MESTRADO PROFISSIONAL EM ADMINISTRAÇÃO E GESTÃO DA ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA
GABRIEL DA SILVA DUARTE
AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE DOS MEDICAMENTOS SIMEPREVIR, SOFOSBUVIR E DACLATASVIR NO TRATAMENTO DE HEPATITE C
CRÔNICA
Niterói 2017
GABRIEL DA SILVA DUARTE
AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE DOS MEDICAMENTOS SIMEPREVIR, SOFOSBUVIR E DACLATASVIR NO TRATAMENTO DE HEPATITE C
CRÔNICA
Dissertação apresentada ao curso de Mestrado Profissional em Administração e Gestão da Assistência Farmacêutica, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Administração e Gestão da Assistência Farmacêutica
Área de concentração: Uso racional de medicamentos
Orientadora:
Profª Drª Sabrina Calil-Elias
Niterói 2017
D 812 Duarte, Gabriel da Silva.
Avaliação da efetividade dos medicamentos Simeprevir, Sofosbuvir e Daclatasvir no tratamento de hepatite C crônica / Gabriel da Silva Duarte;
Orientadora: Sabrina Calil-Elias. - Niterói, 2017.
41 f.: il.
Dissertação (Mestrado) - Programa de Pós-Graduação em Adminis-
tração e Gestão da Assistência Farmacêutica – Universidade Federal Fluminense, 2017.
1. Assistência farmacêutica 2.Hepatite C crônica 3. Sofosbuvir
4. Efetividade 5. Resultado do tratamento I. Calil-Elias, Sabrina, orient., II.
Título.
GABRIEL DA SILVA DUARTE
AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE DOS MEDICAMENTOS SIMEPREVIR, SOFOSBUVIR E DACLATASVIR NO TRATAMENTO DE HEPATITE C
CRÔNICA
Dissertação apresentada ao curso de Mestrado Profissional em Administração e Gestão da Assistência Farmacêutica, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Administração e Gestão da Assistência Farmacêutica
Área de concentração: Uso racional de medicamentos
Aprovado em:_________________________
BANCA EXAMINADORA
______________________________________________________________________ Prof. Drª Sabrina Calil-Elias – UFF
Orientadora
______________________________________________________________________ Prof. Drª Elaine Miranda – UFF
______________________________________________________________________ Prof. Drª Lusiele Guaraldo – FIOCRUZ
______________________________________________________________________ Prof. Drª Thaisa Amorim – UFRJ
NITERÓI 2017
momentos dessa jornada árdua e intensa.
Aos meus amigos do mestrado, pelo suporte, apoio e acolhimento em todas as horas nesse período. E que quero levar para toda à vida!
Aos mestres, que com toda sapiência e paciência me auxiliaram nessa jornada. Principalmente à minha orientadora Sabrina Calil, que desde a residência, me acompanha e conduz nessa trajetória.
À equipe de trabalho (mestranda, residentes, graduandos), que participaram de alguma forma na construção deste trabalho, na troca de conhecimento.
RESUMO
A hepatite C é uma doença infecciosa causada por um vírus, que afeta aproximadamente 3 % da população mundial. O tratamento da doença visa prevenir a progressão da infecção por inibição da replicação do vírus. Em julho de 2015 foi aprovado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias o novo tratamento para hepatite C crônica e coinfecções com os antivirais de ação direta (DAA): Simeprevir, Sofosbuvir e Daclatasvir. O presente estudo avaliou a efetividade desse novo tratamento incorporado ao Sistema Único de Saúde para hepatite C crônica. Trata-se de um estudo multicêntrico, descritivo e prospectivo realizado em três hospitais da rede pública do Rio de Janeiro, centros de referência para tratamento de Hepatite C, entre os meses de janeiro/2016 a junho/2017. Para verificar a efetividade, analisou-se a resposta virológica sustentada (definida como a não detecção do vírus da hepatite C após três meses do fim da farmacoterapia - RVS). Foram reunidos os dados de 504 pacientes dos três hospitais em estudo, onde 60,9 % eram do sexo feminino com a faixa etária majoritária entre 60 – 69 anos, com prevalência do genótipo 1 (86 %). O esquema terapêutico mais prescrito foi sofosbuvir + daclatasvir + ribavirina por 12 semanas (39,5 %). Quanto a RVS se observou uma taxa de 96 %. Os DAA representaram grande avanço na farmacoterapia para hepatite C crônica, tanto no âmbito de arsenal terapêutico disponível para aumentar a abrangência no quantitativo dos tratados, quanto em efetividade e comodidade posológica, em comparação aos inibidores de protease de primeira geração (tratamento indicado no Protocolo Clínico anterior).
ABSTRACT
Hepatitis C is an infectious disease caused by a virus, which affects approximately 3 % of the world's population. Treatment of the disease aims to prevent the progression of infection by inhibiting virus replication. In July 2015, the National Commission for the Merger of Technologies approved the new treatment for chronic hepatitis C and coinfections with the direct-acting antivirals (AAD): Simeprevir, Sofosbuvir and Daclatasvir. The present study evaluated the effectiveness of this new treatment incorporated into the Unified Health System for chronic hepatitis C. This is a multicenter, descriptive and prospective study conducted in three hospitals in the public network of Rio de Janeiro, reference centers for treatment of Hepatitis C, between January 2016 and June 2017. To verify effectiveness, sustained virological response (defined as non-detection of hepatitis C virus after three months of pharmacotherapy termination - SVR) was analyzed. Data from 504 patients from the three hospitals under study were collected, where 60.9 % were females with the majority age group of 60-69 years, with a prevalence of genotype 1 (86 %). The most prescribed therapeutic regimen was sofosbuvir + daclatasvir + ribavirin for 12 weeks (39.5 %). Regarding SVR, a rate of 96 % was observed. The AAD represented a major advance in pharmacotherapy for chronic hepatitis C, both within the therapeutic armamentarium available to increase the coverage of the treaties, and in terms of effectiveness and dosage convenience compared to the first-generation protease inhibitors (treatment indicated in the previous Clinical Protocol).
SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO, p. 11
2. REFERENCIAL TEÓRICO, p. 12
2.1. EPIDEMIOLOGIA DA HEPATITE C, p. 12
2.2. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZ TERAPÊUTICA DAS HEPATITES VIRAIS, p. 14
2.3. AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIA EM SAÚDE, p. 15 3.0. OBJETIVOS, p. 18 3.1. OBJETIVO GERAL, p. 18 3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS, p. 18 4.0. METODOLOGIA, p. 19 4.1. LOCAL DE ESTUDO, p. 19 4.2. DELINEAMENTO DO ESTUDO, p. 19 4.3. ANÁLISE ESTATÍSTICA, p. 20 4.4. ASPECTOS ÉTICOS, p. 21 5.0. RESULTADOS E DISCUSSÃO, p. 22
5.1. CARACTERIZAÇÃO DA POPULAÇÃO EM ESTUDO, p. 22 5.2. PERFIL DOS ESQUEMAS TERAPÊUTICOS, p. 25
5.3. DESFECHOS CLÍNICOS E INTERPRETAÇÕES, p. 26
5.4. PERFIL DOS PACIENTES QUE NÃO OBTIVERAM A RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA, p. 28
6.0. CONSIDERAÇÕES FINAIS, p. 31
7.0. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS, p. 32 8.0. APÊNDICES, p. 37
8.1. APÊNDICE I: FORMULÁRIO PARA ANÁLISE DE REAÇÕES ADVERSAS A SIMEPREVIR, SOFOSBUVIR E DACLATASVIR, p. 37
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 – Perfil da faixa etária dos pacientes tratados para hepatite C crônica com DAA em três centros de referência no Estado do Rio de Janeiro no período de jan/2016 a jun/2017 (n = 504), f. 22. Figura 2 – Perfil dos genótipos dos pacientes tratados para hepatite C crônica com DAA em três centros de referência no Estado do Rio de Janeiro, no período de jan/2016 a jun/2017 (n = 504), f. 23. Figura 3 – Perfil do grau de fibrose dos pacientes tratados para hepatite C crônica com DAA em três centros de referência no Estado do Rio de Janeiro no período de jan/2016 a jun/2017 (n = 504), f. 24. Tabela 1 – Principais esquemas terapêuticos observados nos pacientes tratados para hepatite C crônica com DAA nos três centros de referencia no Estado do Rio de Janeiro no período de jan/2016 a jun/2017 (n = 504), f. 25.
Tabela 2 – Perfil de RVS de acordo com genótipo nos pacientes tratados para hepatite C crônica com DAA nos três hospitais no Estado do Rio de Janeiro no período de jan/2016 a jun/2017 (n = 436), f. 27.
