos cardiovasculares não fatais.135 A recomendação atual, portanto, é de que a decisão de iniciar a terapia contínua de diálise deve se basear, primariamente, nas alterações clínico-laboratoriais do paciente como, por exemplo a uremia sintomática, desnutrição, alterações metabólicas e hipervolemia ao invés de se basear somente no estágio da disfunção renal.106
Os estudos que compararam as sessões de HD mais frequentes (4 a 7 por semana) ou mais longas (>4 horas) não encontraram redução da mortalidade geral ou hospitalização quando comparadas às sessões convencionais (3 vezes por semana),porém, a qualidade da evidência científica foi baixa, não sendo possível tirar conclusões definitivas. Nenhum dos estudos analisou mortalidade cardiovascular ou eventos cardiovasculares e a maioria foi de curta duração e utilizou desfechos compostos.24,26,123 Apesar de a hemodiálise mais frequente ter melhores resultados em escores de qualidade de vida, melhor controle da pressão arterial sistólica e massa ventricular esquerda, por outro lado, aumentou o número de procedimentos vasculares.37 Além disso, a hemodiálise longa noturna resultou na perda mais acelerada de função renal residual.27 A sugestão atual é a de que seja oferecida ao paciente a possibilidade da realização de sessões mais frequentes e de curta duração nos centros de diálise ou hemodiálise longa domiciliar, levando em consideração as preferências individuais,benefícios fisiológicos, qualidade de vida e riscos inerentes à cada procedimento.106
Os estudos avaliando o uso de membranas de alto fluxo foram, de um modo geral, negativos,34,135 apesar de relatos de diminuição de mortalidade geral em alguns subgrupos de pacientes em análises post hoc.19,112,137 É plausível que o aumento do clearance de solutos urêmicos, possíveis devido ao uso das membranas de alto fluxo, sejam os responsáveis pelos melhores desfechos cardiovasculares nessas análises.
As complicações cardiovasculares são as principais causas de morbidade e mortalidade nos pacientes em hemodiálise. Nesse contexto, as complicações mais
comuns são a morte súbita cardíaca (MSC), síndrome coronariana aguda (SCA), insuficiência cardíaca (IC) e arritmias.
A MSC é uma morte inesperada, de causa cardíaca, que ocorre em menos de 1 hora do início dos sintomas em indivíduos sem qualquer condição prévia potencialmente fatal.115 A MSC parece ser a principal causa de morte nos hemodialisados. Achados de um grande estudo randomizado, que avaliou 3883 pacientes em hemodiálise, mostrou que causas cardiovasculares foram responsáveis por 54% das mortes e a MSC representou 24,5%.148 Bradicardia e assistolia (primária ou secundária), ao invés de taquiarritmias ventriculares, parecem ser os eventos elétricos dominantes subjacentes à morte súbita cardíaca.150 No entanto, deve-se ter em mente que eventos não cardíacos como, por exemplo,o AVE maciço, embolia pulmonar e hemorragia, podem levar à assistolia e morte súbita. Apenas o monitoramento elétrico no momento do evento não é suficiente para distinguir entre uma assistolia primária causando a morte súbita cardíaca ou uma assistolia secundária a um evento não cardíaco. Muitos casos de MSC contabilizados, portanto, não são de fato resultados de eventos cardiológicos. Fatores de risco como reduzida fração de ejeção, doença arterial coronariana (DAC) e HVE são muito prevalentes nessa população e parecem contribuir para a ocorrência de MSC.115
A SCA é um evento cardiovascular muito frequente em hemodialisados. Dados apontam que em torno de 17% dos casos a causa de morte nesses pacientes é atribuída à SCA.143 Registros mostram que o infarto miocárdico (IM) sem elevação do segmento ST é a forma mais comum de apresentação de SCA e que a mortalidade é maior, comparado aos dados em uma população que não faz hemodiálise.52 O diagnóstico de SCA em hemodialisados pode ser um desafio, visto que mais de 50% dos pacientes não apresentam dor precordial como sintoma inicial, provavelmente devido à neuropatia.57 Além disso, a troponina, com frequência, encontra-se elevada o que também dificulta o seu diagnóstico. A sugestão é que o diagnóstico seja feito considerando o valor dinâmico do aumento da troponina, que deve ser superior a 20% nas primeiras 9 horas e atinja um nível sérico pelo menos maior do que o percentil 99 do valor de referência laboratorial.104
Os pacientes com FFR apresentam uma alta incidência de doenças cardíacas estruturais. No entanto, a insuficiência cardíaca é difícil de ser classificada e seu tratamento geralmente não é otimizado devido às variações volêmicas que ocorrem nos períodos intra e interdialíticos, mascarando a apresentação clínica de doenças cardíacas subjacentes. A HVE é o principal mecanismo responsável pela disfunção diastólica na DRC. Além da HVE, a fibrose miocárdica, anemia, hiperfosfatemia e ativação do sistema renina-angiotensina intracardíaco, também são implicados na patogênese da disfunção diastólica.116 A hipervolemia tem sido associada com mortalidade geral e cardiovascular, visto que o grande ganho interdialítico leva à necessidade de maior remoção de líquido durante a HD.70 A ultrafiltração (UF) maior do que 13ml/kg/hora tem sido associada a piores desfechos. Isso se deve, provavelmente, à ocorrência de repetidas isquemias e atordoamento miocárdico por depleção rápida de volume intravascular.38
