Dissertação – Artigo de Investigação Médica
Mestrado Integrado em Medicina
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NDUÇÃO DAO
VULAÇÃOE
FICÁCIA DO CITRATO DE CLOMIFENO VS LETROZOL VS GONADOTROFINAS NO TRATAMENTO DA INFERTILIDADEAna Luísa Fonseca Serra
Orientadora: Dra. Márcia Sofia Alves Caxide e Abreu Barreiro
Coorientadora: Dra. Ana Margarida dos Reis Rocha
NO TRATAMENTO DA INFERTILIDADE
Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina, submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Autora: Ana Luísa Fonseca Serra
Aluna do 6º ano profissionalizante de Mestrado Integrado em Medicina
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto Endereço: Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº228, 4050-313 Porto
Endereço eletrónico: analuisaf.serra@gmail.com
Orientadora: Dra. Márcia Sofia Alves Caxide e Abreu Barreiro
Professora Auxiliar Convidada da Unidade Curricular de Ginecologia do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto
Diretora do Centro de Procriação Medicamente Assistida do Centro Materno Infantil do Norte do Centro Hospitalar Universitário do Porto
Endereço: Largo Prof. Abel Salazar, 4099-001 Porto
Coorientadora: Dra. Ana Margarida dos Reis Rocha
Interna de Formação Específica em Ginecologia e Obstetrícia do Centro Materno Infantil do Norte do Centro Hospitalar Universitário do Porto
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GRADECIMENTOSUm agradecimento especial à Dra. Ana Rocha pela paciência e dedicação e à Dra. Márcia Barreiro pela disponibilidade e orientação prestada para a concretização deste estudo e, sobretudo, por todo o conhecimento transmitido ao longo dos últimos anos.
A todos os profissionais do Centro de Procriação Medicamente Assistida do Centro Hospitalar Universitário do Porto por toda o carinho e disponibilidade.
Ao Professora Rui Magalhães e à Joana Ribeiro Costa, pela valiosa ajuda no tratamento dos dados estatísticos.
À minha família e amigos pelo apoio e incentivo constantes. Um agradecimento especial à minha mãe, que nunca deixou de acreditar e que sempre depositou em mim toda a confiança.
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ESUMOIntrodução: A disfunção ovulatória é identificada em 18 a 25℅ dos casais inférteis, muitos dos quais necessitam de terapêutica médica para induzir a função ovárica. Atualmente os três fármacos utilizados com esse objetivo são o citrato de clomifeno, o letrozol e as gonadotrofinas. No entanto, não é consensual a sua utilização, sobretudo do letrozol, levantando questões sobre a sua segurança na indução da ovulação.
Objetivos: Avaliar e caracterizar as mulheres submetidas a indução da ovulação no Centro de Procriação Medicamente Assistida do Centro Hospitalar Universitário do Porto e comparar a resposta ovárica, endometrial, taxa de gravidez, taxa de gestação múltipla e o prognóstico fetal dos três fármacos referidos.
Metodologia: Estudo observacional retrospetivo, descritivo, das mulheres submetidas a indução da ovulação no Centro de Procriação Medicamente Assistida do Centro Hospitalar Universitário do Porto entre 1 de Junho de 2013 e 31 de Maio de 2016. O estudo foi realizado através da consulta dos registos clínicos das mulheres e dos recém-nascidos no Processo Clínico Eletrónico.
Resultados e Conclusões: A amostra incluiu 228 mulheres, das quais 59,2% realizaram em algum momento do tratamento terapêutica com citrato de clomifeno, 32,0% com letrozol e 32,5% com gonadotrofinas. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas em nenhuma variável analisada, exceto na espessura endometrial, verificando-se que o citrato de clomifeno se associou a endométrios mais finos. O letrozol, apesar da controvérsia existente, mostrou ser eficaz considerando a taxa de ovulação, de gravidez e de nados-vivos. As gonadotrofinas, apesar de associadas a maiores taxas de gravidez múltipla, constituíram uma alternativa válida quando falência terapêutica das outras opções farmacológicas.
Palavras Chave: Infertilidade, Disfunção Ovulatória, Indução da Ovulação, Citrato de Clomifeno, Letrozol, Gonadotrofinas
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BSTRACTIntroduction: Ovulatory dysfunction is identified in 18 to 25% of infertile couples, many of whom require medical therapy to induce ovarian function. Currently the three drugs used for this purpose are clomiphene citrate, letrozole and gonadotropins. However, its use, especially of letrozole, is not consensual, raising questions about its safety in ovulation induction.