Tabela 3 – Perfil dos pacientes que não obtiveram RVS no tratamento para hepatite C crônica tratados com DDA nos três centros de referência no Estado do Rio de Janeiro no período de jan/16 a jun/17 (n = 14), f. 29.
LISTA DE ABREVIATURA, SIGLAS E SÍMBOLOS
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária. CHC - Carcinoma Hepatocelular.
CONITEC - Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias. DAA – Direct Antiviral Drug.
DCV – Daclatasvir.
FDA - Food and Drug Administration. HCV – Hepatite viral C.
HFL - Hospital Federal da Lagoa.
HFSE - Hospital Federal dos Servidores do Estado. HUAP - Hospital Universitário Antônio Pedro. MS – Ministério da Saúde.
PCDT - Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica.
PNGTS – Política Nacional de Gestão de Tecnologias em Saúde. RAM - Reação adversa a medicamento.
RBV – Ribavirina.
REBRATS – Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologia em Saúde. RVS - Resposta Virológica Sustentada.
SMV – Simeprevir. SOF – Sofosbuvir.
SCTIE – Secretaria de Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégico. SUS - Sistema Único de Saúde.
TCLE - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. VHC - Vírus da Hepatite C.
1. INTRODUÇÃO
A hepatite C é uma doença infecciosa causada pelo Vírus da Hepatite C (VHC), que afeta aproximadamente 3 % da população mundial, estimando-se um total de 210 milhões de pessoas infectadas em todo o mundo (LAVANCHY, 2009; MELO et al., 2014). Oitenta em cinco por cento dos casos de hepatite C evoluem para a doença crônica e 10 a 20% desenvolvem cirrose ao longo de um período de 20 a 30 anos. A condição crônica pode evoluir para insuficiência hepática, carcinoma hepatocelular (CHC) e morte (MELO et al., 2014). Dos pacientes com cirrose, 1 a 5 % estão em risco de desenvolver o CHC ou a descompensação hepática, cuja principal indicação é o transplante hepático (CARRIÓN et al., 2013).
O tratamento da doença visa prevenir a progressão da infecção por inibição da replicação do vírus (HOOFNAGLE & SEEFF, 2006; MELO et al., 2014). Objetivando a resposta virológica sustentada (RVS), o que significa carga viral indetectável três meses após o término do tratamento. Para iniciar a farmacoterapia, deve-se considerar o risco de progressão da doença, a probabilidade de resposta terapêutica, os efeitos adversos do tratamento e a presença de comorbidades (BRASIL, 2015).
Em julho de 2015 foi aprovado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC) o novo tratamento para hepatite C crônica e coinfecções, composto pelos antivirais de ação direta Simeprevir, Sofosbuvir e Daclatasvir. Estes medicamentos foram aprovados nos Estados Unidos pela Food and Drug Administration (FDA) em 2014. Ao longo dos anos no Brasil, com os avanços internacionais, o tratamento foi acompanhando as tendências. Em dezembro de 2015 começou a ser disponibilizado pelo Ministério da Saúde (MS), com expectativa de alcançar maior número de pacientes que atinjam a RVS ao final da farmacoterapia (BRASIL, 2015). Esta nova terapia tem como indicações o tratamento de infecção pelo vírus da hepatite C genótipos 1 (subtipos 1a e 1b), 2, 3 e 4 em pacientes com fibrose avançada e coinfectados pelo HIV-1 independentemente do grau de fibrose (BRASIL, 2015).
O presente estudo busca avaliar a efetividade dessa nova farmacoterapia incorporada ao SUS para o tratamento da hepatite C crônica, observando a necessidade de acompanhar os desdobramentos de novos medicamentos comercializados para população.
12
2. REFERENCIAL TEÓRICO
2.1. EPIDEMIOLOGIA DA HEPATITE C
A Hepatite viral C (HCV) é uma doença silenciosa e assintomática, durante sua fase aguda, e que, na maioria das vezes, é descoberta tardiamente no seu estado crônico. Nesse estágio, o indivíduo pode começar a apresentar falhas nas funções hepáticas, devido ao comprometimento das células por conta do grau de inflamação do órgão (MELO, 2014).
A principal forma de transmissão do VHC é a via parenteral. Os principais fatores de risco para tal são, o uso de drogas injetáveis e hemotransfusão. Após 1992 no Brasil, os hemoderivados passaram a ser testados quanto à presença de anticorpos contra o HCV, tanto que vem se tornando cada vez mais rara essa forma de transmissão, devido ao controle de qualidade mais rigoroso nos bancos de sangue. Outra forma de transmissão é por via sexual, menos incidente, pois afinidade do vírus aos fluidos ser menor (PEREIRA, 2014).
O período de incubação do vírus é, em média, de seis a sete semanas, causando infecção aguda (geralmente assintomática e com detecção possibilitada através dos testes rápidos de rotina), que pode levar à forma crônica da doença. Dos indivíduos que desenvolvem a forma crônica, alguns podem apresentar cirrose hepática, aumentando o risco de desenvolvimento de câncer primário de fígado ou descompensação hepática, principais causas de indicação de transplante hepático. Desta forma, a hepatite C crônica é uma doença de evolução variável, lenta e progressiva. Alguns co-fatores têm papel importante no desenvolvimento da cirrose como, por exemplo, a idade no momento da infecção. Aqueles indivíduos infectados com idade mais avançada têm evolução mais rápida da doença. O abuso de álcool favorece o seu aparecimento precoce. Além disso, a co-infecção com o HIV e os vírus das hepatites B e D agravam a evolução da doença (CARRIÓN et al., 2013).
A classificação do VHC mais atualizada (STUMPF e PYMBUS, 2002), é baseada nas análises filogenéticas entre diferentes variantes virais. Estão classificadas dentro de seis genótipos que podem diferir entre si, de 31 % a 33 % nas sequências dos nucleotídeos (denominados através de algarismos arábicos de 1 a 6). Os subtipos podem diferir de 20 a 25 % e são denominados por letra em ordem alfabética correspondendo às sequências correlatas dentro de um genótipo, como por exemplo: 1a, 1b (NAKATANI, 2008).
Há uma estimativa que 3% da população mundial tenha hepatite C, o que representa cerca de 170 milhões de pessoas com infecção crônica e sob risco de desenvolver as
complicações da doença (SANTANA et al., 2015). No entanto, por se tratar de uma população com características específicas (SETTE-JR et al, 2017).
Em países da África e Ásia há relatos de alta prevalência da doença, enquanto que na América do Norte, Europa Ocidental e Austrália a mesma é baixa (MOHD et al., 2013). A população norte-americana, na década de 1990, apresentava prevalência estimada de infecção pelo HCV de 0,6% nos estudos com doadores de sangue e de 1,8 % na população geral (BESTE et al, 2017). Na América Latina, cerca de 7 milhões de pessoas estão infectadas pelo vírus, refletindo cerca de 1% da população (ALVORADO-MORA et al., 2013).
Existe número limitado de trabalhos relacionando a prevalência da infecção pelo VHC e a faixa etária, não havendo representação de variações regionais, mas sim, temporais que refletem épocas de maior risco de transmissão em cada região (YEN, 2003). Pode ser percebido ao menos três padrões epidemiológicos distintos, o primeiro deles, em países como Estados Unidos e Austrália, onde há maior prevalência do VHC na população entre 30 e 39 anos e menor prevalência nas pessoas abaixo de 20 e acima de 50 anos (WASLEY, 2000). Nesse caso, especula-se que as maiores taxas de transmissão do vírus tenham acontecido entre 10 e 30 anos (SHEPARD et al., 2005). Em outro padrão, como o que ocorre na Turquia, Espanha, Itália, Japão e China, a maioria dos infectados estão acima dos 50 anos, o que pode indicar maior risco de infecção entre 40 e 60 anos. O terceiro padrão é aquele que ocorre no Egito, em que há aumento do número de casos com a idade e ao mesmo tempo, grande número de casos em todos os grupos etários (ALTER, 2007). O reconhecimento do padrão nos diferentes países e localidades pode permitir maior eficácia das medidas de detecção e de controle da infecção (PERZ et al., 2004).
No panorama mundial, o genótipo 1 é o mais prevalente dentre os existentes, sendo o que está em maior distribuição pelos continentes (Europa, Ásia, Américas do Norte e Sul). Seguido pelo genótipo 3 (Europa, Leste Asiático e Oceania) e genótipo 2 (Europa e Ásia) (SALEEM et al., 2016).
O inquérito realizado pela Sociedade Brasileira de Hepatologia, relatado por Bittencourt e col. (2007), revelou que dos 1.173.406 doadores de sangue avaliados, 14.527 (1,23 %) foram reativos para o anti-VHC. As maiores taxas de prevalência foram observadas nos estados da região Norte (2,12 %). A região Sul, por sua vez, mostrou taxas baixas de resultados positivos no anti-HCV (0,65 %). As regiões Centro-Oeste, Nordeste e Sudeste apresentaram taxas intermediárias (1,04 %, 1,19 % e 1,43 %, respectivamente).