A fibrilação atrial é uma arritmia comum entre os hemodialisados e está associada a significativa morbi-mortalidade desses pacientes. Tal ocorrência aumentada de FA pode estar relacionada a fatores de risco comuns para a FA e/ou especificamente ao procedimento hemodialítico. Em recente estudo com pacientes em hemodiálise, a prevalência de FA persistente foi de 23,4% e houve incidência significativamente maior de fibrilação atrial em pacientes após diálise em comparação com o momento antes da diálise, sugerindo que o procedimento em si deve estar associado ao desenvolvimento de FA.42 Pacientes com FFR estão sob maior risco de AVE quando comparados à população geral e o risco é ainda maior quando há fibrilação atrial devido à possibilidade de AVE cardioembólico.147
2.2 INTERVALO QT E DISPERSÃO DO QT
2.2.1 História e definição
Pesquisas ao longo de décadas sugerem que existem diferenças entre os potenciais de ação das células epicárdicas, endocárdicas e células M que, conjuntamente, compõem a estrutura miocárdica ventricular. A duração da
repolarização desses três distintos grupamentos celulares é diferente, o que é referido como dispersão transmural de repolarização e que está diretamente relacionada com a representação da onda T no traçado eletrocardiográfico. Alterações tanto na morfologia quanto na duração da onda T parecem representar uma subjacente heterogeneidade de repolarização miocárdica, pelo aumento do risco de arritmias e morte súbita nos pacientes com a síndrome do QT longo. Além dos relatos de associação da dispersão transmural de repolarização com diversas condições clínicas na população geral, existem evidências de associação também com alterações mecânicas miocárdicas, um fato que pode ter implicações diretas na abordagem terapêutica e diagnóstica de condições como HVE e insuficiência cardíaca.
As células M são histologicamente semelhantes às células endo e epicárdicas. No entanto, parecem diferir do ponto de vista eletrofisiológico e farmacológico, assemelhando-se mais a um híbrido entre células ventriculares e de Purkinje. Tais células têm como característica o aumento muito mais intenso dos potenciais de ação em resposta à frequência cardíaca e a agentes prolongadores de potencial de ação, como algumas drogas.7 Fármacos como, por exemplo, o sotalol e a eritromicina, que preferencialmente prolongam o potencial de ação das célula M, aumentam dramaticamente a dispersão da repolarização transmural ventricular.152
O intervalo QT representa, no eletrocardiograma de superfície, a completa sístole ventricular elétrica, que inclui a despolarização e a repolarização das células musculares cardíacas ventriculares e está diretamente relacionado com a duração do potencial de ação dessas células,74 correspondendo ao período medido do início do intervalo QRS ao final da onda T. Alguns métodos e fórmulas foram descritos para medição e para a correção pela frequência cardíaca. Fatores de risco predisponentes para o prolongamento do QT incluem idade avançada, HVE, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, hipertensão, diabetes mellitus, colesterol sérico elevado, índice de massa corporal elevado, freqüência cardíaca lenta, desequilíbrio eletrolítico (incluindo hipocalemia e hipomagnesemia) e drogas.4
Não deveriam existir, teoricamente, diferenças entre as medidas do intervalo QT nas diversas derivações do ECG, entretanto, elas estão presentes. A diferença entre o maior e o menor valor de QT em um ECG padrão de 12 derivações é
chamado de dispersão de QT (DQT). A DQT foi originalmente proposta como uma medida indireta da heterogeneidade regional da repolarização ventricular. Acredita-se que quanto mais heterogênea a repolarização maior Acredita-será a predisposição para vias de reentrada e arritmias ventriculares. Um experimento em coração de coelhos registrou, simultaneamente, os potenciais de ação monofásicos em um ECG de 12 derivações, obtendo uma correlação importante entre a dispersão da repolarização miocárdica e a DQT.155 Esse foi um dos estudos interpretados como uma prova, embora ainda limitada, da relação entre a irregularidade da repolarização ventricular e a DQT. A limitação deve-se, em parte, à dificuldade de mensuração do intervalo QT decorrente das variações da morfologia da onda T.80 A existência de fibrose miocárdica irregular, consequente a algumas doenças como o infarto miocárdico, cardiomiopatia hipertrófica, hipertensão, HVE e neuropatia autonômica do paciente diabético, constitui-se como uma das principais condições que justificam o aumento da DQT.146
2.2.2 Medindo o intervalo QT
Existe uma considerável variação intra e inter-observador durante as medições do intervalo QT e DQT em um ECG de 12 derivações, especialmente devido à morfologia da onda T e à dificuldade na definição do seu final e do início do complexo QRS.113 Erros relativos, de 25% a 35% de variabilidade inter e intra-observadores, são encontrados na determinação da DQT, contra menos de 6% de variabilidade na aferição manual do intervalo QT.75 Existem 2 métodos para
