RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Durogesic 12 microgramas/h sistema transdérmico Durogesic 25 microgramas/h sistema transdérmico Durogesic 50 microgramas/h sistema transdérmico Durogesic 75 microgramas/h sistema transdérmico Durogesic 100 microgramas/h sistema transdérmico
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Durogesic Dosagem (mcg/h) Dimensão do Sistema (cm2) Conteúdo de fentanilo no sistema (mg) Durogesic 121 5,25 2,1 Durogesic 25 10,5 4,2 Durogesic 50 21,0 8,4 Durogesic 75 31,5 12,6 Durogesic 100 42,0 16,8
O sistema transdérmico fornece libertação contínua de fentanilo para a circulação sanguínea durante 72 horas.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Sistema transdérmico.
Formulação Matrix
1
A dose designada mais baixa é de 12 mcg/h (no entanto, a dose actual é 12,5 mcg/h) para distinguir da dose de 125 mcg/h que poderá ser prescrita por aplicação de vários sistemas.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Adultos:
Durogesic está indicado no tratamento da dor crónica em doentes com neoplasias e na dor intratável, que necessite de administração contínua de opióides por um período de tempo prolongado.
Crianças:
Durogesic está indicado no tratamento da dor crónica grave de longa duração em crianças que estejam a receber terapêutica opióide a partir dos dois anos.
4.2 Posologia e modo de administração
As doses de Durogesic devem ser individualizadas, com base na situação clínica do doente e avaliadas em intervalos regulares após a aplicação. Os sistemas são concebidos para fornecer aproximadamente 12, 25, 50, 75 e 100 mcg/h de fentanilo, o que representa cerca de 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 e 2,4 mg/dia (ver secção 2), respectivamente.
Selecção da posologia inicial:
A dose inicial indicada de Durogesic deve basear-se na dose actual de opióides administrada ao doente. É recomendado que Durogesic seja aplicado em doentes que tenham demonstrado tolerância a opióides. Outros factores a considerar são o estado geral e a situação clínica actuais do doente, incluindo a superfície corporal, a idade e o grau de debilidade, assim como, o grau de tolerância aos opióides.
Adultos
Doentes com tolerância aos opióides
Para determinar qual a dose de Durogesic para doentes com tolerância aos opióides por via oral ou parentérica, consultar o Quadro 1: Conversão de potência equianalgésica, abaixo. Caso seja necessário, a posologia pode ser subsequentemente titulada, para cima ou para baixo, com incrementos ou reduções de 12 ou 25 mcg/h para atingir a menor dose indicada de Durogesic, dependendo da resposta e administração de analgésicos suplementares.
Camada que contém fármaco ou substância activa Camada posterior
Doentes com sensibilidade aos opióides
A experiência clínica com Durogesic em doentes que nunca receberam opióides é limitada. Nas situações em que o tratamento com Durogesic é considerado indicado em doentes que nunca receberam opióides, é recomendado que estes doentes sejam titulados com doses baixas de opióides de libertação imediata (p.ex. morfina, hidromorfona, oxicodona, tramadol, e codeína) para alcançar a dose equianalgésica relativa de 25 mcg/h de
Durogesic. Caso seja necessário, a posologia pode ser subsequentemente titulada, para cima ou para baixo, em incrementos de 12 ou 25 mcg/h para alcançar a menor dose indicada de Durogesic, consoante a resposta e administração de analgésicos suplementares (ver abaixo, Conversão de dose com potência equianalgésica); (ver também a secção 4.4: Doentes que nunca receberam opióides e em estado de não tolerância a opióides.)
Conversão de dose com potência equianalgésica
1.Calcule a dose total de analgésicos opióides administrados durante as últimas 24 horas. 2.Converta estas quantidades na dose equianalgésica de morfina oral, usando o Quadro 1. Todas as doses orais e intramusculares deste quadro são consideradas equivalentes, quanto ao efeito analgésico, a 10 mg de morfina administrada por via intramuscular.
3. Para converter a dosagem de Durogesic para a dosagem calculada de morfina
equianalgésica de 24 horas, use a tabela de conversão de dosagens, presente no Quadro 2 abaixo.
O Quadro 2 aplica-se a doentes adultos que apresentam necessidade de rotação, ou conversão a partir de outros regimes terapêuticos com opióides (a taxa de conversão da morfina oral em fentanilo transdérmico é, aproximadamente, igual a 150:1).
Quadro 1: Conversão de potência equianalgésica
Nome Dose equianalgésica do fármaco (mg) i.m.(*) oral
Morfina 10 30 (doses repetidas) (**)
Hidromorfona 1,5 7,5 Metadona 10 20 Oxicodona 15 30 Levorfanol 2 4 Oximorfona 1 10 (rectal) Diamorfina 5 60 Petidina 75 Codeína 130 200 Buprenorfina 0.4 0.8 (sublingual)
(*) Baseado em estudos de dose única em que uma dose de cada um dos fármacos
referidos, administrada por via intramuscular comparada com morfina, a fim de determinar a sua potência relativa. As doses orais são as recomendadas quando se muda de uma via de administração parentérica para a via oral.
(**) A relação entre potência oral/i.m. para a morfina é baseada na experiência clínica em doentes com dor crónica.