14
2.2. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZ TERAPÊUTICA DE HEPATITES VIRAIS Antes de 2015 o tratamento era realizado com interferon e ribavirina. A partir de 2015, o Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) previa o uso de inibidores de protease de primeira geração - IP (Boceprevir e Telaprevir) para o tratamento de hepatite C. Porém, devido à alta probabilidade de surgimento de reação adversa a medicamento (RAM) e agravos a saúde (BRASIL, 2013), o mesmo foi proscrito. Nesse mesmo ano, foi aprovada pela CONITEC no SUS, a inclusão de novas propostas farmacoterapêuticas para o tratamento da hepatite C crônica com os direct-acting antiviral (DAA) – Simeprevir, Sofosbuvir e Daclatasvir. Estudos têm relatado menor incidência de RAM e tempo de tratamento menor com estes medicamentos quando comparado aos IP, com intuito de erradicar o vírus, evitando assim a progressão da doença, almejando prognóstico favorável (EASL, 2015).
As RAM mais comuns para a terapia combinada descrita no PCDT foram fadiga, cefaleia, náusea, insônia e anemia. Distúrbios psiquiátricos, como depressão grave e confusão mental, foram também relatados em menor grau (FOCACCIA, 2013). Os DAA apresentam, mais comumente, sintomas comuns e leves (verificadas nos estudos de fase IV – pós comercialização) (KISER et al., 2013; SCHNEIDER et al., 2015).
O tratamento instituído pelo PCDT (BRASIL, 2015) baseia-se nos DAA: Simeprevir (inibidor de protease de segunda geração), Sofosbuvir (análogo nucleotídeo do inibidor da polimerase NS5B) e Daclatasvir (inibidor NS5A), com tempo de tratamento de 12 ou 24 semanas (SANTANA et al, 2015). A possibilidade de RVS – quando a carga viral se mantém indetectável após 3 meses do término do tratamento é de 90 % dos pacientes tratados (SALEEM et al, 2016; YOUNG et al, 2017).
Vale a ressalva que os protocolos vigentes no Brasil foram baseados por estudos desenvolvidos no hemisfério norte, logo, é importante a verificação do comportamento desses medicamentos em uma população distinta, sem o controle como é feito durante as fases de estudo clínico.
No Brasil, este tratamento começou a ser disponibilizado em Novembro de 2015 pelo Ministério da Saúde, com expectativa de alcançar maior número de pacientes que atinjam a RVS ao final da farmacoterapia (BRASIL, 2015). Esta nova terapia tem como indicações o tratamento de infecção pelo vírus da hepatite C genótipos 1, 2, 3 e 4 em pacientes com fibrose avançada e coinfectados pelo HIV-1 independentemente do grau de fibrose (EASL, 2015).
O esquema terapêutico é compreendido por associação do sofosbuvir com um dos outros dois fármacos, podendo adicionar a ribavirina (indicada para o portador de cirrose hepática, paciente com resposta nula à terapia prévia e pacientes portadores de coinfecção com HIV, independentemente do grau de fibrose hepática) (BRASIL, 2015).
Os medicamentos que constituem a terapia contra Hepatite C Crônica fazem parte do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), sendo uma estratégia de acesso a medicamentos no âmbito do SUS. Com enfoque o acesso ao tratamento medicamentoso em nível ambulatorial de doenças cujas linhas de cuidado estão definidas em Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT), publicadas pelo Ministério da Saúde (BRASIL, 2013).
Por serem tecnologias recentemente incorporadas ao SUS e agregarem um custo importante a orçamento destinado para o tratamento da hepatite C crônica, o acompanhamento da eficácia dos DAA é uma das ferramentas para verificação dos desfechos clínicos.
2.3. AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIA EM SAÚDE
A avaliação tecnológica na área da saúde, como área de conhecimentos e práticas, teve início nos anos 70 nos Estados Unidos. Vinculada às atividades do legislativo americano e a seguir se desenvolveu nos países da Europa Ocidental como parte da gestão dos sistemas de saúde, notadamente naqueles com sistemas de saúde públicos e de cobertura universal (Suécia, Holanda, Reino Unido) (BANTA, 1993).
No Brasil, o incentivo à pesquisa, desenvolvimento e inovação em saúde consta na Lei Orgânica da Saúde desde 1990, e políticas científicas e tecnológicas específicas para a área da saúde foram iniciadas em 1994. A Política Nacional de Ciência, Tecnologia e Inovação em Saúde, formalizada em 2004, incluiu entre as suas estratégias a avaliação de tecnologias em saúde (ATS) como instrumento que contribui para o aprimoramento da capacidade regulatória do Estado na incorporação de tecnologias nos sistemas de saúde (BRASIL, 2011).
No meio acadêmico, ocorreram pesquisas e encontros pontuais em ATS ao longo dos anos 80 e início dos anos 90. Na segunda metade dessa década, o Ministério da Saúde começou a obter financiamento externo (Banco Mundial e Banco Interamericano de Desenvolvimento) para o fortalecimento do SUS (KARAM, 2002).
16
O projeto governamental "Reforço à Reorganização do Sistema Único de Saúde", assim denominado, concentrou-se na aquisição de equipamentos médico-hospitalares e no aprimoramento da gestão e proposta de avaliação dos sistemas e serviços de saúde, incluindo a avaliação tecnológica, por recomendação dos agentes financiadores (KARAM, 2002).
A partir do final da década de 90, o MS desenvolveu iniciativas para buscar o estabelecimento de políticas de avaliação de tecnologias na sua estrutura regimental (SILVA, 2003). Em 2005, foi criada na Secretaria de Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE), no seu Departamento de Ciência e Tecnologia, uma coordenação específica responsável pela implantação e disseminação das ações de ATS no SUS, tanto na produção de conhecimento quanto no uso da gestão em saúde (SILVA, 2003).
Em 2008, foi implantada a Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias em Saúde (REBRATS), com o objetivo de aproximar as instituições acadêmicas e os serviços de saúde, para produzir e sistematizar informações necessárias aos processos de tomada de decisão de incorporação de tecnologias no SUS no Ministério da Saúde e em secretarias estaduais e municipais de saúde (KARAM, 2002).
Duas estratégias nortearam a política de implantação na utilização dos resultados de estudos em ATS nos processos de gestão de tecnologias no SUS nesse período: a elaboração da Política Nacional de Gestão de Tecnologia em Saúde (PNGTS) e a criação da Comissão de Incorporação de Tecnologia do MS. Essa foi elaborada por um comitê com representação de múltiplas instâncias políticas e aprovada no Conselho Nacional de Saúde e na Comissão de Intergestores Tripartite (SILVA, 2003).
A Comissão de Incorporação foi criada como uma das diretrizes dessa política, com o objetivo de estruturar fluxo para demandas de incorporação, exclusão ou alteração de novas tecnologias no SUS. O propósito era contribuir para a maximização dos benefícios de saúde a serem obtidos com os recursos disponíveis e o acesso da população a tecnologias efetivas e seguras, em condições de equidade (BRASIL, 2011).
Em dezembro de 2008, com a Portaria MS/GM no 2.587/2008, foi transferida para SCTIE as seguintes competências: recomendar a incorporação ou retirada de produtos de saúde na lista de procedimentos do SUS e do rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS); propor a revisão de diretrizes clínicas e protocolos terapêuticos e assistenciais de interesse para o sistema público de saúde e solicitar a realização de estudos de ATS para subsidiar as atividades de análise e recomendação (BRASIL, 2011).
Desde então, novas alterações ocorreram na estrutura da SCTIE, e em 2011 houve a denominação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC), ficando sob a responsabilidade de um novo departamento da SCTIE, Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde (DGTIS) (BRASIL, 2011).
De acordo com as diretrizes da PNGTS, os processos que regulam a aprovação para o mercado das tecnologias em saúde são de responsabilidade da ANVISA, que também regula os preços dos medicamentos. As pesquisas e avaliações de interesse público são de responsabilidade do DECIT e os processos que definem a incorporação de tecnologias ocorrem na CONITEC (BRASIL, 2011).
A Política Nacional de Medicamentos, aprovada em 1998, que possui como objetivo “garantir a necessária segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos, a promoção do uso racional e o acesso da população àqueles considerados essenciais” foi importante iniciativa para garantir a segurança dos medicamentos. No ano seguinte, foi criada a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), com a missão de proteger e promover a saúde, garantindo a segurança sanitária dos produtos e serviços. Por fim, no ano de 2001 foi estruturado o sistema de farmacovigilância no Brasil com a instituição do Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos (NOGUEIRA, 2011).