identificar o fim da onda T durante a análise manual. O método convencional é o mais comumente utilizado, onde a definição da onda T é determinado pelo ponto em que a onda T atinge a linha de base isoelétrica. O método alternativo consiste em traçar uma tangente na parte mais íngreme da porção descendente da onda T. O fim da onda T é definido como o ponto em que a tangente intercepta a linha de base isoelétrica. O método da tangente foi descrito pela primeira vez em 1920 quando Fridericia descreveu sua fórmula para correção do intervalo QT (QTc) para a frequência cardíaca.43 A princípio, o melhor método para medição seria aquele de menor variabilidade intra e inter-observador. No entanto, não existe ainda um consenso que defina qual seria a técnica mais fidedigna. O método convencional
tem sido amplamente utlizado nas últimas décadas de trabalho acerca do intervalo QT e DQT, porém, estudos mais recentes apontam para resultados mais favoráveis com a utilização do método da tangente.64,118,145 Um estudo conduzido em um laboratório de eletrocardiografia concluiu que os resultados são semelhantes entre o método convencional e o método tangente. Porém, os registros foram feitos por leitores treinados de um laboratório central de ECG que lêem regularmente ECGs de estudos farmacêuticos sobre o prolongamento do QT induzido por drogas. Além disso, utilizaram ferramentas sofisticadas e registro digital de alta qualidade.113 Tal prática não corresponde à realidade clínica em hospitais, clínicas e consultórios médicos.
O valor do intervalo QT é altamente dependente da frequência cardíaca, de modo que a utilização clínica desse parâmetro requer ajuste pela freqüência cardíaca. Fórmulas para o seu ajuste têm sido usadas clinicamente por quase um século. Embora a proposta original de Bazett (QTc = QT/√RR) continue sendo o método mais popular e utilizado na maioria dos estudos, outras fórmulas foram desenvolvidas ao longo dos anos e apresentam melhores resultados. Sabe-se que o uso da fórmula de Bazett superestima o intervalo QT em frequências cardíacas mais elevadas e subestima nas mais baixas.124 Um estudo recente e bem desenhado que analisou as melhores fórmulas para a correção do QT (na avaliação do prolongamento do QT induzido por drogas) encontrou resultados favoráveis à fórmula linear de Hodges [QTc=QT+1,75(FC-60)] que estaria associada com menor variabilidade de QTc em toda a gama das frequências cardíacas investigadas e parece ser a mais precisa na determinação do QTc correto.20 A orientação mais atual da American Heart Association (AHA) em conjunto com American College of Cardiology Foundation (ACCF) e com a Heart Rhythm Society (HRS) é a de que se utilizem fórmulas lineares como a de Hodges para a correção do intervalo QT.121
Historicamente, a medição do intervalo QT é preferencialmente realizada na derivação DII e esta prática foi mantida ao longo dos anos. Porém, ainda não existe um consenso em relação à derivação de escolha. Em muitos casos, a onda T tem morfologia de difícil delimitação na derivação DII e as derivações alternativas utilizadas geralmente são a V5 ou V6. Em estudo realizado para comparação do método tangente com o método convencional, o intervalo QT foi medido na
derivação DII e V5 e considerou-se o maior valor encontrado entre tais derivações.118 Alguns estudos escolhem o maior valor de QT encontrado entre todas as derivações.20,85
Muitos estudos têm demonstrado que o QT é mais longo em mulheres jovens e de meia-idade do que em homens. A diferença de gênero é potencialmente importante uma vez que as mulheres com síndrome do QT longo são geralmente consideradas mais propensas a arritmias malignas do que os homens com tal síndrome. Os limites normais propostos em diferentes estudos variam, dependendo das características da população estudada e particularmente do tipo de fórmula utilizada para ajuste do QT. Embora não exista ainda consenso, os seguintes limites normais foram sugeridos para a avaliação de prolongamento do intervalo QT em homens e mulheres adultos: mulheres ≥ 460 ms e homens ≥ 450 ms.121 Em relação à DQT, uma revisão da literatura aponta para valores normais na população geral entre 30 a 60ms. Pontos de corte diferentes, de acordo com a doença subjacente, foram relatados em alguns estudos. No entanto, não existem, até o momento, valores bem definidos e aprovados para esse índice, dificultando a interpretação dos dados e validação dos resultados.95
2.2.3 Intervalo QT em pacientes com DRC
Diversos estudos já apontaram relações entre as alterações desses parâmetros com mortalidade geral, morte súbita, arritmias ventriculares e doença arterial coronariana na população geral.108,110,119 Em relação à DRC, alguns estudos concluíram que a diálise está associada ao aumento da DQTc,51,151 enquanto outros demonstraram associação com prolongamento do QTc, mas não da DQTc 25,94 ou, ainda, a aumento de ambos.59 Alguns estudos avaliaram o valor prognóstico do intervalo QTc e sua dispersão em pacientes hemodialisados. A maioria aponta o prolongamento do QTc e aumento da DQTc como previsores independentes de mortalidade geral e cardiovascular nesses pacientes.9,51,53