Referência: Adaptado de Foley, K.M. The treatment of cancer pain NEJM 1985; 313(2): 84-95
Quadro 2: Dosagem recomendada de Durogesic com base na dose diária de morfina1 Dose de morfina oral em 24h
(mg/dia) Dosagem de Durogesic (mcg/h) <135 (para adultos) 135-224 225-314 315-404 405-494 495-584 585-674 675-764 765-854 855-944 945-1034 1035-1124 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 1
Estes intervalos de dose diária de morfina foram usados em ensaios clínicos como base para a conversão em dose de Durogesic.
A avaliação inicial do efeito analgésico máximo de Durogesic, não pode ser efectuada antes de um período de 24 horas de utilização do sistema. Este intervalo de tempo é necessário dado o aumento gradual de concentração de fentanilo nas 24 horas seguintes à aplicação inicial.
A terapêutica analgésica anterior deve ser gradualmente suspensa após a aplicação da dose inicial de Durogesic e até se atingir a eficácia analgésica máxima.
Insuficiência renal
Para a administração em doentes com insuficiência renal recomenda-se aplicar 75% da dose recomendada.
Insuficiência hepática
Para a administração em doentes com insuficiência hepática recomenda-se aplicar 50% da dose recomendada.
A dosagem de 12 mcg/h está disponível para titulação de dose. O sistema transdérmico de Durogesic deve ser substituído de 72 em 72 horas. A dose deve ser titulada individualmente até se atingir um equilíbrio entre a analgesia eficaz e a tolerabilidade. Se após a aplicação inicial, a analgesia for insuficiente, a dose pode ser aumentada 3 dias depois. Os ajustes da dose podem depois realizar-se de 3 em 3 dias. No início da terapêutica é possível que alguns doentes não atinjam a analgesia adequada ao terceiro dia, pelo que poderá ser necessário aplicar o sistema transdérmico de Durogesic às 48 horas e não às 72 horas. A redução da duração de aplicação do sistema, substituindo o sistema antes das 72 horas, pode resultar num aumento das concentrações séricas de fentanilo (ver secção 5.2). A titulação da posologia deve realizar-se com incrementos de 12 mcg/h ou 25 mcg/h, embora tendo em conta a necessidade de analgésicos suplementares (45/90 mg/dia de morfina por via oral ≈ Durogesic 12/25 mcg/h) e a intensidade da dor do doente. Para doses superiores a 100 mcg/h pode-se aplicar mais do que um sistema transdérmico.
Os doentes podem necessitar periodicamente de doses suplementares de um analgésico de acção rápida, para situações de dor irruptiva. Quando as doses de Durogesic excederem 300 mcg/h, alguns doentes podem necessitar de receber opióides adicionais por métodos
suplementares ou alternativos. População pediátrica
Modo de administração
Em crianças o local preferido para aplicação do sistema é a parte superior das costas, a fim de minimizar a possibilidade da criança remover o sistema.
Posologia
Crianças com idade superior a 16 anos: seguir a dosagem recomendada para adultos Crianças com idade compreendida entre os 2 e os 16 anos:
Durogesic deve ser apenas administrado a doentes em idade pediátrica com tolerância aos opióides (de 2 a 16 anos) que já estejam a receber doses equivalentes de pelo menos 30 mg de morfina por dia.
Para converter a dose de opióides orais ou parentéricos em Durogesic deve-se usar o Quadro Conversão de potência equianalgésica (Quadro 1) e Dose recomendada de Durogesic com base na dose diária de morfina (Quadro 3).
Quadro 3: Dosagem recomendada de Durogesic com base na dose diária de morfina1 Dose de morfina oral em 24h
(mg/dia) Dosagem de Durogesic (mcg/h) 1 30-44 45-134 12 25
1
Conversão para dosagens de Durogesic superiores a 25 mcg/h aplica-se para a população pediátrica do mesmo modo que para os adultos (ver Quadro 2)
Actualmente, apenas está disponível informação limitada com origem em ensaios clínicos, relativa à utilização de doses diárias superiores a 90 mg de morfina oral, em doentes pediátricos. Em estudos em população pediátrica a dose necessária de sistemas
transdérmicos foi calculada de modo conservador: 30 mg a 45 mg de morfina por dia, ou dose equianalgésica de opióide foi substituída por um sistema transdérmico de Durogesic 12 mcg/h. Deve-se salientar que este esquema de conversão para crianças apenas se aplica à substituição de morfina oral (ou um equivalente) para sistemas transdérmicos de Durogesic. O esquema de conversão não deve ser usado para converter Durogesic em outros opióides, pois poderia ocorrer sobredosagem.
Suspensão do tratamento com Durogesic
Se for necessário interromper a aplicação do Durogesic, deve-se efectuar uma substituição gradual por outros opióides, iniciando a administração com doses baixas e aumentando lentamente. Esta recomendação baseia-se na diminuição gradual dos níveis de concentração de fentanilo após remoção de Durogesic, sendo necessárias 17 horas ou mais para as
concentrações séricas do fármaco diminuirem 50%. Em geral, a analgesia com opióides deve ser interrompida gradualmente, de forma a prevenir sintomas de privação.
Podem ocorrer sintomas de privação de opióides (ver secção 4.8) após conversão ou ajuste de dose.