Uma vez que os DAA são novas tecnologias, para as quais ainda não se tem bem estabelecido o perfil de segurança/efetividade e, ainda, que incorporam custo importante ao tratamento do paciente com Hepatite Crônica. Há necessidade de estudos que forneçam subsídios para melhor avaliação tanto da segurança/efetividade quanto do impacto econômico destas tecnologias. É neste cenário que se insere o presente trabalho, cujo objetivo é avaliar a efetividade dos medicamentos incluídos no PCDT para o tratamento da hepatite C crônica.
18
3. OBJETIVOS 3.1. GERAL
Avaliar a efetividade dos antivirais de ação direta no tratamento da hepatite C crônica em três centros de referência no Rio de Janeiro.
3.2. ESPECÍFICOS
Caracterizar perfil dos pacientes que realizaram o tratamento;
Estimar os desfechos clínicos dos tratamentos em relação às respostas virológicas sustentadas;
Avaliar o perfil dos pacientes que não alcançaram a resposta virológica sustentada.
4. METODOLOGIA 4.1. LOCAL DE ESTUDO
O estudo foi realizado em três hospitais da rede pública do Rio de Janeiro, centros de referência para tratamento de Hepatite C: Hospital Federal da Lagoa (HFL), Hospital Federal dos Servidores do Estado (HFSE) e Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP).
O HFL oferece serviços especializados de média e alta complexidade e é pioneiro como hospital de ensino, ofertando programas de internato e residência médica. A unidade possui 243 leitos instalados, e destaca em atendimento pediátrico, neonatal, oncológico e em terapia intensiva, além de ser referência estadual na área de cirurgia oftalmológica e no tratamento de catarata congênita (HFL, 2016).
O HFSE é classificado como hospital geral, terciário e de grande porte, tem cerca de 450 leitos. Esse hospital possui 43 especialidades médicas e não apresenta setor de emergência. Procedimentos de alta complexidade e tecnologia de ponta são nele realizados, além de cirurgias de grande porte (HFSE, 2016).
O HUAP, atualmente, é descrito como maior e mais complexo hospital da cidade de Niterói, sendo de nível terciário e quaternário, ou seja, uma unidade de saúde de alta complexidade de atendimento. Apresenta amplo quantitativo de especialidades, divididos entre a internação e o atendimento ambulatorial. As áreas de atendimento de alta complexidade incluem as grandes cirurgias cardíacas, as vasculares como a de carótida e de aorta abdominal, as de traumato-ortopedia como as cirurgias de quadril e ombro, além dos transplantes renais e neurocirurgias (HUAP, 2016).
4.2. DELINEAMENTO DO ESTUDO
Foi realizado um estudo multicêntrico, descritivo e prospectivo com pacientes acometidos por Hepatite C Crônica assistidos regularmente nos Ambulatórios de Gastroenterologia dos três hospitais participantes que realizaram o tratamento com os DAA (incorporados ao SUS em dezembro de 2015).
O período do estudo abrangeu entre os meses de janeiro de 2016 a junho de 2017, onde os pacientes avaliados foram os que finalizaram o tratamento até abril de 2017. Visto que para se verificar a efetividade do tratamento, analisa-se a RVS (definida como a não detecção do vírus da hepatite C após três meses do fim da farmacoterapia), através do método PCR-HCV quantitativo (exame realizado no SUS e preconizado no PCDT) (BRASIL, 2015).
20
O levantamento de informações foi realizado de forma ativa por meio de pesquisa em prontuários e entrevista estruturada (Apêndice A), realizada com o paciente no momento da dispensação dos medicamentos, onde era realizado o acompanhamento farmacoterapêutico (anamnese, esclarecimentos sobre o tratamento, verificação de possíveis RAM, recebimento de resultados de exames clínicos). Além dos dados sociodemográficos e informações clínicas sobre genótipo do VHC, existência de tratamento prévio, grau de fibrose (estadiamento da doença) nos prontuários e durante as entrevistas no momento da dispensação. Os dados clínicos, como RVS, foram coletados dos prontuários onde constavam os resultados dos exames de carga viral do HCV.
A biópsia hepática é padrão ouro para avaliação histopatológica. Uma das metodologias para mensurar o grau de fibrose é o METAVIR, onde é possível descrever a fibrose (F) – variando em uma escala de 0 a 4, e também a inflamação (A) – variando de 0 a 3 do tecido hepático. Já a classificação Child-Pugh utiliza parâmetros como plaquetas e enzimas hepáticas para a verificação da função hepática, através de uma fórmula matemática (BEDOSSA et al, 1996).
O acompanhamento farmacoterapêutico e coleta de dados dos pacientes que realizaram o tratamento foram padronizados para as três unidades em uma reunião, onde os farmacêuticos responsáveis pela coleta decidiram tais aspectos frente às rotinas de cada unidade, a fim de minimização de erros.
Como critérios de inclusão foram incluídos no estudo os pacientes atendidos no Ambulatório de Gastroenterologia do HFL, HFSE e HUAP com diagnóstico confirmado de Hepatite C Crônica e que realizaram a farmacoterapia com Simeprevir, Sofosbuvir ou Daclastavir durante o período de janeiro de 2016 a abril de 2017. Já os critérios de exclusão foram os pacientes com idade inferior a 18 anos. Bem como os coinfectados com HIV, pois formam um grupo específico com excepcionalidade (utilização de antirretrovirais).
4.3. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os dados foram digitados em planilha eletrônica do Programa Excel (2007). Em seguida, exportados para o SPSS 21.0 (Statistical Package for Social). A análise descritiva dos dados incluiu a distribuição de frequência das variáveis sociodemográficos, epidemiológicas, esquema utilizado, tempo de tratamento e resposta virológica sustentada.
Vale a ressalva que os casos de não obtenção de RVS foram analisados individualmente, para verificar possíveis correlações entre os pacientes e suas características.
4.4. ASPECTOS ÉTICOS
Conforme exigências da Resolução 466/12, o estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUAP (sob o parecer: 1.326.730) e do HFSE (sob o parecer: 1.496.828).
Os participantes da pesquisa foram incluídos somente após assinarem o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Apêndice B), em duas vias, sendo uma retida pelo participante da pesquisa e a outra arquivada pelo pesquisador. O recossentimento foi realizado verbalmente após a explanação sobre as análises de efetividade que seriam feitas com os resultados obtidos no estudo.
22
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO
5.1 – CARACTERIZAÇÃO DA POPULAÇÃO EM ESTUDO
Foram reunidos os dados de 504 pacientes dos três hospitais em estudo, onde 60,9 % eram do sexo feminino com a faixa etária majoritária entre 60 – 69 anos (figura 1).
Figura 1 – Perfil da faixa etária dos pacientes tratados para hepatite C crônica com DAA em três centros de referência no Estado do Rio de Janeiro no período de jan/2016 a jun/2017 (n = 504).
Confluindo com o achado, o auto-cuidado - entendido como prática pessoal de realizar ações para o próprio benefício na manutenção da vida, saúde e bem-estar (OREM, 1995), é mais difundido entre as mulheres do que os homens, historicamente falando (GOMES et al., 2007). Apesar de existir campanhas de conscientização buscando incentivar o público masculino pelos serviços de saúde, trabalhando justamente a busca pela prevenção e não mais somente para tratamento, ainda se observa maior participação das mulheres no processo do cuidado com a saúde (FILHO et al., 2014).
Até o ano de 1994, os testes de identificação em bancos de sangue para doenças, a exemplo da hepatite, não eram realizados ostensivamente (JASPE et al., 2016). Por tal motivo as faixas etárias que apresentaram valores mais representativos foram a partir dos 50 anos.
Refletindo sobre a importância do diagnóstico ainda no estágio agudo, nos últimos anos se tem ampliado as campanhas para incentivar a realização, principalmente dos testes rápido, disponíveis em unidades básicas de saúde e de livre oferta. Justamente para possibilitar o diagnóstico precoce, facilitando o tratamento, com consequente prognóstico favorável (FILHO et al., 2014).
Conforme esperado o genótipo 1 foi o mais presente na população avaliada. O genótipo 1 é descrito como mais prevalente no mundo, principalmente na América Latina, sendo o causador dos maiores danos hepáticos em comparação aos demais (SALEEM et al. 2016). Não obstante o perfil no Brasil, como apresentado anteriormente, demonstra a maior proporção do genótipo 1 (JASPE et al., 2016).
Figura 2 – Perfil dos genótipos dos pacientes tratados para hepatite C crônica com DAA em três centros de referência no Estado do Rio de Janeiro, no período de jan/2016 a jun/2017 (n = 504).