Objectives: Evaluate and characterize women submitted to ovulation induction at the Center for Reproductive Medicine of the University Hospital Center of Porto and to compare the ovarian and endometrial response, pregnancy rate, multiple gestation, and fetal prognosis of the three drugs.
Methods: Observational, retrospective, descriptive study of women submitted to ovulation induction at the Center for Reproductive Medicine of the University Hospital Center of Porto from June 1, 2013 to May 31, 2016. The study was conducted through the consultation of women's and their newborns’ clinical files in the Electronic Clinical Records.
Results and Conclusions: The sample included 228 women, of which 59.2% performed, at some point, treatment with clomiphene citrate, 32.0% with letrozole and 32.5% with gonadotropins. No statistically significant differences were found in any of the analyzed variables except endometrial thickness, with clomiphene citrate being associated with thinner endometrium. Letrozole, in spite of the existing controversy, proved to be effective considering the rates of ovulation, pregnancy, and live birth. Gonadotropins, although associated with higher rates of multiple pregnancy, are a valid alternative when there is failure of other pharmacological options.
Key Words: Infertility, Ovulatory Dysfunction, Ovulation Induction, Clomiphene Citrate, Letrozole, Gonadotropins
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ISTA DES
IGLASCPMA – Centro de Procriação Medicamente Assistida
CHUP – Centro Hospitalar Universitário do Porto
FDA – Food and Drugs Administration
IMC – Índice de Massa Corporal
SOP – Síndrome do Ovário Poliquístico
IMG – Interrupção Médica da Gravidez
IA – Inseminação Artificial
FIV – Fertilização in Vitro
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NDICEAgradecimentos ... i
Resumo ... ii
Abstract ... iii
Lista de Siglas ...iv
Índice de Tabelas ... vii
Introdução ... 1 Materiais e Métodos... 2 Amostra ... 2 Procedimento ... 3 Análise Estatística ... 3 Resultados ... 4 Caraterização da Amostra ... 4 Avaliação Ecográfica ... 5 Taxa de Gravidez ... 7
vi Avaliação Obstétrica ... 7 Avaliação Fetal ... 9 Falência Terapêutica ... 9 Discussão ... 10 Conclusões ... 13 Referências Bibliográficas ... 14
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NDICE DET
ABELASTabela I – Caraterísticas das mulheres por Indutor de Ovulação iniciado ... 5
Tabela II – Avaliação Ecográfica: desenvolvimento folicular e espessura endometrial por Indutor de Ovulação realizado ... 6
Tabela III – Avaliação Obstétrica: taxa de gravidez múltipla, de gravidez não-evolutiva e de anomalias fetais por Indutor de Ovulação realizado ... 8
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NTRODUÇÃOA disfunção ovulatória é identificada em 18 a 25℅ dos casais inférteis1. Fatores
de risco para esta patologia incluem idade avançada, alterações do peso corporal (peso superior ou inferior ao considerado peso corporal ideal), hábitos tabágicos e etílicos, patologia ginecológica (ovárica, tubárica, uterina e/ou cervico-vaginal) e patologias sistémicas, como a diabetes mellitus e a disfunção tiroideia2-8.
Embora a ovulação possa ocorrer ocasionalmente, a conceção espontânea é improvável, pelo que muitos destes casais acabam por necessitar de uma terapêutica médica para a regularizar. A oligovulação, desde que não causada por falência ovárica, pode ser corrigida com sucesso através da indução da ovulação. Esta visa o desenvolvimento monofolicular, com consequente ovulação e gravidez de feto único e saudável9. A taxa de fecundabilidade nestas situações é praticamente equivalente à dos
casais saudáveis – 15% vs. 25% de probabilidade de gravidez a cada ciclo10.