O efeito analgésico da primeira dose de Durogesic não é óptimo nas primeiras 24 horas. Assim, durante as primeiras 12 horas após a substituição para Durogesic, devem-se
administrar os analgésicos prévios na dose usada. Nas 12 horas seguintes, estes deverão ser administrados de acordo com a necessidade clínica.
Uma vez que as concentrações máximas de fentanilo ocorrem 12 a 24 h após o início do tratamento, recomenda-se que durante pelo menos as primeiras 48 h do tratamento com Durogesic, ou aumento de dose, se monitorize o doente para acontecimentos adversos, que podem incluir hipoventilação (ver também secção 4.4).
Titulação da dose e manutenção
Se o efeito analgésico de Durogesic for insuficiente, deverá administrar-se morfina ou outro opióide de curta duração suplementar. Dependendo da necessidade de analgésicos
adicionais e da situação de dor da criança, poderá ser necessário usar mais sistemas. Os ajustes de dose devem-se efectuar com sistemas de 12 mcg/h.
Instruções de utilização e manipulação
Durogesic deve ser aplicado na pele, não irritada e que não tenha sido sujeita a radiações, numa superfície lisa da parte superior do tronco ou braços. Em crianças (2-16 anos), a parte superior da região dorsal é o local preferido para minimizar o risco da criança remover o sistema transdérmico.
Os pêlos (é preferível uma zona não pilosa) do local de aplicação devem ser cortados (mas não com lâmina) antes da aplicação. Se for necessário limpar a zona da aplicação de
Durogesic antes da aplicação do sistema transdérmico, deve ser usada apenas água limpa. Não se deve usar sabão, óleos, loções, ou qualquer outro agente que possa irritar a pele ou alterar as suas características. A pele deve estar totalmente seca antes da aplicação do sistema transdérmico.
Durogesic deve ser aplicado imediatamente após ser retirado da saqueta. Para retirar o sistema transdérmico, deve-se abrir a saqueta pela ranhura (indicada pela seta inscrita na rotulagem da saqueta) a todo o comprimento da zona de selagem. Depois retire
cuidadosamente o sistema transdérmico.
Dobre o sistema transdérmico com a película posterior para fora, de modo a separar-se pela zona em S e remova cada metade da película separadamente. Evite tocar na zona do
adesivo do sistema transdérmico. Aplique o sistema transdérmico na pele, pressionando com a palma da mão, durante cerca de 30 segundos.
Confirme se as extremidades do sistema transdérmico estão correctamente aderentes à pele. Em seguida lave as mãos com água limpa.
Durogesic pode ser usado continuamente durante 72 horas. Um novo sistema transdérmico deve-se aplicar numa zona diferente da pele após remoção do sistema transdérmico
anterior.
Devem passar vários dias, antes de se repetir a aplicação de novo sistema transdérmico, na mesma zona da pele.
4.3 Contra-indicações
Durogesic está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao fentanilo ou a qualquer um dos excipientes do sistema transdérmico.
Na dor aguda ou no pós-operatório, uma vez que não é possível efectuar a titulação da dose durante um curto período de tempo.
Na depressão respiratória grave.
Está contra-indicada a utilização em crianças com menos de 2 anos. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
DUROGESIC NÃO DEVE SER USADO NO TRATAMENTO DA DOR AGUDA OU NO PÓS-OPERATÓRIO, UMA VEZ QUE NÃO É POSSÍVEL EFECTUAR A
TITULAÇÃO DA DOSE A ADMINISTRAR DURANTE UM PERÍODO DE TEMPO CURTO E, PORQUE PODE OCORRER HIPOVENTILAÇÃO GRAVE OU
POTENCIALMENTE FATAL.
OS DOENTES QUE TIVEREM REACÇÕES ADVERSAS GRAVES DEVEM SER MONITORIZADOS ATÉ 24 HORAS APÓS A REMOÇÃO DO DUROGESIC, UMA VEZ QUE AS CONCENTRAÇÕES SÉRICAS DO FENTANILO DIMINUEM
GRADUALMENTE REDUZINDO PARA CERCA DE 50%, 17 HORAS DEPOIS (INTERVALO: 13-22 HORAS).
Manter Durogesic fora do alcance e da vista das crianças, quer antes, quer depois do seu uso.
Não corte o sistema transdérmico. Um sistema transdérmico que foi dividido, cortado, ou de alguma forma danificado não deve ser usado.
Doentes que nunca receberam opióides e sem tolerância a opióides
O uso do sistema transdérmico Durogesic em doentes que nunca receberam opióides tem sido associado a raríssimos casos de depressão respiratória significativa e/ou morte quando usado como terapia opióide inicial. Nos doentes que nunca receberam opióides, a
possibilidade de ocorrência de uma hipoventilação grave ou fatal existe, mesmo que seja aplicada a dose mais baixa do sistema transdérmico de Durogesic como terapêutica inicial. É recomendado que Durogesic seja usado em doentes com tolerância a opióides (ver secção 4.2) .
Depressão respiratória
À semelhança do que se passa com todos os opióides potentes, alguns doentes a usarem Durogesic podem sofrer depressão respiratória significativa; os doentes devem ser monitorizados quanto a estes efeitos. A depressão respiratória pode persistir após a remoção do sistema transdérmico de Durogesic. A incidência de depressão respiratória aumenta, com o aumento das doses de Durogesic (ver secção 4.9, em relação à depressão respiratória). Os fármacos com acção no sistema nervoso central podem aumentar a depressão respiratória (ver secção 4.5).