Messina e col. (2015) relatam que a ocorrência de mutações gênicas do VHC mascara não só o desenvolvimento de novas vacinas, bem como afeta a estratégia de seleção de alternativas terapêuticas, corroborando para falha terapêutica. Por esse fato, o PCDT, em consonância com consenso europeu, traz correlação entre as chances de sucesso terapêutico com a escolha do medicamento adequado de acordo com genótipo viral (BRASIL, 2015; EASL, 2015).
24
A segunda maior taxa relacionada ao genótipo 3 pode ser explicada porque em alguns estudos (MESSINA et al, 2015; YOUNG et al, 2017) o descrevem como sendo difícil de tratar, requerendo atenção especial na seleção do esquema terapêutico. Verificado nos protocolos clínicos pelo mundo (EASL, 2015; AASLD, 2016).
Em vista ao maior índice do genótipo 1, espera-se que o grau de estadiamento da doença estivesse avançado, conforme observado no presente estudo (figura 3). Este se deve ao fato de a progressão da cirrose ser silenciosa, e na maioria dos casos, o indivíduo só descobre a sorologia tardiamente, quando apresenta complicações hepáticas, tais como ascite, varizes esofágicas ou hipertensão portal, entre outras (CHEN et al, 2006).
Figura 3 – Perfil do grau de fibrose dos pacientes tratados para hepatite C crônica com DAA em três centros de referência no Estado do Rio de Janeiro no período de jan/2016 a jun/2017 (n = 504). Classificação METAVIR, mensura fibrose em escala de 0 a 4, de acordo com acometimento hepático (F4 considerado paciente cirrótico).
Vale a ressalva que no ano de incorporação dos DAA pelo SUS, houve dificuldade na liberação dos mesmos na alfândega, devido a entraves na parte aduaneira. Por esse motivo, foram disponibilizados poucos tratamentos inicialmente, onde os prescritores priorizaram os pacientes vistos como mais graves e/ou recidivantes (tiveram falha na terapia anterior).
5.2 – PERFIL DOS ESQUEMAS TERAPÊUTICOS
Na tabela 1, foram compilados os principais esquemas observados nos três hospitais em estudo.
Tabela 1 – Principais esquemas terapêuticos observados nos pacientes tratados para hepatite C crônica com DAA nos três centros de referencia no Estado do Rio de Janeiro no período de jan/2016 a jun/2017 (n = 504).
Esquemas terapêuticos Percentagem (%) n
Sofosbuvir + Daclatasvir – 12 semanas 7,9 40 Sofosbuvir + Daclatasvir – 24 semanas 3,6 18 Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirina – 12 semanas 39,5 199 Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirina – 24 semanas 14,3 72 Sofosbuvir + Simeprevir – 12 semanas 16,5 83 Sofosbuvir + Simeprevir + Ribavirina – 12 semanas 15,9 80 Sofosbuvir + Interferon – 12 semanas 1,2 6 Sofosbuvir + Ribavirina – 12 semanas 1,2 6
O esquema com Sofosbuvir (SOF) + Daclatasvir (DCV) + Ribavirina (RBV) por 12 semanas é indicado pelo PCDT para os casos de F4 child-pugh A, ou seja, cirróticos compensados, bem como para os intolerantes a terapia com interferon, representados por 39,5 % dos pacientes tratados. Seguido pelos caracterizados com F3 (16,5 %) e os F4 child-pugh B ou C descompensados (14,3 %). Esses esquemas terapêuticos foram baseados nos achados pela comunidade europeia e americana (EASL, 2015; AASLD, 2016), de forma a seguir um padrão na prescrição.
De acordo com Bedossa e col. (1996), o child-pugh mensura a função hepática. Quando se classifica dentro do subgrupo A o indivíduo pode até apresentar enzimas hepáticas alteradas, porém a funcionalidade está normal. Quando se observa os subgrupo B ou C, o funcionamento não está ideal, acarretando em problemas descritos anteriormente.
Cabe a ressalva da taxa de 15,9 % de pacientes tratados com Sofosbuvir + Simeprevir + Ribavirina (RBV) por 12 semanas, esquema terapêutico preconizado para F3
26
onde foi acrescentado RBV a critério do prescritor. A discussão sobre o uso da RBV está em torno do risco benefício de usar este antiviral (cuja reação adversa mais frequente é a anemia) (SANTANA et al., 2015), frente ao acréscimo de aumentar as chances de obtenção da RVS (KWO et al., 2016). Segundo Lawitz e col. (2014) essa associação se mostrou segura, efetiva e bem tolerada. Outro estudo realizado no Brasil descreve que a presença de RAM com o uso dos DAA não está correlacionada a presença de RBV no esquema terapêutico, pois mesmo nos grupos sem RBV estas reações adversas estiveram presentes (OLIVEIRA, 2017).
Em alguns estudos foi demonstrado que a combinação de SOF + RBV mostrou-se efetiva no tratamento do HCV em todos os genótipos descritos (Zeuzem et al., 2014; Gane et al., 2013). Possivelmente motivado por esses argumentos é facultado ao prescritor à utilização de RBV em todos os esquemas terapêuticos no PCDT (BRASIL, 2015).
Nota-se que esses quatro grupos citados com as maiores taxas estão contidos dentro dos tratamentos para genótipo 1, como o achado de prevalência, seguido pelo genótipo 3. Sulkowski e col. (2014) relataram que esses esquemas selecionados são os mais indicados e efetivos para os pacientes portadores desses dois genótipos por serem mais difíceis de tratar.
5.3 – DESFECHOS CLÍNICOS E INTERPRETAÇÕES
De forma global, a RVS foi observada em 96 % (n = 436) dos pacientes avaliados, corroborando com o descrito na literatura (MARIÑO et al, 2017). Segundo Guarino e col. (2017) a análise segmentada dos desfechos por esquemas terapêuticos é uma indicação para o diagnóstico mais preciso das taxas verificadas nas realidades dos estudos.
Analisando os resultados obtidos, buscou-se correlação entre alguns fatores socioepidemiológicos, com finalidade de inferir a possibilidade de influências sobre a RVS. Verificando primeiramente a RVS frente ao sexo, no qual não se observou diferença, da mesma forma a faixa etária. Thompson e col. (2017) relatam que o sucesso de uma terapia é refletido por fatores intrínsecos do indivíduo, como idade e sexo, o que está em desacordo com o presente estudo. Esse achado pode refletir o grau de consciência dos pacientes que realizaram o tratamento, onde o acompanhamento farmacoterapêutico pode estar funcionando como ferramenta de auxílio à conscientização e ao esclarecimento na continuidade do tratamento. Bem como a melhora dos fármacos utilizados para compor a farmacoterapia.
Descreve-se na literatura que genótipo 1 e 3 são os mais difíceis de se tratar (por conta da capacidade de mutação e resistência viral aos medicamentos), sendo o primeiro mais
prevalente na América Latina (CHEN et al, 2006). Neste novo tratamento os dois genótipos responderam muito bem, 97,4 % dos pacientes com genótipo 1 e 94,2 % dos pacientes com genótipo 3 atingiram a RVS.
Trazendo a luz sobre a efetividade do tratamento anterior a este (utilizando IP), observou-se que estudos apontam uma RVS em torno de 66 % (SIRAJ, 2015) até 74 % (DIAZ, 2012), mas em um estudo brasileiro de Duarte (2014) verificou-se uma taxa de 30 %. Sabendo dessas peculiaridades, foi instituído um esquema terapêutico que possibilitasse menor chance de apresentar falha terapêutica para cada genótipo (Brasil, 2015). O que justifica a incorporação dessas novas tecnologias, buscando melhor efetividade.
Notou-se que o tipo 2 e o 4 apresentaram menor e maior taxas de RVS, respectivamente, porém devido ao quantitativo de pacientes ser inferior em comparação aos demais genótipos (tabela 2). Dessa forma reforça-se a necessidade de mais estudos para avaliar a efetividade do tratamento nesses genótipos com menor freqüência.
Tabela 2 – Perfil de RVS de acordo com genótipo nos pacientes tratados para hepatite C crônica com DAA nos três hospitais no Estado do Rio de Janeiro no período de jan/2016 a jun/2017 (n = 436).
Genótipo Porcentagem de RVS (%) n
1 97,4 368
2 75 3
3 94,2 49
4 100 2
Os DAA aumentaram a efetividade nos esquemas terapêuticos para tratar VHC, principalmente àqueles vistos como difíceis e prioritários (risco de transplante). No estudo de Beste e col (2017) foi verificada RVS em torno de 96,4 % para genótipo 1, 69,9 % e 47 % para o 2 e 3, respectivamente. A amostra e resultados foram semelhantes ao notado nesse estudo, onde as diferenças poderiam ser justificadas por fatores intrínsecos (como estadiamento da doença, alterações bioquímicas, ou até mesmo idade e etnia) (PEARLMAN et al, 2011).