As opções terapêuticas divergem consoante a causa subjacente, bem como a eficácia, risco, custos e potenciais complicações associadas a cada método, devendo-se optar pela estratégia mais simples e menos invasiva. Assim, inicialmente deve recorrer-se a alterações do estilo de vida, como o controlo do peso corporal, a prática de exercício físico e a cessação tabágica, instituindo terapêutica farmacológica quando estas alterações se demonstram insuficientes3,5,7,11. Atualmente, os três fármacos
utilizados com este objetivo são o citrato de clomifeno, o letrozol e as gonadotrofinas. O citrato de clomifeno é um modulador seletivo dos recetores de estrogénios, sendo usado mundialmente há mais de 40 anos como primeira linha.12 Tendo fraca ação
estrogénica, atua por competição com os estrogénios endógenos para os respetivos recetores hipotalâmicos, bloqueando os mecanismos de feedback negativo a este nível.13,14 Assim, verifica-se um aumento na produção e libertação de gonadotrofinas,
que promovem o desenvolvimento folicular. A ovulação é conseguida em 60 a 85% das mulheres e, daquelas que ovulam, 30 a 40% engravidam.15-18 Contudo, alguns autores
relatam taxas de gravidez inferiores ao que seria esperado em função da percentagem de ciclos ovulatórios alcançados, uma vez que este fármaco também tem ação ao nível da produção de muco cervical e do desenvolvimento endometrial.19-23 O seu uso está
também associado a uma incidência aumentada de gravidez múltipla.26-29
Uma outra opção é a utilização de letrozol, um inibidor da aromatase. Este bloqueia a biossíntese do estrogénio, reduzindo os mecanismos de feedback negativo
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no eixo hipotálamo-hipófise. Este fármaco tem menor efeito anti-estrogénico sobre o endométrio e sobre o muco cervical, em oposição ao citrato de clomifeno, e apresenta menor probabilidade de gravidez múltipla.23-25,30,31 Contudo, ainda não se encontra
aprovado pela Food and Drugs Administration (FDA) para tratamento da fertilidade devido aos possíveis efeitos teratogénicos.
A terapêutica com gonadotrofinas está indicada quando as outras opções terapêuticas não surtem o efeito desejado e nas mulheres com ciclos anovulatórios hipogonadotróficos. Quando comparada com o citrato de clomifeno, esta terapêutica requer maior monitorização hormonal e ecográfica. Além disso, é mais dispendiosa e acarreta maior risco de gravidez múltipla.32-35
Este estudo pretende avaliar e caracterizar as mulheres que foram submetidas a indução da ovulação no Centro de Procriação Medicamente Assistida (CPMA) do Centro Hospitalar Universitário do Porto (CHUP), bem como comparar a resposta ovárica, endometrial, taxa de gravidez, taxa de gestação múltipla e o prognóstico fetal dos três fármacos referidos.
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ÉTODOS AmostraEstudo observacional retrospetivo, descritivo, das mulheres submetidas a indução da ovulação no CPMA do Serviço de Ginecologia do CHUP entre 1 de Junho de 2013 e 31 de Maio de 2016. O estudo foi realizado através da consulta dos registos médicos no Processo Clínico Eletrónico, após autorização da Comissão de Ética para a Saúde e pelo Conselho de Administração da mesma Instituição. Foram também consultados os registos médicos dos recém-nascidos resultantes do tratamento efetuado.
Foram excluídas da amostra as mulheres que não realizaram monitorização da ovulação.
3 Procedimento
Com base nas caraterísticas clínicas da mulher, coube ao clínico decidir pela indução da ovulação, bem como o fármaco a utilizar – citrato de clomifeno, letrozol ou gonadotrofinas – a iniciar no dia 2 ou 3 do ciclo menstrual e durante 5 dias, após menstruação espontânea ou hemorragia de privação induzida pela administração de progestativo. Procedeu-se à avaliação e caraterização destas mulheres aquando do início do tratamento, nomeadamente quanto a parâmetros antropométricos e à sua história ginecológica e obstétrica, descrevendo-as em função do fármaco inicialmente prescrito.
Entre os dias 9 e 13 do ciclo menstrual foi realizada monitorização ecográfica do desenvolvimento folicular com contagem do número de folículos dominantes e medição da espessura endometrial, que se categorizou como muito fina (inferior a 5 mm), fina (entre 5 e 8 mm), adequada (entre 8 a 12 mm) e espessa (superior a 12 mm).