Doença pulmonar crónica
Durogesic pode provocar efeitos adversos graves em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica ou outra doença pulmonar. Nesses doentes, os opióides podem deprimir o centro respiratório e aumentar a resistência das vias aéreas.
Dependência e potencial para abuso
A administração repetida de opióides, pode causar tolerância, dependência física e psíquica. A dependência iatrogénica após administração de opióides é rara.
Os doentes que apresentam história de dependência de medicamentos ou de abuso de álcool apresentam risco aumentado de dependência e abuso de opióides. Ainda assim, os doentes com risco aumentado de abuso de opióides podem ser tratados apropriadamente recorrendo a formulações de libertação modificada de opióides. No entanto, estes doentes requerem a monitorização de sinais relacionados com a utilização incorrecta, abuso ou dependência. À semelhança de outros agonistas opióides, o fentanilo pode ser usado de forma abusiva. A utilização incorrecta intencional ou o uso abusivo de Durogesic pode resultar em
sobredosagem e/ou morte. Aumento da pressão intracraniana
Durogesic deve ser usado com precaução em doentes que possam ser particularmente susceptíveis aos efeitos intracraneanos de retenção de CO2, tais como os que apresentem evidência de aumento na pressão intracraniana, alterações do estado de consciência ou coma. Durogesic deve ser utilizado com cuidado em doentes com tumores cerebrais. Doença cardíaca
O fentanilo pode causar bradicardia e, portanto, deve ser administrado com cuidado em doentes com bradiarritmias.
Os opióides podem causar hipotensão, particularmente em doentes com hipovolémia aguda. A hipotensão sintomática e/ou hipovolémia devem ser corrigidas antes do tratamento com Durogesic.
Afecção hepática
Como fentanilo é metabolizado no fígado em metabolitos inactivos, a existência de afecção hepática pode atrasar a sua eliminação. Se doentes com afecção hepática forem tratados com Durogesic, estes devem ser observados cuidadosamente quanto a sinais de toxicidade provocados pelo fentanilo e se necessário, reduzir a dose de Durogesic, se necessário (ver secção 5.2).
Compromisso renal
Menos de 10% de fentanilo é excretado, pelos rins, na forma inalterada e, ao contrário da morfina, não há metabolitos activos conhecidos eliminados pelos rins. Doentes com compromisso da função renal tratados com Durogesic devem ser observados
cuidadosamente quanto ao aparecimento de sinais de toxicidade provocados pelo fentanilo e a dose deve ser reduzida, se necessário (ver secção 5.2).
Febre/exposição a fonte de calor
Um modelo farmacocinético sugere que as concentrações plasmáticas de fentanilo podem aumentar cerca de um terço se a temperatura do corpo aumentar para 40ºC. Os doentes com febre devem portanto ser monitorizados quanto a possíveis efeitos secundários dos opióides e, se necessário, ajustar a dose de Durogesic. Existe um potencial para aumento da
libertação de fentanilo de forma dependente da temperatura, podendo daí resultar sobredosagem e morte. Um ensaio clínico farmacológico conduzido em indivíduos saudáveis demonstrou que a aplicação de calor sobre o sistema Durogesic aumentou os valores de AUC medianos de fentanilo em 120% e os valores medianos da Cmax em 61%. Os doentes devem ser avisados para evitar a exposição do local de aplicação de Durogesic a fontes externas directas de calor, tais como, almofadas eléctricas, cobertores eléctricos, colchões de água aquecidos, lâmpadas de aquecimento ou de autobronzeamento, exposição excessiva ao sol, botijas de água quente, banhos quentes prolongados saunas e banhos termais quentes.
Interacções com outros medicamentos Interacções com Inibidores do CYP3A4
A utilização concomitante de fentanilo transdérmico e inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por exemplo: ritonavir, cetoconazol, itraconazol, troleandomicina,
monoaminoxidase (IMAO) pode aumentar as concentrações plasmáticas de fentanilo, podendo aumentar ou prolongar quer a acção terapêutica, quer os acontecimentos adversos, nomeadamente depressão respiratória grave. Nesta situação, é necessário especial cuidado e observação do doente. Nesse sentido, o uso concomitante de fentanilo transdérmico e inibidores do CYP3A4 não é recomendado, excepto se o doente for cuidadosamente monitorizado. Os doentes que estejam a ser tratados com Durogesic e a receber inibidores do CYP3A4 deverão ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento de sinais de depressão respiratória, e se necessário deverão ser feitos ajustes de dose.
Uso em doentes idosos
Os resultados dos estudos de administração de fentanilo por via intravenosa, sugerem que os doentes idosos podem ter uma menor depuração, com prolongamento da semi-vida e podem ser mais sensíveis ao fármaco do que doentes mais jovens. Se doentes idosos forem tratados com Durogesic, estes devem ser observados cuidadosamente quanto a sinais de toxicidade do fentanilo e, se necessário, a dose deve ser reduzida (ver secção 5.2). Uso em Pediatria
Durogesic não deve ser administrado a crianças que nunca receberam opióides (ver secção 4.2). Independentemente da dose de Durogesic sistema transdérmico administrada (ver Quadros 1 e 3 da secção 4.2), existe a possibilidade de surgir hipoventilação grave ou que ponha em risco a vida do doente.