A incidência de arritmias cardíacas e morte súbita é significativamente maior na população renal crônica em comparação à população geral.143 Uma das possíveis explicações para tal ocorrência são as anormalidades no intervalo QT causadas por fibrose miocárdica, consequente a algumas doenças comuns no renal crônico, como o infarto miocárdico, cardiomiopatia hipertrófica, hipertensão e HVE. Além das doenças estruturais miocárdicas subjacentes, as alterações eletrolíticas plasmáticas que ocorrem durante cada sessão de hemodiálise, também são apontadas como responsáveis pelas anormalidades do intervalo QT e de sua dispersão nesse grupo de pacientes. Arritmias cardíacas podem ser desencadeadas por distúrbios eletrolíticos, especialmente após a redução dos níveis séricos de potássio e cálcio, que induzem a um significante aumento do potencial de ação das células miocárdicas e, por conseguinte, ao prolongamento do intervalo QT.47 A cada sessão de hemodiálise, tanto os níveis plasmáticos de potássio quanto de cálcio sofrem rápidas alterações. Enquanto o nível de potássio tende a aumentar durante o período inter-dialítico, ele sofre brusca redução durante o procedimento dialítico. De forma contrária, a concentração plasmática de cálcio geralmente está aumentada ao final da diálise. A intensidade e velocidade dessas trocas dependem do gradiente entre o plasma e a concentração desses solutos na solução de diálise, assim como do ritmo de convecção/difusão e podem deflagrar anormalidades no processo de despolarização/repolarização ventricular.48 Em geral, parece que quanto maior for o gradiente de potássio, cálcio e bicarbonato entre o sangue e a solução de diálise, maior será o prolongamento do intervalo QT ao final da sessão de diálise.30
Outro fator que também parece afetar o intervalo QT e sua dispersão em pacientes com DRC é a calcificação vascular, relatada por alguns estudos.22,31 Um deles encontrou forte e independente associação do grau de calcificação coronariana, quantificado por tomografia cardíaca computadorizada, com o aumento da DQT31 enquanto outro encontrou um prolongamento do intervalo QTc em 26% da sua coorte, que foi diretamente associado com a extensão das calcificações aórticas, independente de idade, sexo, história de doença cardiovascular prévia, distúrbios eletrolíticos e do metabolismo mineral-ósseo.22
2.3 HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA
2.3.1 Definição e Epidemiologia
O coração é muito sensível a estímulos fisiológicos ou estados patológicos, e até leve perturbações podem levar, eventualmente, a alterações cardíacas graves. A hipertrofia ventricular é o crescimento da massa ventricular esquerda causada pelo aumento do tamanho dos cardiomiócitos. O processo é composto por uma série complexa de eventos transcricionais, estruturais, eletrofisiológicos e funcionais que afetam todos os tipos de células cardíacas.84 Evidências epidemiológicas demonstraram a associação independente entre a HVE e o aumento da mortalidade cardiovascular, arritmias, morte súbita, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e acidente vascular encefálico.11,89,99
A HVE pode ser uma adaptação fisiológica ao exercício físico extenuante, como ocorre nos atletas, ou pode ser uma condição patológica genética ou, mais comumente, secundária à sobrecarga do ventrículo esquerdo (VE). A HVE patológica é um fenômeno inicialmente compensatório que, eventualmente, pode evoluir para uma disfunção progressiva do VE e insuficiência cardíaca (IC). A hipertrofia dos cardiomiócitos é o mecanismo primário pelo qual o coração contrapõe um aumento prolongado do estresse (pressão ou volume) na parede ventricular. De acordo com a lei de Laplace, quanto maior a espessura da parede ventricular, menor será o estresse sofrido por essa parede. Dessa forma, o espessamento da parede neutralizará, pelo menos em parte, o aumento da tensão e da demanda de oxigênio causada pela sobrecarga de pressão ou volume, embora, em longo prazo, esse mecanismo compensatório possa se tornar insuficiente. Além disso, vários outros fatores não hemodinâmicos, incluindo a ativação dos sistemas adrenérgico e renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), liberação de fatores de crescimento e citocinas, contribuem para o desenvolvimento da HVE.44,138
O estresse à parede ventricular, como já anteriormente citado, provém da sobrecarga de pressão e/ou volume. A condição mais comumente associada ao aumento da pós-carga cardíaca é a hipertensão arterial. Aproximadamente 20-60% dos pacientes com hipertensão arterial não complicada têm evidência de aumento da massa ventricular no ecocardiograma.84 Outras condições como estenose
aórtica, hipervolemia, insuficiência mitral e insuficiência aórtica, também ocasionam aumento de pós-carga cardíaca com posterior evolução para HVE em caso de persistência da sobrecarga por tempo prolongado.