A dose farmacológica foi ajustada sempre que necessário, variando entre 25 a 150 mg/dia de citrato de clomifeno, 5 a 7,5 mg/dia de letrozol e 50 a 125 U/dia de gonadotrofinas. A existência de 3 ou mais folículos dominantes foi critério de cancelamento do ciclo de tratamento, e na presença de 2 folículos dominantes foi explicado ao casal o maior risco de gravidez múltipla, cabendo-lhes a decisão de prosseguir ou não com o mesmo. A mudança de classe farmacológica foi também uma opção para os casos de intolerância ou de falência terapêutica.
As participantes foram seguidas na consulta de Infertilidade até ser detetada uma gravidez clínica (sendo encaminhadas para a consulta externa de Obstetrícia) ou abandono de tratamento, quer por iniciativa própria, quer por falência terapêutica.
Análise Estatística
Procedeu-se a uma descrição da amostra de acordo com os três indutores de ovulação prescritos. Na análise das variáveis categóricas utilizou-se o teste do Qui-quadrado. Para comparar as variáveis quantitativas utilizou-se uma análise de variância (ANOVA) e para as comparações múltiplas utilizou-se o teste de Scheffe. Para que um resultado fosse considerado significativo fixou-se como limite para o erro tipo I um valor de 0,05. A análise estatística foi realizada recorrendo ao software IBM SPSS Statistics®, versão 22.0.
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ESULTADOSCaraterização da Amostra
Foram incluídas no estudo 228 mulheres, com idades compreendidas entre os 22 e os 42 anos (média de 32,9 ± 4,3 anos) e com um tempo médio de infertilidade de 25,9 ± 13,9 meses.
O índice de massa corporal (IMC) médio foi de 24,5 ± 4,9 kg/m2 (17,7 – 40,3
kg/m2), sendo que 24,6% das mulheres em estudo tinham um IMC ≥ 25,0 kg/m2. Em
30,3% das mulheres não foi possível determinar o IMC.
Cerca de 30% das mulheres foram diagnosticadas com Síndrome de Ovário Poliquístico (SOP) e em 26% dos casais, foram detetados outros antecedentes de relevo, nomeadamente: endometriose (13), alterações espermáticas (10), adenomiose (7), permeabilidade tubar unilateral (6), fibromiomas uterinos (5), antecedentes de infeções sexualmente transmissíveis (4), patologia auto-imune (4), anexectomia unilateral (4), hipotiroidismo (3) e útero bicórneo (2).
Na tabela I encontram-se algumas características relevantes da população em estudo aquando do início do tratamento, descrevendo-as em função do fármaco iniciado – 132 mulheres iniciaram o tratamento com citrato de clomifeno (57,9%), 49 com letrozol (21,5%) e 47 com gonadotrofinas (20,6%). Não foram detetadas diferenças estatisticamente significativas entre os três grupos em nenhuma das variáveis analisadas, com exceção da idade – as mulheres que iniciaram a terapêutica com gonadotrofinas tinham idade superior comparativamente às que iniciaram com citrato de clomifeno.
Foi instituída alteração da terapêutica em 48 mulheres (21,1%), após realização máxima de 6 ciclos de indução da ovulação com o fármaco inicialmente prescrito, quer por intolerância quer por falência terapêutica – 42 mulheres alteraram uma vez de fármaco (18 de citrato de clomifeno para letrozol, 14 de citrato de clomifeno para gonadotrofinas, 3 de letrozol para citrato de clomifeno e 7 de letrozol para gonadotrofinas); e 6 mulheres alteraram duas vezes (iniciaram a terapêutica com citrato de clomifeno, alteraram para letrozol, e encerraram o tratamento com gonadotrofinas). Registou-se um total de 135 mulheres a realizar citrato de clomifeno (59,2%), 73 a realizar letrozol (32,0%), e 74 a realizar gonadotrofinas (32,5%).