Jaspe e col (2016) descreveram que algumas mutações em regiões genômicas do VHC, como NS5A e NS5B acabam produzindo diminuição da susceptibilidade ou resistência
28
aos tratamentos atuais. Nesse sentido, salienta-se a importância de manter as pesquisas em busca de novas alternativas terapêuticas. Além de acompanhar os pacientes após o tratamento tanto para o funcionamento hepático quanto a possíveis recidivas, principalmente sobre os pacientes F4 (BESTE et al., 2017).
Ao discutir as RVS frente aos esquemas terapêuticos, é relevante citar que associação de sofosbuvir e daclatasvir, tanto de 12 e 24 semanas, não apresentou diferença, o primeiro com 96 % e o segundo 100 %. Comprovando que é a escolha mais adequada para tratar pacientes cirróticos ou experimentados, em uma comparação qualitativa (PEARLMAN et al, 2011).
Quanto ao tempo, qualitativamente e economicamente falando, seria mais custo efetivo o tratamento de 12 semanas por trazer menos despesas ao SUS e apresentar perfil de efetividade semelhante ao de 24 semanas. Saleem e col (2016) relatam que essa associação, com ou sem RBV, aumentou a cobertura genotípica, além de incrementar a RVS, mostrando resultados expressivos sobre o genótipo 1 e 3 (que até então apresentavam RVS pouco satisfatórias aos inibidores de protease de primeira geração).
Outro resultado importante é sobre a associação de sofosbuvir e simeprevir a ribavirina, onde a presença da RBV se mostrou com valor de RVS igual (aproximadamente 96 %), corroborando com estudo de Sette-Jr e col (2017), onde não se verificou diferença entre esses grupos, bem como o uso de RBV não influenciou na RVS, replicando achados como de Welzel e col. (2016).
5.4 – PERFIL DOS PACIENTES QUE NÃO OBTIVERAM A RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA
Por ser observado um número pequeno de pacientes (n = 14) que não apresentaram RVS dentro do universo da pesquisa, buscou-se traçar um perfil a fim de descrever as características e verificar alguma compatibilidade para o desfecho observado (tabela 3).
Tabela 3 – Perfil dos pacientes que não obtiveram RVS no tratamento para hepatite C crônica tratados com DDA nos três centros de referência no Estado do Rio de Janeiro no período de jan/16 a jun/17 (n = 14).
Frequência absoluta (%) Faixa etária 30 - 39 7,1 50 - 59 28,6 60 - 69 42,9 70 - 79 21,4 Sexo F 42,9 M 57,1 Genótipo 1 71,5 2 7,1 3 21,4 Fibrose F2 7,1 F3 28,6 F4 64,3 Tratamento prévio Sim 35,7 Não 64,3 Esquema terapêutico SOF + SMV - 12 SEM 28,7 SOF + SMV + RBV - 12 SEM 7,1 SOF + DCV + RBV - 12 SEM 42,9 SOF + DCV + RBV - 24 SEM 7,1 SOF + DCV - 12SEM 7,1 SOF + RBV - 12SEM 7,1
Analisando os dados contidos na tabela 3, infere-se que a maioria dos pacientes é do sexo masculino, com idade predominante entre 60 – 69 anos, genótipo 1, F4, virgem de tratamento. Um estudo multicêntrico realizado por Lédginhen e col. (2017), retratou realidade semelhante a descrita acima, onde os pacientes que apresentaram falha terapêutica eram
30
majoritariamente do sexo masculino, com média de idade em torno de 61 anos, infectados pelo genótipo 1 e F4.
Jaspe e col. (2016) relataram que os genótipos que possuem relevância clínica quando discutido os parâmetros preditivos para o alcance da RVS, são os 1 e 4, por responderem menos a esta terapia com DAA em comparação aos genótipos 2 e 3. A resistência ao sofosbuvir não foi relatada como ponto para a falha terapêutica (EASL, 2015).
Outro ponto que chama atenção é o número de pacientes que falharam utilizando daclatasvir e previamente experimentados. Corroborando com Milazzo e col. (2017), houve alto índice de efetividade na associação de sofosbuvir e daclatasvir, principalmente em pacientes que apresentaram falha ao tratamento com inibidor de protease de primeira geração. Dessa forma, os fatores intrínsecos (como sexo, idade) provavelmente foram os preditivos para os resultados não favoráveis verificados.
Quanto ao genótipo 2, o quantitativo de pacientes representou a realidade da distribuição mundial do genótipo descrito anteriormente. Não obstante esse grupo também necessita de mais estudos para compreender as possíveis alterações virológicas, uma vez que este genótipo não apresenta características de recidivas ou falhas (LÉDGINHEN et al., 2017).
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os DAA representaram grande avanço na farmacoterapia para hepatite C crônica, tanto no âmbito de arsenal terapêutico disponível para aumentar a abrangência dos tratados, quanto em efetividade e comodidade posológica, em comparação aos inibidores de protease de primeira geração. Representando que o PCDT condiz com os avanços notados no tratamento para essa doença.
Os resultados expostos nesse estudo indicam sucesso terapêutico dos pacientes que atingiram a RVS, uma vez que a progressão do estadiamento hepático foi controlada a tempo de haver repercussões fisiológicas que complicassem suas funções e atividades cotidianas.
Nesse intuito, ainda se faz necessário a conscientização e esclarecimento sobre a importância da testagem para diagnóstico, visto que quanto antes o houver a descoberta da doença a probabilidade do tratamento ser mais simples e menos custoso.
Vale a ressalva sobre uma limitação deste estudo, onde a busca por alguns exames em prontuários de pacientes foi dificultada, principalmente, pela realização na rede suplementar de saúde. Outro ponto foi a aquisição e distribuição do tratamento no início da incorporação, onde ocorreram dificuldades para operacionalizar essas etapas, acarretando em disponibilização de uma quantidade menor do que a necessidade, sendo inicialmente dispensados os medicamentos àqueles pacientes mais graves. Ainda pode-se citar a não mensuração da adesão dos pacientes ao tratamento, mesmo observando que a dispensação acontecia nas datas programadas.
Como perspectivas futuras se esperam a análise das possíveis causas para a não RVS dos pacientes verificadas, bem como o monitoramento de todos que realizaram o tratamento a fim de verificar possíveis reicidivas ou comportamentos não descritos na literatura.
32
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
ALTER, M.J. Epidemiology of hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol.v. 13, p. 2436-41, 2007.
ALVARADO-MORA M. V., PINHO J. R.. Epidemiologicalupdate of hepatitis B, C and delta in Latin America.Antivir Ther.v. 18, p. 429-433, 2013.
AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C guidance: AASLD–IDSArecommendations for testing, managing, and treating adults infected withhepatitis C virus. Hepatology. v.62, p. 932–54, 2015.
BANTA, H.D.; LUCE, B.R. Health care technology and its assessment: an international perspective. New York: Oxford University Press; 1993.
BEDOSSA, P., POYNARD, T. An Algorithm for the Grading of Activity in Chronic Hepatitis C. Hepatology. v. 24, n. 2, 1996.
BESTE, L. A., GREEN, P.K., BERRY, K., KOGUT, M. J., ALLISON, S. K., IOANNOU, G. N. Effectiveness of hepatitis c antiviral treatment in a USA cohort of veteran patients with hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology. v.17, p. 30126-5, 2017.
BITTENCOURT, P. L., SILVA, R. C. S. M. A., PESSOA, M. G., MARRONI, C. A., Colaboradores do Inquérito Nacional de Avaliação de Impacto de Recurrência da Hepatite C no Pós-Operatório do Transplante deFígado. Resultados do inquérito nacional sobre condutas no acompanhamento e no tratamento da recurrência da hepatite C em portadores de vírus C submetidos a transplante de fígado. Arq Gastroenterol. v. 44, n.1, 2007.
BRASIL. Ministério da Saúde. Política Nacional de Gestão de Tecnologias em Saúde. Brasília: Ministério da Saúde; 2011.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de DST, AIDS e Hepatites Virais. Suplemento 2. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite Viral C e Coinfecções. Genótipo 1 do HCV e Fibrose Avançada. Brasília-DF, 2013. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias – CONITEC. Relatório de Recomendação Simeprevir, sofosbuvir e daclatasvir no tratamento da hepatite crônica tipo C e coinfecções. Brasília: Ministério da Saúde, 2015.