A geometria do ventrículo esquerdo pode ser classificada utilizando 2 parâmetros simples: espessura relativa da parede (ERP), calculada pela espessura da parede posterior×2/diâmetro interno do VE ao final da diástole, e o índice de massa ventricular esquerda (iMVE). Esta classificação permite a categorização da geometria do VE em 4 tipos: normal (iMVE normal e ERP ≤ 0,42); remodelamento concêntrico (iMVE normal com ERP > 0,42), hipertrofia concêntrica (aumento da MVEi e ERP > 0,42) ou hipertrofia excêntrica (aumento do iMVE e ERP ≤ 0,42). Na chamada HVE concêntrica, ocorre um aumento da espessura da parede ventricular em relação à cavidade interna, geralmente devido à sobrecarga de pressão. Esse tipo é mais freqüentemente associado à HAS e predomina em idosos. Na HVE excêntrica, ocorre uma dilatação da cavidade, com uma diminuição na proporção entre a espessura da parede ventricular e a cavidade interna, sendo mais associada à sobrecarga de volume.
Diferentes critérios eletrocardiográficos têm sidos utilizados para o diagnóstico da HVE, mas sua sensibilidade não ultrapassa 50%.46 A ausência de HVE ao ECG não exclui o seu diagnóstico, enquanto a sua presença é um forte previsor de eventos cardiovasculares72 devido à sua especificidade situada entre 80% e 90%.46 Sendo assim, o ECG é o exame mais disponível na prática clínica, porém, apesar de sua alta especificidade, é pouco sensível. A ecocardiografia é o padrão-ouro para o diagnóstico, porém o acesso ainda é limitado para uma grande parcela da população brasileira. Ainda não existem dados definitivos sobre os limites da normalidade em diferentes populações. A American Society of Echocardiography, juntamente com a European Association of Cardiovascular Imaging, recomendam os seguintes valores de referência para diagnóstico da HVE através da medidada do iMVE, calculado por um ecocardiograma bidimensional: >88 g/m2 de superfície corporal em mulheres e > 102 g/m2 em homens.83
Os primeiros estudos de prevalência da HVE foram realizados utilizando o eletrocardiograma, indicando prevalência de aproximadamente 3% na população geral e 5% na população de hipertensos. O ecocardiograma, exame mais sensível e
específico que o ECG, na mesma população de Framingham, mostrou prevalência de HVE de 16% para os homens e 19% para as mulheres, cujos valores aumentaram após os 70 anos para 33% e 49%, respectivamente.73,88
2.3.2 HVE na doença renal crônica e sua relação com o intervalo QT
O termo conhecido como síndrome cardiorrenal (SCR) inclui um amplo espectro de doenças em que coração e rim estão envolvidos. Em conferência recente, o Acute Dialysis Quality Iniciative (ADQI) propôs o termo "síndrome cardiorrenal" para definir uma sobreposição clínica entre disfunção renal e cardíaca.123 A classificação da SCR (Quadro 3) descreve essencialmente dois grupos principais (cardiorrenal e renocardíaca) baseado em qual doença se instalou primeiro (cardíaca ou renal). Em seguida, é dividido em aguda e crônica de acordo com o tempo de início da doença. A HVE está inserida dentro da classificação de SCR tipo 4 (síndrome renocardíaca crônica)
Quadro 3. Classificação da síndrome cardiorrenal (SCR)32 Definição geral da SCR –
Um distúrbio fisiopatológico do coração e dos rins, em que a disfunção aguda ou crônica em um desses órgãos pode induzir à disfunção aguda ou crônica no outro SCR tipo I (SCR aguda) -
Piora abrupta da função cardíaca (exemplo: choque cardiogênico ou descompensação aguda da insuficiência cardíaca congestiva) levando à insuficiência renal aguda
SCR tipo II (SCR crônica) -
Alterações cardíacas crônicas (exemplo: insuficiência cardíaca congestiva crônica) levando à DRC progressiva e possivelmente permanente
SCR tipo III (Síndrome renocardíaca aguda) -
Piora abrupta da função renal (exemplo: isquemia renal aguda ou glomerulonefrite) levando à disfunção cardíaca (exemplo: falência cardíaca, arritmia e isquemia) SCR tipo IV (Síndrome renocardíaca crônica) -
Doença renal crônica (exemplo: glomerulopatia crônica) contribuindo para a piora da função cardíaca, hipertrofia ventricular e/ou aumento do risco de eventos cardiovasculares
SCR tipo V (Síndrome cardiorrenal secundária) -
Condição sistêmica (exemplo: diabetes mellitus, sepse) causando tanto disfunção renal quanto cardíaca
Dados apontam para uma alta prevalência de doença cardiovascular em hemodialisados (aproximadamente 80%) relacionada com idade, diabetes e tempo
em diálise.39,40 Nos estágios 1 a 4 de DRC, os pacientes apresentam menores graus de envolvimento cardiovascular, comparados aos pacientes em diálise (hemodiálise ou peritoneal). As complicações cardiovasculares vão se tornando cada vez mais presentes quanto menor for a TFGe.32 Estima-se uma prevalência de HVE entre 16% e 31% em indivíduos com TFGe > 30ml/min. Esse valor aumenta para 60-75% antes de iniciar a TRS e sobe para cerca de 90% após o início da diálise.32