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Tabela I - Caraterísticas das mulheres por Indutor de Ovulação iniciado
Citrato de Clomifeno (n=132) Letrozol (n=49) Gonadotrofinas (n=47) Total (n=228) P Idade (anos) 32,2 ± 4,3 33,2 ± 4,2 34,4 ± 3,8 32,9 ± 4,3 0,008 IMCa (kg/m2) 25,1 ± 5,1 23,5 ± 4,5 23,9 ± 4,4 24,5 ± 4,9 0,195 Tempo de Infertilidade (meses) 25,7 ± 14,6 24,1 ± 12,2 28,3 ± 13,3 25,9 ± 13,9 0,315 Tipo de Ciclo Menstrual
0,084 Regular 63 (47,7%) 30 (61,2%) 30 (63,8%) 123 (54,9%) Irregular 69 (52,3%) 19 (38,8%) 17 (36,2%) 105 (46,1%) Tipo de Infertilidade 0,134 Primária 99 (75,0%) 35 (71,4%) 28 (59,6%) 162 (71,1%) Secundária 33 (25,0%) 14 (28,6%) 19 (40,4%) 66 (28,9%) Antecedentes de Relevo 0,225 SOPb 46 (34,8%) 13 (26,5%) 10 (21,3%) 69 (30,3%) Outros antecedentes 27 (20,5%) 16 (32,7%) 15 (31,9%) 58 (25,4%) Sem antecedentes 59 (44,7%) 20 (40,8%) 22 (46,8%) 101 (44,3%)
a Apenas 159 das 228 mulheres tinham informação nos registos clínicos que permitissem obter o IMC (88,
34 e 37 mulheres que realizaram citrato de clomifeno, letrozol e gonadotrofinas, respetivamente); b Critérios
de Roterdão de 2012. Presença de pelo menos dois dos três critérios seguintes: oligovulação e/ou anovulação; clínica e/ou sinais laboratoriais de hiperandrogenismo; sinais ecográficos de ovário poliquístico.
Avaliação Ecográfica
As diferenças entre os três fármacos em estudo estão descritas na tabela II. Embora não se tenham observado diferenças significativas ao nível da resposta folicular, registaram-se diferenças estatisticamente significativas no que respeita à
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espessura endometrial – as mulheres que realizaram citrato de clomifeno apresentaram endométrios mais finos (p<0,001) do que as que realizaram outros fármacos, não se registando diferenças entre o uso de letrozol e o uso de gonadotrofinas. A taxa de ciclos ovulatórios também não diferiu significativamente, registando-se taxas de 72,6% com o uso de citrato de clomifeno, 60,3% com o uso de letrozol e 70,9% com o uso de gonadotrofinas.
Tabela II – Avaliação Ecográfica: desenvolvimento folicular e espessura endometrial por Indutor de Ovulação realizado
Citrato de Clomifeno (n=135) Letrozol (n=73) Gonadotrofinas (n=74) Totala (n=282) P Número de Ciclos de Indução da Ovulação 3,2 ± 1,6 2,9 ± 1,5 3,1 ± 1,2 3,1 ± 1,5 0,491 Número de Ciclos Ovulatórios 2,7 ± 1,8 2,3 ± 1,6 2,8 ± 1,3 2,6 ± 1,6 0,123 Taxa de Ciclos Ovulatórios 98 (72,6%) 44 (60,3%) 58 (78,4%) 200 (70,9%) 0,180 Número de Folículos Dominantes 1,6 ± 1,0 1,3 ± 0,8 1,8 ± 0,8 1,6 ± 0,9 0,060 Espessura Endometrial <0,001 < 5 mm 17 (12,6%) 3 (4,1%) 0 (0,0%) 20 (7,1%) 5 – 8 mm 51 (37,8%) 23 (31,5%) 18 (24,3%) 92 (32,6%) > 8 mmb 67 (49,6%) 47 (64,4%) 56 (75,7%) 170 (60,3%)
aNúmero total de tratamentos efetuados. Cada tratamento inclui um máximo de até 6 ciclos de
indução da ovulação com um único fármaco. b Registou-se um caso de espessura endometrial
7 Taxa de Gravidez
Comprovou-se gravidez clínica em 90 mulheres (39,5%), das quais 17 tiveram uma gravidez espontânea, em ciclos menstruais em que não realizaram qualquer fármaco. As restantes 73 (32,0%) engravidaram após indução da ovulação. Estas mulheres tinham uma idade média de 31,4 ± 4,5 anos (22 – 40 anos) e um IMC médio
de 24,6 ± 4,3 kg/m2 (18,4 – 39,0 kg/m2). Nenhuma destas caraterísticas biométricas
diferia de forma estatisticamente significativa entre as mulheres que engravidaram e aquelas que não engravidaram (31,4 ± 4,5 vs. 33,3 ± 4,0 anos e 24,6 ± 4,3 vs. 24,2 ± 4,7 kg/m2). A taxa de gravidez para cada um dos fármacos em estudo foi a seguinte:
21,5% para os tratamentos com citrato de clomifeno, correspondendo a 29 mulheres grávidas (12,7% da população em estudo, 39,7% das mulheres que engravidaram);
31,5% para os tratamentos com letrozol, correspondendo a 23 mulheres grávidas (10,1% da população em estudo, 31,5% das mulheres que engravidaram);
28,4% para os tratamentos com gonadotrofinas, correspondendo a 21 mulheres grávidas (9,2% da população em estudo, 28,8% das mulheres que engravidaram).
Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os três fármacos em estudo no que diz respeito à taxa de gravidez.
Avaliação Obstétrica
Após encaminhamento para a Consulta Externa de Obstetrícia, perderam-se em follow-up 13 grávidas, pelo que só foi realizada avaliação final de 60 das 73 mulheres que engravidaram com indução da ovulação (82,2%). Destas, 27 realizaram tratamento com citrato de clomifeno, 18 com letrozol e 15 com gonadotrofinas.
Não se observou diferença estatisticamente significativa entre os três fármacos em estudo em relação ao número de ciclos de indução da ovulação a que cada uma destas mulheres foi submetida até engravidar.
Considerando o número de fetos, com citrato de clomifeno registaram-se 85,2% gestações simples e 14,8% gestações gemelares; com letrozol 88,9% gestações simples e 11,1% de gestações gemelares; e com gonadotrofinas 80,0% gestações
Apenas 53 das 73 grávidas tinham informação nos registos clínicos que permitissem obter o
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simples, 13,3% gestações gemelares e 6,7% de gestações triplas (n=1). Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os três fármacos em estudo (Tabela III).
Tabela IIII – Avaliação Obstétrica: taxa de gravidez múltipla, de gravidez não-evolutiva e de anomalias fetais por Indutor de Ovulação realizado
Citrato de Clomifeno (n=27) Letrozol (n=18) Gonadotrofinas (n=15) Total (n=60) P Número de Ciclos de Indução 2,0 ± 1,1 2,6 ± 1,5 2,9 ± 2,4 2,4 ± 1,6 0,200 Número de Embriões 1 23 (85,2%) 16 (88,9%) 12 (80,0%) 51 (85,0%) 0,527 2 4 (14,8%) 2 (11,1%) 2 (13,3%) 8 (13,3%) 3 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (6,7%) 1 (1,7%) Gravidez Ectópica 2 (7,4%) 0 (0,0%) 1 (6,7%) 3 (5,0%) 0,505 Gravidez não-evolutiva 5 (18,5%) 2 (11,1%) 2 (13,3%) 9 (15,0%) 0,776
IMG por Anomalias
Fetais 3 (11,1%) 1 (5,6%) 1 (6,7%) 5 (8,3%) 0,775
Observaram-se 3 (5,0%) gestações ectópicas – 2 (7,4%) nas gestações após tratamento com citrato de clomifeno e 1 (6,7%) após gonadotrofinas; e 9 (15,0%) gravidezes não-evolutivas – 5 (18,5%) após citrato de clomifeno, 2 (11,1%) após letrozol e 2 (13,3%) após gonadotrofinas. Registaram-se ainda 5 (8,3%) interrupções médicas da gravidez (IMG) por malformações estruturais ou anomalias cromossómicas – 3 (11,1%), 1 (5,6%) e 1 (6,7%) com o uso de cada fármaco, respetivamente. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os três indutores de ovulação em estudo.
9 Avaliação Fetal
Das 43 gravidezes evolutivas, 16 (37,2%) realizaram ecocardiograma fetal – 7 após ovulação induzida com citrato de clomifeno (41,2%), 4 com letrozol (26,7%) e 5 com gonadotrofinas (45,5%). Foram detetadas alterações em apenas um feto (zona hiperecogénica na válvula aórtica), concebido após indução da ovulação com citrato de clomifeno.
Perderam-se 5 grávidas em follow-up por parto em outra Instituição. Uma das gestações encontra-se em curso.
Registaram-se 37 partos, com um total de 42 recém-nascidos – 33 decorrentes de gestações únicas (14 após o uso de citrato de clomifeno, 11 após letrozol e 8 após gonadotrofinas), 6 de gestações gemelares (1 após citrato de clomifeno e 2 após letrozol), e 3 de gestação tripla (após gonadotrofinas).
Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os três indutores de ovulação considerando o tipo de parto, idade gestacional, peso ao nascimento, sexo e Índice de Apgar do recém-nascido (tabela IV).
Ao nascimento, foi registada uma malformação fetal (acondroplasia), no mesmo feto em que foram detetadas alterações ecocardiográficas, feto este decorrente de uma gravidez obtida com citrato de clomifeno.
Falência Terapêutica
Das 228 mulheres, 129 (56,6%) prosseguiram para tratamentos de procriação medicamente assistida após falência terapêutica – 51 mulheres foram submetidas a inseminação artificial (IA), 52 a fertilização in vitro (FIV) ou a microinjeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) e 26 realizaram sequencialmente IA e FIV/ICSI. Destas, 18 (23,4%) engravidaram após IA e 30 (38,5%) após FIV/ICSI.
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Tabela IV – Avaliação Fetal por Indutor de Ovulação realizado
Citrato de Clomifeno (n=16) Letrozol (n=15) Gonadotrofi nas (n=11) Total (n=42) P Tipo de Parto Eutócico 10 (62,5%) 6 (40,0%) 3 (27,3%) 19 (45,2%) 0,342 Instrumentado 1 (6,3%) 2 (13,3%) 3 (27,3%) 6 (14,3%) Cesariana 5 (31,3%) 7 (46,7%) 5 (45,5%) 17 (40,5%) Idade Gestacional (semanas) 37,4 ± 5,0 37,4 ± 3,0 36,1 ± 4,0 37,1 ± 4,0 0,670 Parto Pré-Termo1 2 (12,5%) 4 (26,7%) 3 (27,3%) 9 (21,4%) Parto de Termo 14 (87,5%) 11 (73,3%) 8 (72,7%) 33 (78,6%) Peso do Recém-Nascido (gramas) 3096 ± 1008 2789 ± 628 2634 ± 918 2865 ± 865 0,370 Índice de Apgar Ao 1º minuto 7,1 ± 3,6 8,1 ± 1,5 8,6 ± 0,5 7,8 ± 2,4 0,342 Ao 5º minuto 8,2 ± 3,1 9,4 ± 1,0 9,2 ± 1,1 8,9 ± 2,1 0,272 Sexo do Recém-Nascido Masculino 11 (68,8%) 9 (60,0%) 6 (54,5%) 26 (61,9%) 0,743 Feminino 5 (31,3%) 6 (40,0%) 5 (45,5%) 16 (38,1%)
Todos os partos pré-termo (idade gestacional <37 semanas) decorreram de gestações gemelares.
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ISCUSSÃOOs estudos existentes sobre a utilização de citrato de clomifeno, letrozol e gonadotrofinas na indução da ovulação têm sido caracterizados por resultados contraditórios.
No que respeita às caraterísticas biométricas das mulheres submetidas a este tratamento, a maioria da procura dos cuidados de saúde partiu de mulheres com idade superior a 30 anos, e cerca de 25% apresentava excesso de peso, o que vai de encontro a critérios de menor sucesso terapêutico.2-8
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Demonstrou-se ainda que o fármaco mais escolhido para início da indução de ovulação é o citrato de clomifeno, o que se prende pela segurança inerente à longa utilização deste fármaco. Alguns estudosindicam que o citrato de clomifeno é capaz de induzir a ovulação em cerca de 60 a 85% das mulheres.15-18 Neste estudo, foram
detetadas taxas de ovulação de 72,6%, o que vai de encontro à literatura. Estão também descritos efeitos negativos sobre a espessura endometrial19-25, que também foram
constatados no decorrer deste estudo – cerca de 50% das mulheres que realizaram indução de ovulação com citrato de clomifeno obtiveram um endométrio mais fino (espessura inferior a 8 mm), sendo que em 12,6% foram detetadas espessuras inferiores a 5 mm. Este efeito sobre o endométrio é considerado como determinante na menor taxa de implantação e de gravidez, apesar das taxas de ovulação relativamente altas com o uso deste fármaco.19-25 Apesar disso, neste estudo foram registadas taxas
de gravidez de 21,5%, praticamente equivalentes às dos casais sem infertilidade (25%)10. Um endométrio mais fino pode também estar relacionado com menores taxas
de nados-vivos,36 o que também se observou neste estudo, visto que se registaram
taxas de 18,5% de gravidezes não-evolutivas com este fármaco, embora não sejam valores estatisticamente significativos quando comparados com os outros fármacos em estudo. É sabido que a utilização de citrato de clomifeno aumenta a probabilidade de gravidez múltipla26-29, mas tal não se registou no estudo apresentado. O citrato de
clomifeno é considerado um fármaco seguro, com taxas de anomalias genéticas e estruturais comparáveis às observadas nas conceções naturais (3,9 vs. 3,7%)36. No
presente estudo registaram-se 3 (11,1%) interrupções médicas de gravidez por malformações estruturais ou anomalias cromossómicas e 1 (3,7%) malformação fetal ao nascimento (acondroplasia), correspondendo a 14,8% das mulheres que engravidaram após tratamento com este fármaco.