Durogesic não foi estudado em doentes com menos de 2 anos de idade. Durogesic deve ser apenas administrado a crianças tolerantes a opióides com mais de 2 anos de idade (ver secção 4.2). Durogesic não deve ser administrado a doentes com menos de 2 anos de idade. Para evitar a ingestão acidental por crianças, escolha com precaução o local de aplicação de Durogesic (ver secção 4.2) e monitorize a aderência do sistema.
Amamentação
Como o fentanilo é excretado no leite materno, a aleitamento deverá ser interrompido durante o tratamento com Durogesic (ver secção 4.6).
Doentes com miastenia gravis
Podem ocorrer reacções (mio)clónicas não-epilépticas. Deve ser tomada precaução no tratamento de doentes com miastenia gravis.
Uso concomitante de agonistas/antagonistas
Não é recomendado o uso concomitante de buprenorfina, nalbufina ou pentazocina (ver secção 4.5).
Não é possível garantir a equivalência terapêutica entre diferentes marcas de medicamentos transdérmicos contendo fentanilo em doentes individuais. Assim, é de reforçar que nos doentes em que tenha sido completada a titulação até uma dose eficaz de Durogesic, não deve ser efectuada a substituição por outro medicamento transdérmico contendo fentanilo ou por outros sistemas transdérmicos de opióides potentes, sem re-titulação prévia e avaliação clínica.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
O uso simultâneo de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo opióides, sedativos, hipnóticos, anestésicos gerais, fenotiazinas, tranquilizantes, relaxantes musculares, anti-histamínicos sedativos e bebidas alcoólicas, podem provocar efeitos depressores sinérgicos; pode ocorrer hipoventilação, hipotensão e sedação profunda, coma ou morte. Desta forma, o uso simultâneo de qualquer destes fármacos e Durogesic exige cuidados especiais e observação do doente.
O fentanilo, um fármaco de elevada depuração, é rápida e extensivamente metabolizado pelo CYP3A4.
Interacções com os inibidores de CYP3A4:
O uso simultâneo de Durogesic com inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por exemplo, ritonavir, cetoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamil, diltiazem e amiodarona) pode conduzir ao aumento das
concentrações plasmáticas de fentanilo, podendo aumentar ou prolongar quer a acção terapêutica, como os acontecimentos adversos, nomeadamente depressão respiratória grave. Nesta situação estão indicados cuidados especiais e monitorização apropriada do doente. Assim, não é aconselhado o uso concomitante de fentanilo transdérmico e inibidores de CYP3A4, a menos que o doente seja cuidadosamente monitorizado. Devem ser
monitorizados especialmente sinais de depressão respiratória em doentes que estão a ser tratados com Durogesic e inibidores de CYP3A4, e caso se justifique, serem feitos ajustes posológicos (ver secção 4.4).
Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO):
A aplicação de Durogesic não é aconselhada em doentes que necessitem de administração simultânea de um IMAO. Têm sido relatadas interacções graves e imprevisíveis com os IMAOs, envolvendo aumento dos efeitos dos opióides ou dos efeitos serotoninérgicos. Deste modo, Durogesic não deverá ser utilizado nos 14 dias seguintes à descontinuação do tratamento com IMAOs.
Uso concomitante de agonistas/antagonistas
Não é recomendado o uso concomitante de buprenorfina, nalbufina ou pentazocina (ver secção 4.5). Estes têm elevada afinidade para os receptores dos opióides com actividade intrínseca relativamente baixa e como tal antagonizam parcialmente o efeito analgésico do fentanilo, podendo induzir sintomas de privação em doentes dependentes de opióides (ver secção 4.4).
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não existem dados adequados sobre o uso de Durogesic em grávidas. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O risco potencial para os humanos não é conhecido, embora se saiba que o fentanilo utilizado como anestésico intravenoso atravessa
a placenta no início da gravidez. Foram relatados casos de síndroma de privação em recém-nascidos resultante da utilização crónica materna de Durogesic durante a gravidez.
Durogesic não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que seja expressamente necessário.
A utilização de Durogesic durante o parto não é recomendada, porque não deve ser
utilizado no tratamento de dor aguda ou pós-operatória (ver secção 4.4). Adicionalmente, e porque fentanilo atravessa a placenta, a utilização de Durogesic durante o parto pode resultar em depressão respiratória no recém-nascido.
O fentanilo é excretado no leite materno, podendo causar sedação e depressão respiratória no lactente. A utilização de Durogesic não é portanto recomendada a lactantes.