CARRIÓN, J. A.; COLOMINAS, E.G.; RETORTILLO, M.G.; CAÑETE, N,; CIRERA, I.; COLL, S.; GIMÉNEZ, M.D.; MÁRQUEZ, C.; MARTIN-ESCUDERO, V.; CASTELLVÍ, P.; NAVINÉS, R.; CASTAÑO, J.R.; GALERAS, J.A.; SALAS, E.; BORY, F. Multidisciplinary support programme increases the efficiency of pegylated-interferon alfa-2a andribavirin in hepatitis C. JournalofHepatology. v. 59, n. 5, p. 926-933, 2013.
CHEN, S. L., MORGAN, T. R. The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection. Int. J. Med. Sci. v. 3, n. 2, p. 47-52, 2006.
DIAZ, J. F. Actualización en el tratamiento de la Hepatitis C. Acta méd. peruana. v. 29, n. 4, p. 208-212, 2012.
DUARTE, G. S. Monitoramento de reações adversas associadas a medicamento no tratamento tríplice de hepatite C crônica em um hospital federal do Rio de Janeiro. 56 f. Trabalho de conclusão de curso (Pós Graduação em Residência em Farmácia Hospitalar) - Faculdade de Farmácia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2016.
EUROPEAN ASSOCIATION FOR STUDY OF LIVER. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.J Hepatol. v. 63, n. 1, p. 199-236, 2015.
FILHO, A., FERNANDES, R. Avaliação do autocuidado em grupos de saúde do homem na Estratégia Saúde da Família. Dissertação (mestrado) – Universidade Federal do Ceará. Fortaleza, 2014.
GOMES, R.; NASCIMENTO, E. F., ARAUJO, F. C. Por que os homens buscam menos os serviços de saúde do que as mulheres? As explicações de homens com baixa escolaridade e homens com ensino superior. Cad. Saúde Pública [online]. v.23, n.3, p.565-574, 2007.
GUARINO, M., MORISCO, F., VALVANO, M. R., IPPOLITO, A. M., LIBRANDI, M., ANDRIULLI, N., GRECO, M., AMORUSO, A., IACOBELLIS, A., NIRO, G., CAPORASO, N., ANDRIULLI, A. Systematic review: interferon-free regimens for patients with HCV-related Child C cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. v. 45, n. 9, p. 1193-1200, 2017.
HFL. HOSPITAL FEDERAL DA LAGOA. Histórico do Hospital. Disponível em: http://www.portaldgh.saude.gov.br/index.php/hfl. Acesso em: junho 2017.
HFSE. HOSPITAL FEDERAL OS SERVIDORES DO ESTADO. Histórico do Hospital. Disponível em: http://www.hse.rj.saude.gov.br/hospital/hosp2.asp. Acesso em: junho 2017. HOOFNAGLE, J.H.; SEEFF, L.B. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C. N Engl J Med. v. 355, p. 2444-51, 2006.
HUAP. HOSPITAL UNIVERSITÁRIO ANTÔNIO PEDRO. Histórico do Hospital Universitário Antônio Pedro. Disponível em: http://rede.huap.uff.br/huap/node/16. Acesso em: junho 2017.
JASPE, R. C.,ORTEGA, J., ZAMBRANO, J. L., PUJOL, F. H. Presente y futuro de la terapia contrala hepatitis C.Invest Clin, v. 57, n. 1, p. 93-107, 2016.
34
KARAM, R.A.S. Modernização gerencial: um caminho obrigatório para a consolidação e fortalecimento do Sistema Único de Saúde: a experiência do Projeto REFORSUS [Dissertação de Mestrado]. Rio de Janeiro: Escola Brasileira de Administração Pública, Fundação Getúlio Vargas; 2002.
KISER, J.J.; BURTON, J.R.; EVERSON, G.T. Drug-drug interactions during antiviral therapy for chronic hepatitis C. Nat Rev GastroenterolHepatol. v. 10, n. 10, p. 596-606. 2013. KWO, P., GITLIN, N., NAHASS, R., BERNSTEIN, D., ETZKORN, K., ROJTER, S., et al. Simeprevirplus sofosbuvir (12 and 8 weeks) in hepatitis C virus genotype 1-infectedpatients without cirrhosis: OPTIMIST-1, a phase 3, randomized study. Hepatology. v. 64, p. 370–80, 2016.
LAVANCHY, D. The global burden of hepatitis C. Liver Int. v. 29, n. 1, p. 74-81, 2009. LAWITZ, E., SULKOWSKI, M. S., GHALIB, R., RODRIGUEZ-TORRES, M., YOUNOSSI, Z. M., CORREGIDOR, A., et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronicinfection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylatedinterferon and ribavirin and treatment-naïve patients: the COSMOS randomized study. Lancet. v. 384, p. 1756–65, 2014.
LÉDINGHEN, V., LAFOREST, C., HÉZODE, C., POL, S., RENAULT, A., ALRIC, L., LARREY, D., MÉTIVIER, S., TRAN, A., JÉZÉQUEL, C., SAMUEL, D., ZOULIM, F., TUAL, C., PAILHÉ, A.. Retreatment with sofosbuvir plus grazoprevir/elbasvir plus ribavirin of patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 who previously failed a NS5A or NS3-containing regimen. ANRS HC34 revenge. Oxford University Press for the Infectious Diseases Society of America. 2017.
MARIÑO, Z., PASCASIO-ACEVEDO, J. M., GALLEGO, A., DIAGO, M., BALIELLAS, C., MORILLAS, R., PRIETO, M., MORENO, J. M., SÁNCHEZ-ANTOLÍN, G., VERGARA, M., FORNÉ, M., FERNÁNDEZ, I. High efficacy of Sofosbuvir plus Simeprevir in a large cohort of Spanish cirrhotic patients infected with genotypes 1 and 4.Liver Int. v. 64, p. 631 – 832, 2017.
MELO, L. O. R.; MONTEIRO, D.; RODRIGUES, N. C. Factors associated with treatment interruption for hepatitis C. Revista da Associação Médica Brasileira, v.60, n.1, p. 29-34, 2014.
MESSINA, J.P., HUMPHREYS, I., FLAXMAN, A., BROWN, A.,COOKE, G. S., PYBUS, O. G., et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology, v. 61, p. 77-87, 2015.
MILAZZO, L., MAGNI, C., NIERO, F., SCHIAVINI, M., LAIA, A., CENTOC, V., BIND, F., ANTINORI, S., SOLLIMA, S. Retreatment of chronic hepatitis C virus infectionafter unsuccessful therapy with all-oral direct-actingantiviral regimens: a real-life experience. European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2017.
MOHD, K. H., GROEGER J., FLAXMAN, A. D., WIERSMA, S. T. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: New estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology, v. 57, p 1333-1342, 2013.
NAKATANI, S. M. Genotipagem do vírus da hepatite C por PCR em tempo real com base na análise da região NS5B. Tese de Doutorado em Ciências. Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP. p. 174. 2008
NOGUEIRA, J. R. C. Farmacovigilância no tratamento com peginterferon e ribavirina em pacientes com Hepatite C Crônica no serviço de hepatologia do Hospital Universitário de Aracaju - SE. 64 f. Dissertação (Mestrado em ciências da saúde) – Núcleo de Pós-graduação em Medicina. Universidade Federal de Sergipe, Aracaju. 2011.
OLIVEIRA, P. G. Estudo da segurança do uso de daclatasvir, simeprevir e sofosbuvir no tratamento da hepatite C crônica. 89 f. Dissertação (Mestrado Profissional de Administração e Gestão da Assistência Farmacêutica) - Faculdade de Farmácia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2017.
OREM, D.E. Nursing: concepts of practice 5th ed. St. Louis (US): Library of Congress; 1995. PEARLMAN, B. L., TRAUB, N. Sustained Virologic Response to AntiviralTherapy for Chronic Hepatitis C Virus Infection:A Cure and So Much More. Clinical Infectious Diseases. v. 52, n. 7, p. 889–900, 2011.
PEREIRA, I. V. A. Efeito do composto natural YoJyoHenShiKo (YHK) no ciclo de replicação do vírus da hepatite C (HCV). São Paulo, 2014. 66 f. Tese (Doutorado em ciências) - Faculdade de Medicina. Universidade Federal São Paulo, São Paulo. 2014.
PERZ, J.F.; FARRINGTON, L.A.; PECORARO, C.; HUTIN, Y.J.F.; ARMSTRONG, G.L. Estimated global prevalence of hepatitis C virus infection. In: 42nd Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America. Boston. 2004.
POL S, VALLET-PICHARD A, COROUGE M, MALLET VO. Hepatitis C: epidemiology, diagnosis, natural history and therapy. In: Morales JM, editor. Hepatitis C in renal disease, hemodialysis and transplantation. Basel: Karger. p. 1-9, 2012.