Os fatores fisiopatológicos envolvidos na HVE dos pacientes com DRC podem ser divididos em 3 categorias: relacionados à pós-carga, pré-carga e não relacionadas à pós ou pré-carga. Os da primeira categoria são representados por aumento da resistência arterial sistêmica, elevação da pressão arterial e redução da complacência dos grandes vasos (relacionada em parte à calcificação aórtica, típica dos pacientes com DRC). Todos esses fatores podem levar ao espessamento das células miocárdicas e remodelamento concêntrico do VE, muitas vezes em conjunto com a ativação do sistema renina-angiotensina intracardíaco. Entre os fatores relacionados à pré-carga, destaca-se o papel da expansão do volume intravascular (carga de sal e fluido), assim como a anemia e a presença de fístula arteriovenosa, resultando no alongamento das células miocárdicas e remodelamento excêntrico do VE. Ambos os fatores relacionados à pós-carga e à pré-carga podem promover efeitos aditivos e sinérgicos. A hipertrofia miocárdica induz a ativação de sinais apoptóticos celulares e ativa vias metabólicas capazes de aumentar a produção de matriz extracelular, resultando em fibrose. A fibrose leva a um comprometimento progressivo da contratilidade com rigidez da parede miocárdica, disfunção sistólica e diastólica, cardiomiopatia dilatada e insuficiência cardíaca congestiva.157 Promove ainda distúrbios da eletrofisiologia cardíaca devido ao comprometimento da condução elétrica ventricular, favorecendo vias de reentrada e arritmias.32
Os resultados de vários ensaios clínicos sugerem novos biomarcadores envolvidos na patogênese da HVE. Um deles é representado pelo fibroblast growth factor 23 (FGF23), envolvido, principalmente, na desordem mineral-óssea e hiperparatireoidismo secundário, ambos associados à DRC. Um dos ensaios incluiu 124 doentes em hemodiálise nos quais os níveis de FGF23 foram independentemente associados com o grau de HVE.101 Outro estudo realizado em
162 pacientes em estágio pré-diálítico, mostrou que o FGF23 está associado independentemente com o índice de massa do VE e com HVE.21
A gravidade e a persistência da HVE estão fortemente associadas ao aumento do risco de mortalidade e eventos cardiovasculares em pacientes com DRC e FFR. Um estudo observou que a diminuição de 10% na massa do VE foi traduzida em uma diminuição de 28% no risco de mortalidade cardiovascular em uma coorte de pacientes em hemodiálise.90 A presença de HVE quase dobrou o risco de morte cardíaca súbita em análise post hoc de 1225 pacientes hemodialisados.81
A revisão atual da literatura sobre a heterogeneidade elétrica na HVE conclui que os distúrbios da despolarização/repolarização elétrica podem ser reflexo de anormalidades estruturais ventriculares.45 O prolongamento do intervalo QT é um achado comum entre pacientes com DRC e hemodialisados. Uma das possíveis explicações para tal ocorrência, conforme já anteriormente citado, seria a presença de fibrose miocárdica, consequente a algumas doenças comuns no renal crônico como a hipertrofia ventricular esquerda, além de múltiplas alterações celulares e moleculares, morte celular e distúrbios da regulação neurohormonal. Sabe-se que as células intermediárias do miocárdio (células M) possuem potencial de ação mais longo do que as células das camadas interna e externa (endocárdio e epicárdio). O miocárdio possui um mecanismo protetor chamado efeito eletrotônico, que desempenha o papel de alteração da duração do potencial de ação desses três distintos grupos celulares, de modo a tornar mais homogênea a dispersão transmural de repolarização ao longo da parede ventricular. Assim, apesar das células ativarem-se em instantes de tempo diferentes, elas tendem a voltar ao potencial de repouso em instantes de tempo próximos, evitando assim, que células tardiamente repolarizadas iniciem ondas extras.128 A deformação mecânica sofrida pelo tecido cardíaco (hipertrofia ventricular com fibrose miocárdica, por exemplo) pode alterar as suas propriedades eletromecânicas. Estudos recentes em humanos e em modelos animais demonstraram que a hipertrofia cardíaca afeta significativamente o acoplamento eletrotônico célula-célula do miocárdico levando a distúrbios na duração do potencial de ação com posterior aumento do risco de arritmias malignas e morte súbita cardíaca.69 Uma das grandes causas de fibrose miocárdica irreversível é o atordoamento miocárdico recorrente intradialítico O
atordoamento miocárdico consiste na redução temporária na função cardíaca mediada por isquemia intradialítica ocasionada, principalmente, pela hipotensão durante a HD e UF agressiva.15,98 Em estudo prévio, foi realizado ecocardiografia seriada (na 2ª e 4ª hora durante a HD) e novamente aos 30 minutos após a HD em 70 pacientes em HD crônica, sem disfunção grave do VE. Encontraram redução significativa da função cardíaca em 45 (64%) pacientes.14 O atordoamento repetitivo e às vezes prolongado do miocárdio pode levar a uma proliferação de tecido conjuntivo fibroso.