O aleitamento deve por isso ser interrompido durante o tratamento e pelo menos 72 horas após a remoção do sistema transdérmico.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Durogesic pode diminuir a capacidade mental e/ou física necessária à realização de tarefas potencialmente perigosas, tais como conduzir veículos automóveis ou utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Na tabela A encontram-se descritas as reacções adversas medicamentosas associadas à utilização de Durogesic reportadas em ensaios clínicos ou após a comercialização. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência: Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100 a <1/10) Pouco frequente (≥ 1/1000 a <1/100) Raros (≥ 1/10.000 a <1/1000) Muito raros (<1/10.000)
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Tabela A: Reacções Adversas Medicamentosas Categoria de frequências Classes de Sistemas de Órgãos Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100 a <1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1000 a <1/100) Raros (≥ 1/10.000 a <1/1000) Desconhecido Doenças do sistema imunitário Hipersensib ilidade Choque anafilático, reacção anafilática, reacção
anafilactóide, Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Perturbações do foro psiquiátrico Insónia, Depressão, Ansiedade, Estado confusional, Alucinações Agitação, Desorientaç ão, Humor eufórico Doenças do sistema nervoso Sonolência, Tonturas, Cefaleias Tremores, Parestesias Hipoestesia, Convulsões (incluindo convulsões clónicas e convulsões do grande mal), Amnésia Afecções oculares Miose Afecções do ouvido e do labirinto Vertigens Cardiopatias Palpitações, Taquicardia Bradicardia, Cianose
Vasculopatias Hipertensão Hipotensão Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia Depressão respiratória, Dificuldade respiratória Apneia, Hipoventilação Bradipneia Doenças gastrointestinais Náuseas, Vómitos, Obstipação Diarreia, Xerostomia, Dor abdominal, Dor abdominal superior, Dispepsia Íleos Subíleos Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Hiperhidros e, Prurido, Erupção cutânea, Eritema Eczema, Dermatite alérgica, Alterações da pele, Dermatite,
Dermatite de contacto Afecções musculosqueléti cas e dos tecidos conjuntivos Espasmos musculares Contracção muscular Doenças renais e urinárias Retenção urinária Doenças dos órgãos genitais e da mama Disfunção eréctil, Disfunção sexual Perturbações gerais e alterações no local de administração Fadiga, Edema periférico, Astenia, Mal-estar, Sensação de frio Reacções no local de aplicação, Doença tipo gripe, Sensação de alteração da temperatura corporal, Hipersensib ilidade no local da aplicação, Síndrome de abstinência Dermatite no local de aplicação, Eczema no local de aplicação
À semelhança do que se passa com outros analgésicos opióides a tolerância, a dependência física e psíquica podem aumentar com o uso repetido de Durogesic (ver secção 4.4). Os sintomas de abstinência dos opióides (tais como náuseas, vómitos, diarreia, ansiedade e tremores) podem ocorrer nalguns doentes, após a conversão dos analgésicos opióides anteriormente administrados para Durogesic ou se o tratamento é interrompido de repente (ver secção 4.2). Foram relatados muito raramente casos de síndroma de abstinência em recém-nascidos, resultantes da utilização crónica materna de Durogesic durante a gravidez (ver secção 4.6).
População pediátrica
O perfil de acontecimentos adversos reportados em crianças e adolescentes tratados com Durogesic foi muito semelhante ao observado nos adultos. Não se observou nenhum risco na população pediátrica para além do esperado com o uso de opiáceos para o alívio da dor associada a doença grave e pareceu não haver nenhum risco específico pediátrico associado
com o uso de Durogesic em crianças a partir dos 2 anos de idade, quando usado conforme recomendado. Os acontecimentos adversos mais comuns descritos com Durogesic em ensaios clínicos em pediatria foram febre, vómitos e náuseas.
Na tabela B encontram-se descritas as reacções adversas medicamentosas reportadas na população pediátrica tratada com Durogesic em ensaios clínicos. Foi utilizada a mesma convenção da Tabela A.
Tabela B: Reacções Adversas Medicamentosas na População Pediátrica Categoria de frequências Classes de Sistemas de Órgãos Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100 a <1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1000 a <1/100) Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Perturbações do foro psiquiátrico Insónia, Ansiedade, Depressão, Alucinações Estado confusional Doenças do sistema nervoso Cefaleias Sonolência, Tonturas, Tremores, Hipoestesia Parestesias
Afecções oculares Miose
Afecções do ouvido e do labirinto Vertigens Cardiopatias Cianose Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Depressão respiratória Doenças gastrointestinais Vómitos, Naúseas, Obstipação, Diarreia Dor abdominal. Dor abdominal superior, Xerostomia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Prurido Erupção cutânea, Hiperhidrose,
Eritema
Dermatite de contacto, alterações da pele, dermatite alérgica, eczema
Afecções
musculosqueléticas
Espasmos musculares
e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias Retenção urinária Perturbações gerais e alterações no local de administração Edema periférico, Fadiga, Reacção no local de aplicação, Astenia Síndrome de abstinência, Doença tipo gripe
4.9 Sobredosagem Sintomas
As manifestações da sobredosagem do fentanilo são uma extensão das suas acções farmacológicas, sendo a depressão respiratória o efeito mais grave.
Tratamento
Para o tratamento da depressão respiratória, devem-se empregar medidas imediatas, que incluem remoção do sistema transdérmico de Durogesic e estimulação física ou verbal do doente. Estas acções podem ser seguidas pela administração de um antagonista opióide, tal como a naloxona. A depressão respiratória, após uma sobredosagem pode ultrapassar a duração de acção do antagonista opióide. O intervalo entre a administração das doses do antagonista por via intravenosa, deve ser cuidadosamente escolhido, devido à possibilidade de re-narcotização, após remoção de um sistema transdérmico; pode ser necessário, a administração repetida ou uma infusão contínua de naloxona. A reversão do efeito narcótico pode resultar no início agudo da dor e libertação de catecolaminas. Se a situação clínica exigir, deve-se estabelecer acesso às vias aéreas do doente,
possivelmente através de entubação orofaríngea ou endotraqueal e administrado oxigénio, com respiração assistida ou controlada, de acordo com a indicação clínica. Deve-se manter a temperatura corporal e a administração adequada de líquidos.