SALEEM, A., AKHTAR, M. F., MUSHTAQ, M. F., SALEEM , M., MUHAMMAD, S. T., AKHTAR, B., SAHRIF, A., PEERZADA, S. Current trends in the treatment of hepatitis C: interventions to avoid adverse effects and increase effectiviness of anti-HCV drugs. Excli Journal, v. 15, p. 578-588, 2016.
36
SANTANA, A., RODRIGUES, N. Treatment of hepatitis C in patients with chronic kidney disease: a challenge. Port J Nephrol Hypert, v.29, n.4, p. 292-305, 2015.
SCHNEIDER, M.D.; KRONENBERGER, B.; ZEUZEM, S.; SARRAZIN, C. Treatment of hepatitis C. Internist (Berl). v. 56, n. 4, p. 391-405, 2015.
SETTE-JR, H., CHEINQUER, H., WOLFF, F. H., ARAUJO, A., COELHO-BORGES, S., SOARES, R. P. S., BARROS, M. F. A. Treatment of chronic HCV infection with the new direct acting antivirals (DAA): first report of a real world experience in Southern Brazil. Anals of Hepatology. v. 16, n. 5, p. 727 – 733, 2017.
SHEPARD, C.W.; FINELLI, L.; ALTER, M.J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis. v. 5, p. 558-67, 2005
SILVA, L.K. Avaliação tecnológica e avaliação de custo-efetividade em saúde: a incorporação de tecnologias e a produção de diretrizes clínicas para o SUS. Ciênc Saúde Coletiva. v. 8, p. 501-20, 2003
SIRAJ, D. S.; KABCHI, B.; ASHRAF, M. S.Treatment of genotype one hepatitis Cvirus (HCV) infection in HIV co-infected patients using telaprevir based regimen.Braz J Infect Dis v.19, n.2. 2015.
SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA (SBH). Consenso sobre Hepatite C crônica 2014. Disponível em http://sbhepatologia.org.br/pdf/consenso-sobre-hepatite-cronica.pdf. Acessado em: junho 2017.
STUMPF, M. P., PYMBUS, O. G. Genetic diversity and models of viral evolution for the hepatitis C virus. FEMS Microbiol. Lett. v. 214, n. 2, p. 143-52, 2002.
THOMPSON, A. J., CHRISTENSEN, B., CUNNINGHAM, G., MCDONALD, L., BELL, S., ISER, D., NGUYEN, T., DESMOND, P. V. Sustained virological response halts fibrosis progression: A long-term follow-up study of people with chronic hepatitis C infection. Plos One. v. 12, n. 10, p. 125-36, 2017.
YEN, T.; KEEFFE, E.B.; AHMED, A. The epidemiology of hepatitis C virus infection. J Clin Gastroenterol. 2003; 36:47-53.
WASLEY, A.; ALTER, M.J. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends. Semin Liver Dis. v. 20, p. 1-16, 2000.
WELZEL, T. M., PETERSEN, J., HERZER, K., FERENCI, P., GSCHWANTLER, M., WEDEMEYER, H., BERG, T., Daclatasvir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, achieved high sustained virological response rates in patients with HCV infection and advanced liver disease in a real-world cohort. Gut. 2016
8. APÊNDICE:
8.1. APÊNDICE A - FORMULÁRIO PARA ANÁLISE DE REAÇÕES ADVERSAS A SIMEPREVIR, SOFOSBUVIR E DACLATASVIR
ESTUDO DE REAÇÕES ADVERSAS A SIMEPREVIR, SOFOSBUVIR E DACLATASVIR PARA TRATAMENTO DE HEPATITE C CRÔNICA
FORMULÁRIO PARA ANÁLISE DE RAMs
Características Gerais:
Nome: __________________________________________________ Prontuário:____________________ Idade:___________ Sexo: ( ) F ( ) M Nível de Escolaridade:_______________________________ Endereço:__________________________________________________ Telefone:____________________
Dados Clínicos
o Outras comorbidades e medicamentos em uso
Comorbidades apresentadas Medicamentos em uso Posologia
o Automedicação (incluindo fitoterápicos, chás): ( )Sim ( )Não Qual (is):________________________ o Alergia a medicamentos: ( )Sim ( )Não Qual (is):_________________________________________ o Consulta com outros médicos: ( )Sim ( )Não Qual (is):_____________________________________
Sobre Hepatite C Crônica e seu Tratamento:
1° Visita 2° Visita 3° Visita 4° Visita 5° Visita 6° Visita 7° Visita 8° Visita __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__
38
1. Esquema terapêutico atual:______________________________________________________________ Início do tratamento:_______________________ Previsão de término:___________________________ 2. Medicamentos contra HCV utilizados anteriormente: ( )Sim ( )Não
Quais? Período de tempo?_________________________________________________________________ 3. Parâmetros Bioquímicos Exame Referência ___/___/___ ___/___/___ ___/___/___ ___/___/___ Hemoglobina RNI Glicemia HCV-RNA Proteínas Totais Albumina Sódio Potássio Ureia Creatinina Clearance AST/ TGO* ALT/TGP** Fosfatase Alcalina Gama glutamiltransferase Bilirrubina Total Bilirrubina frações
*AST/TGO: Aspartatoaminotransferase; **ALT/TGP: Alanina aminotransferase.
4. Intercorrências
Intercorrência Intervenção Internação Quantos dias? 1° Visita 2° Visita 3° Visita 4° Visita 5° Visita 6° Visita 7° Visita 8° Visita
5. Reações Adversas apresentadas Reações Adversas 1° Visita 2° Visita 3° Visita 4° Visita 5° Visita 6° Visita 7° Visita 8° Visita Cefaleia Dispneia Distúbios Gastrintestinais Distúrbios Hepatobiliares Distúrbios de Metabolismo Distúrbios da Pele Distúrbios Psiquiátricos*** Distúrbios Sangue**** Infecções Náuseas
*** Ansiedade, Depressão, Diminuição da libido, Insônia
**** Anemia, Leucopenia, Linfopenia, Neutropenia, Pancitopenia, Trombocitopenia
6. Investigação das Reações Adversas a Medicamentos (RAM)
o Durante investigação das reações adversas, verificar: - Quando a RAM iniciou?
- O paciente começou a tomar algum medicamento diferente nos dias imediatamente anteriores ao dia que a RAM iniciou? (Ressaltar sobre analgésicos, chás, fitoterápicos)
- Como o paciente está armazenando e tomando o medicamento? (Verificar se ele está tomando o medicamento da mesma maneira que foi orientado pelo profissional de saúde)
40
8.2. APÊNDICE B:
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Título do Projeto: Estudo do perfil de reações adversas a Simeprevir, Sofosbuvir e Daclatasvir no tratamento de Hepatite C Crônica em um Hospital Federal no Rio de Janeiro.
Pesquisador Responsável: XXX Pesquisadores Assistentes: XXX
Instituição a que pertence o Pesquisador Responsável: XXX Telefone para contato do Pesquisador Responsável: XXX e-mail: XXX
O(A) Sr. (ª) está sendo convidado(a) a participar do projeto de pesquisa “Estudo do perfil de reações adversas a Simeprevir, Sofosbuvir e Daclatasvir no tratamento de Hepatite C Crônica em um Hospital Federal do Rio de Janeiro”, de responsabilidade da pesquisadora XXX.
O objetivo deste projeto é avaliar a segurança no uso de Simeprevir, Sofosbuvir e Daclatasvir para Hepatite C Crônica, por meio da detecção, investigação e classificação de reações que estes medicamentos podem provocar (reações adversas). Esses medicamentos são seguros para uso, porém qualquer problema que o (a) senhor (a) apresente como: cansaço, dor no estômago, dificuldade para dormir, dentre outros, o (a) senhor (a) deve informar ao médico e/ou ao farmacêutico. Essas informações são muito importantes para garantir o melhor tratamento.
Para o senhor (a) participar da pesquisa deverá apenas responder algumas perguntas feitas pelo farmacêutico, a primeira entrevista demorará em média 20 minutos, e toda vez que o senhor (a) vier pegar seus medicamentos na farmácia faremos outra entrevista que demorará, em média, 10 minutos. Além disso, também pedimos autorização para consultar o seu prontuário.
São mínimos os riscos relacionados a pesquisa, visto que não tem intenção de trazer desconforto ao paciente e sim, de deixá-lo à vontade para responder os questionamentos durante a entrevista. Serão garantidos anonimato, confidencialidade e sigilo. O principal benefício aos pacientes será a detecção e investigação de problemas relacionados ao tratamento para Hepatite C Crônica. O (A) Senhor (a) irá contribuir para a resolução de possíveis problemas relacionados aos medicamentos.
________________ Rubrica participante
da pesquisa ________________ Rubrica pesquisador