A correlação entre HVE e prolongamento do intervalo QTc em pacientes hemodialisados foi previamente demonstrado por alguns autores.36,136,144 No entanto, a correlação entre a DQTc e HVE nesse grupo de pacientes é incerta, com alguns estudos reportando correlação positiva51,136,144 enquanto outros, ausência de correlação.36,56
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
• Estudar o intervalo QT e a HVE em pacientes hemodialisados
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Estudar a reprodutibilidade e confiabilidade das medidas do QT e sua dispersão
• Determinar a prevalência de anormalidades na duração do QTc • Determinar a prevalência de alterações da DQTc
• Avaliar a correlação de alterações do intervalo QTc com HVE • Avaliar a correlação de alterações da DQTc com HVE
4 MÉTODOS
4.1 TIPO DE ESTUDO
Estudo epidemiológico, observacional, analítico de caso-controle.
4.2 LOCAL E PERÍODO DO ESTUDO
Este estudo utilizou o banco de dados gerado por estudo prévio (Carreira MA. PloSOne 2015;10:e0128123). O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética da Universidade Federal Fluminense sob o número 0125.0258.000–10/2010 e um consentimento informado por escrito foi obtido de cada paciente (Anexo I e II, respectivamente).
O desenho do estudo e a análise dos dados foram realizados no Departamento de Medicina Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense.
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
Na construção do banco de dados, foram inicialmente selecionados 125 pacientes portadores de doença renal em estágio final, em programa de hemodiálise de um único centro de diálise situado no município de Niterói/RJ. Após aplicação dos critérios de exclusão, 51 concordaram em participar e assinaram o termo de consentimento. Quarenta e um indivíduos pareados por sexo e idade, escolhidos entre pacientes encaminhados para teste de esforço em esteira no Hospital Universitário Antônio Pedro, sem doença renal evidente, foram selecionados para constituir o grupo controle.
• Idade entre 18 e 70 anos
• Esquema regular de diálise com 3 sessões semanais com duração de 4 horas cada uma
• Tempo em programa de hemodiálise maior do que três meses
Os critérios de exclusão para os pacientes em hemodiálise foram:
• Suspeita clínica e confirmação ecocardiográfica de insuficiência ventricular esquerda (FEVE<40%) ou lesão oro - valvular
• Infarto agudo do miocárdio prévio
• Hipertensão arterial de repouso grave (maior ou igual a 220/120 mm Hg) não controlada.
• Incapacidade de deambulação ou adaptação adequada ao ergômetro • Arritmia ventricular complexa em repouso
• Fibrilação atrial
• Portadores de marca-passo
• Portadores de enfermidades ortopédicas, vasculares, neurológicas ou outras situações que possam limitar a realização do teste de esforço.
• Bloqueio atrioventricular de alto grau • Síndrome de Wolff-Parkinson-White
• Idade entre 18 e 70 anos
• Ausência de doença renal conhecida
Os critérios de exclusão para os controles foram os mesmos dos pacientes em HD. Também foram excluídos aqueles com taxa de filtração glomerular estimada pela equação de CKD-EPI inferior a 60 ml/min/73 m2 de superfície corporal.
4.4 COLETA DE DADOS
Os pacientes foram submetidos à seguinte avaliação em três diferentes dias, com intervalo máximo de 7 dias entre cada etapa:
• Dia 0 (D0) - Inclusão do paciente - na clínica • Dia 1 (D1) – Avaliação cardiovascular 1 na clínica
1. Anamnese e exame físico.
2. Exame laboratorial de sangue: hemoglobina, proteína C reativa (PCR), taxa de redução da uréia (TRU) - média das últimas três
determinações antes da inclusão).
• Dia 2 (D2) – Avaliação cardiovascular 2 no HUAP 3. Eletrocardiograma de repouso em 12 derivações
4. Ecocardiograma bidimensional transtorácico de repouso
Os exames e avaliações dos pacientes em programa de hemodiálise foram realizados respectivamente nos seguintes horários:
• 3 e 4: dia interdialítico no meio da semana (média de 20 h pós-diálise) No grupo controle, coleta de sangue (para determinação dos níveis de PCR, creatinina e hemoglobina) e avaliação cardíaca (ECG em repouso e ECO transtorácico) foram realizadas 30 minutos antes do teste de esforço.
A PCR foi analisada por imunoturbidimetria (Dimensão RxLMax, Siemens, Berlim, Alemanha).
4.5 ECOCARDIOGRAMA TRANSTORÁCICO
Os ecocardiogramas bidimensionais transtorácicos foram realizados em aparelho ecocardiográfico do modelo GE VIVID System 7 (General Electric Company, EUA) por um ecocardiografista experiente sem conhecimento prévio dos resultados de outros testes. Foram fornecidos dados como quantificação do tamanho de câmara interna, determinação da função sistólica ventricular global e segmentar, disfunção diastólica e as mudanças estruturais. Pacientes e controles foram considerados como tendo hipertrofia ventricular esquerda se o iMVE fosse superior a 88 g/m2 em mulheres e 102 g/m2 em homens.83
4.6 ELETROCARDIOGRAMA
Um eletrocardiógrafo de 3 canais com registro de 12 derivações simultâneas foi usado para os traçados eletrocardiográficos (Ergo 13, Heart WareCo., Minas Gerais, Brasil). As doze derivações foram registradas no papel em uma velocidade de 25mm/s com os pacientes em repouso.