Se surgir hipotensão grave ou persistente, deve-se considerar o aparecimento de
hipovolémia e a situação deve ser tratada com a administração adequada de líquidos por via parentérica.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.12 – Sistema nervoso. Analgésicos estupefacientes, código ATC: N02AB03
O Fentanilo é um analgésico opióide que actua predominantemente nos receptores opióides tipo µ (micro). As suas principais acções terapêuticas são analgesia e sedação.
As concentrações analgésicas mínimas eficazes de fentanilo, em doentes que nunca receberam opióides variam de 0,3 a 1,5 ng/ml; os efeitos secundários aumentam com concentrações séricas superiores a 2 ng/ml. Tanto a concentração mínima eficaz, como a concentração em que surgem reacções adversas relacionadas com os opióides, aumenta com o aumento de tolerância. Existe variação inter-individual no desenvolvimento de tolerância.
A segurança de Durogesic foi avaliada em três ensaios clínicos abertos que incluíram 293 doentes em idade pediátrica com dor crónica, com idades entre os 2 anos e os 18 anos, dos quais, 66 crianças tinham 2 a 6 anos de idade. Nestes ensaios, substituíram-se 30 mg a 45 mg de morfina por dia por um sistema transdérmico de Durogesic 12 mcg/h. Em 181 doentes que recebiam anteriormente doses diárias de opióides de pelo menos 45 mg por dose de morfina, a dose inicial de Durogesic foi de 25 mcg/h ou mais.
5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
Durogesic permite a libertação contínua de fentanilo, para a circulação sanguínea, durante um período de aplicação de 72 horas. O fentanilo é libertado a uma taxa relativamente constante, determinada pela membrana de libertação de copolímero e pela difusão do fentanilo através das camadas da pele.
Após a aplicação inicial do Durogesic, os níveis séricos do fentanilo aumentam gradualmente, entre 12 a 24 horas e permanecem relativamente constantes, durante o restante período de 72 horas de aplicação. As concentrações séricas do fentanilo são proporcionais ao tamanho do sistema transdérmico de Durogesic.
Ao final do segundo período de 72 horas de aplicação do sistema, atinge-se uma concentração sérica estável, a qual é mantida durante as aplicações subsequentes com sistemas transdérmicos da mesma dimensão.
Um modelo farmacocinético sugere que as concentrações séricas de fentanilo podem aumentar em 14% (intervalo 0-26%) se se aplicar um sistema transdérmico após 24h e não 72 horas, como recomendado.
Distribuição
A ligação do fentanilo às proteínas do plasma é de cerca de 84%. Metabolismo
O fentanilo é uma substância com elevada depuração e é rápida e extensamente metabolizado, principalmente pelo CYP3A4 no fígado. O principal metabolito,
norfentanilo, é inactivo. Não parece existir metabolização do fentanilo administrado por via transdérmica, ao nível da pele. Este facto foi determinado num ensaio em células
queratinócitas humanas e em ensaios clínicos, nos quais ficou demonstrado que 92% da dose administrada foi considerada como sendo fentanilo na forma inalterada na circulação sistémica.
Depois de se retirar o Durogesic, as concentrações séricas do fentanilo diminuem
gradualmente, reduzindo-se em 50%, em cerca de 17 horas (intervalo: 13-22 horas) após uma aplicação de 24 horas. Após uma aplicação de 72 horas, a semi-vida de eliminação média varia de 20-27 horas. A absorção contínua do fentanilo, a partir da pele, é
responsável pela eliminação do fármaco sérico, mais lenta do que o observado após infusão intravenosa, na qual a semi-vida aparente é de aproximadamente 7 (intervalo 3-12) horas. 72 horas após administração intravenosa de fentanilo, cerca de 75% da dose de fentanilo é excretada na urina, principalmente na forma de metabolitos, sendo menos de 10% como fármaco intacto. Cerca de 9% da dose é recuperada nas fezes, principalmente na forma de metabolitos.
Populações especiais: Idosos
Dados obtidos a partir de estudos com fentanilo intravenoso sugerem que os doentes idosos podem apresentar uma depuração reduzida, uma semi-vida prolongada, e podem ser mais sensíveis aos fármacos que doentes mais jovens. No estudo conduzido com Durogesic, indivíduos idosos saudáveis apresentaram uma farmacocinética do fentanilo não diferente daquela observada em sujeitos saudáveis mais jovens, embora os picos de concentração sérica tivessem tendência para serem inferiores e para os valores médios de semi-vida apresentarem um prolongamento de aproximadamente 34 horas. Doentes idosos devem ser cuidadosamente observados em relação a sinais de toxicidade, podendo ser necessária a redução de dose (ver secção 4.4).