4.7 MEDIÇÃO DO QT E DA DISPERSÃO DO QT
Dois observadores (sem conhecimento dos resultados um do outro) mediram manualmente o intervalo QT e sua dispersão em dois momentos diferentes com um intervalo de uma semana entre as medidas. Os intervalos QT foram medidos
através da técnica da tangente.117 Pelo método da tangente, o final da onda T é definida pelo ponto de intersecção da linha tangente, traçada a partir do ponto de maior declive da última porção da onda T, com a linha de base. Na presença de uma onda U, a linha tangente foi desenhada cruzando o ponto de encontro entre a onda U e a onda T. As derivações escolhidas foram DII ou V5 (a que tivesse o maior valor de QT) e o ponto de corte para um intervalo QT considerado alargado foi ≥ 450ms para homens e ≥ 460ms para mulheres.121 As derivações em que uma tangente não pôde ser traçada porque a morfologia da onda T não estava claramente definida foram desconsideradas. A correção do intervalo QT para a frequência cardíaca foi calculada pelo método linear de Hodges através da fórmula: QTc = QT + 1,75 (intervalo RR - 60).121 A dispersão de QT (DQT) é definida pela diferença entre o maior e o menor valor de QT em um ECG de 12 derivações. Valores da DQT > 60ms foram considerados anormais.1,51,126
4.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os resultados foram expressos como média e desvio padrão para distribuição normal e mediana e intervalo para distribuição não normal. Para o teste de normalidade foi utilizado Kolmogorov-Smirnov. As variáveis categóricas foram expressas como frequências e comparadas utilizando-se o Teste de Fisher, conforme apropriado. As comparações entre duas variáveis contínuas foram realizadas pelo teste T não pareado (para distribuição normal) ou seu equivalente não paramétrico (teste de Mann-Whitney). Para avaliação da reprodutibilidade e confiabilidade das medidas QTc e DQTc, foram realizados testes de correlação e concordância. Correlações foram testadas pelo coeficiente de correlação de Pearson; concordância intra e interobservador, pelo coeficiente de Kappa de Cohen e diagrama de Bland Altman. Regressão logística foi utilizada para analisar a associação entre QTc ou DQTc e hipertrofia ventricular esquerda. Valores de P <0,05 foram considerados significativos. As análises foram realizadas utilizando SPSS para Windows versão 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) e MedCalc versão 16.4.3 (Medcalc software bvba, Bélgica).
5 RESULTADOS
Dos 51 pacientes que concordaram em participar e assinaram o termo de consentimento, dez não compareceram aos exames, resultando em 41 em hemodiálise que concluíram o estudo. Dos 41 controles inicialmente selecionados, 4 foram excluídos: 2 devido a dados incompletos e 2 tiveram TFGe abaixo de 60 ml/min/1,73m2. Os dados para iMVE estavam disponíveis em 38 pacientes em hemodiálise e 30 controles. A tabela de características gerais dos participantes (Tabela 1) mostra que a idade média dos hemodialisados foi 50 ± 14 anos. Nesse grupo, a maioria (51,2%) era constituída por homens sendo 65,9% não brancos. O índice de massa corpórea encontrado foi 25,1 ± 5,1 kg/m2 e a mediana e intervalo de confiança do tempo em diálise em meses foi 56 (52,3 - 82,1). O percentual de diabéticos foi 9,8% e de tabagismo foi 9,1%. Oitenta por cento dos pacientes estava em uso de drogas hipotensoras. A mediana e intervalo de confiança da PCR foi de 0,57 (0,63 - 1,4) mg/dL, enquanto a média e o desvio padrão da taxa de redução da uréia (TRU) e hemoglobina (Hb) foram 68,7 ± 7,8 % e 11,5 ± 1,4 g/dL, respectivamente. As etiologias mais comuns da doença renal foram: nefroesclerose hipertensiva (56%), glomerulonefrite crônica (17%), doença renal policística (10%) e nefropatia diabética (7%). No grupo controle, a idade média foi 50 ± 12 anos. As mulheres eram maioria (51,4%) sendo 48,6% não brancos. O índice de massa corpórea encontrado nesse grupo foi 27,6 ± 4,2 kg/m2. O percentual de diabéticos foi 10,8% e de tabagismo, 19%. Cinquenta e um por cento dos controles estava em uso de drogas hipotensoras. A mediana e intervalo de confiança da PCR foi 0,24 (0,32 - 0,67) mg/dL, enquanto a média e desvio padrão da Hb foi 13,8 ± 1,2 g/dL. Houve diferença estatisticamente significativa entre o uso de clonidina e alfa-bloqueador, além dos níveis séricos de PCR e Hb entre o grupo de hemodialisados e o grupo controle. No grupo controle, os níveis de Hb foram mais altos e a PCR foi mais baixa do que no grupo de hemodialisados.