Crianças
Durogesic não foi estudado em crianças com idade inferior a 2 anos. Estudos conduzidos em crianças mais velhas revelaram que, quando ajustado ao peso corporal, a depuração em doentes pediátricos foi cerca de 20% superior àquela observada em adultos. Este facto deverá ser tido em consideração na determinação das recomendações de posologia para doentes pediátricos. Durogesic deve ser administrado apenas a crianças com tolerância aos opióides, com mais de 2 anos de idade (ver secção 4.2).
Afecção hepática
Num estudo conduzido em doentes com cirrose hepática, foi avaliada a farmacocinética de uma única aplicação de Durogesic 50 mcg/h. Apesar de tmax e t1/2 não terem apresentado alterações, a Cmax plasmática média e valores AUC aumentaram em 35% e 73% ,
respectivamente, nestes doentes. Doentes com afecção hepática deverão ser
cuidadosamente observados em relação a sinais de toxicidade, podendo ser necessária a redução de dose de Durogesic (ver secção 4.4).
Dados obtidos a partir de um estudo com fentanilo intravenoso usado em doentes sujeitos a transplante renal sugere que a depuração de fentanilo poderá estar reduzida nesta população de doentes. Se doentes com compromisso renal forem tratados com Durogesic, devem ser cuidadosamente observados em relação a sinais de toxicidade, podendo ser necessária a redução de dose de Durogesic (ver secção 4.4).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
À semelhança do que acontece com outros analgésicos opióides, o fentanilo in vitro, demonstrou efeitos mutagénicos num ensaio de cultura de células de mamíferos, somente em concentrações citotóxicas e com activação metabólica. Fentanilo não mostrou nenhuma evidência de mutagenicidade quando testado em estudos in vivo realizados em roedores e em ensaios com bactérias. Num estudo de carcinogenicidade de dois anos, conduzido em ratos, fentanilo não foi associado a aumento da incidência de tumores em doses subcutâneas até 33 mcg/kg/dias em machos ou 100 mcg/kg/dia em fêmeas (0.16 e 0.39 vezes a
exposição humana diária obtida com o sistema transdérmico de 100 mcg/h, com base na comparação de AUC 0-24h).
Alguns testes em ratos fêmea mostraram redução de fertilidade assim como mortalidade aumentada em embriões. Estes acontecimentos estavam relacionados com a toxicidade materna e não directamente com os efeitos do fármaco no desenvolvimento embrionário. Não houve evidência de efeitos teratogénicos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes
Camada posterior: tereftalato de polietileno/etilenovinilacetato Camada da substância activa: duro-Tak 87-4287
Película de protecção: tereftalato de polietileno siliconizado Tecnologia D-Trans
Durogesic, 12 microgramas/h, sistema transdérmico contém ainda tinta de impressão Laranja
Durogesic, 25 microgramas/h, sistema transdérmico contém ainda tinta de impressão Vermelha
Durogesic 50 microgramas/h, sistema transdérmico, contém ainda tinta de impressão Verde Durogesic 75 microgramas/h, sistema transdérmico, contém ainda tinta de impressão Azul Durogesic 100 microgramas/h, sistema transdérmico, contém ainda tinta de impressão Cinzenta
Para prevenir interferência com as propriedades do sistema transdérmico do Durogesic, não se devem aplicar cremes, óleos, loções, ou pó na área da pele em que o sistema
transdérmico Durogesic é aplicado. 6.3 Prazo de validade
2 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a saqueta na embalagem de origem. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Cada sistema transdérmico de Durogesic é embalado numa saqueta selada a quente e é fornecido em caixas de cartão contendo 5 saquetas de PET/LDPE/Alu.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Os sistemas transdérmicos usados, depois de removidos, devem ser dobrados ao meio, fazendo aderir pela parte adesiva, colocados na saqueta em que estava antes de ter sido utilizado e deverão então ser entregues na farmácia.
Após a aplicação ou a remoção do sistema transdérmico lave as mãos.
Observe cuidadosamente os sistemas transdérmicos antes de os utilizar. Sistemas
transdérmicos cortados, divididos ou de alguma forma danificados não devem ser usados.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Janssen Farmacêutica Portugal, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo
2734-503 Barcarena Portugal
Tel: 21 436 88 35
8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: 5738398 - 5 sistemas transdémicos, 12 microgramas/h, saqueta de PET/LDPE/Alu
Nº de registo: 2505287 - 5 sistemas transdémicos, 25 microgramas/h, saqueta de PET/LDPE/Alu
Nº de registo: 2505386 - 5 sistemas transdémicos, 50 microgramas/h, saqueta de PET/LDPE/Alu
Nº de registo: 2505485 - 5 sistemas transdémicos, 75 microgramas/h, saqueta de PET/LDPE/Alu
Nº de registo: 2505584 - 5 sistemas transdémicos, 100 microgramas/h, saqueta de PET/LDPE/Alu
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Durogesic 12 microgramas/h, sistema transdérmico Data da primeira autorização: 10 Fevereiro 2006
Durogesic 25 microgramas/h sistema transdérmico; Durogesic 50 microgramas/h sistema transdérmico; Durogesic 75 microgramas/h sistema transdérmico; Durogesic 100
microgramas/h sistema transdérmico
Data da primeira autorização: 30 Abril 1997 Data da última renovação: 30 Abril 2002
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