O letrozol tem sido proposto como alternativa ao citrato de clomifeno para a indução da ovulação. Foram conseguidos ciclos menstruais ovulatórios em 60,3% das mulheres que utilizaram este fármaco, equiparáveis às alcançadas com o fármaco anterior. Acredita-se que ao apresentar uma estimulação hormonal mais fisiológica, exerça menor efeito anti-estrogénico sobre o endométrio.23-25 De facto, 64,4% das
participantes que utilizaram letrozol apresentaram espessura endometrial adequada (superior a 8 mm). Devido ao menor efeito negativo sobre o endométrio, são esperados com este fármaco taxas de gestação mais elevadas, bem como maiores taxas de nados-vivos.23-25,30,31 Neste estudo, foram registadas taxas de gravidez de 31,5%, superiores
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às registadas com citrato de clomifeno (21,5%), bem como taxas de gravidez não-evolutiva inferiores (11,1% vs. 18,5%), mas ambas sem significância estatística. A maioria dos estudos relata também que o uso deste fármaco apresenta menor probabilidade de gravidez múltipla.23-25 Embora se tenha registado um número médio de folículos
dominantes inferior com o uso de letrozol, a taxa de gravidez múltipla foi de 11,1%, sobreponível aos outros dois fármacos em estudo (14,8% com citrato de clomifeno e 20,0% com gonadotrofinas). Numa meta-análise, foi demonstrado que o letrozol era tão eficaz como o citrato de clomifeno considerando as taxas de ovulação, gravidez, nados-vivos e de gestação múltipla.37 Contudo, este fármaco ainda não se encontra aprovado
pela Food and Drugs Administration para indução da ovulação devido aos possíveis efeitos teratogénicos, embora diversos estudos tenham vindo a demonstrar não se verificar um aumento das malformações congénitas e cardíacas com o uso de letrozol.23,31,36-38 Pelo contrário, estudos recentes apontam para um aumento nas
malformações cardíacas e de defeitos congénitos em recém-nascidos de mães submetidas a indução da ovulação com citrato de clomifeno.40-41 Neste estudo, foi
registada apenas 1 (5,6%) malformação fetal com o uso de letrozol, em contraste com as 4 (14,8%) associadas ao citrato de clomifeno. Não foram detetadas alterações na ecocardiografia fetal em nenhuma das grávidas que engravidaram após o uso de letrozol, e não foram observadas quaisquer malformações ao nascimento, resultados que vêm suportar as conclusões dos estudos supramencionados.
O tratamento com gonadotrofinas está essencialmente indicado em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico ou quando os outros indutores de ovulação não foram eficazes. Tal justifica-se não só pelo seu elevado custo e menor comodidade do tratamento, mas sobretudo pelo maior risco de hiperestimulação ovárica, requerendo monitorização ecográfica mais frequente, pois a diferença entre a dose mínima necessária para promover o desenvolvimento monofolicular e a que levará ao desenvolvimento de vários folículos é por vezes muito pequena e acarreta maior risco de gravidez múltipla.32-35,42 Observou-se que as mulheres mais velhas iniciaram a
terapêutica com este fármaco. Isto deve-se ao facto de, nas mulheres de idade mais avançada, já não se esperarem taxas de gravidez aceitáveis, pelo que esta terapêutica é efetuada enquanto aguardam técnicas de procriação medicamente assistida. No presente estudo, a taxa de ovulação com gonadotrofinas foi de 78,4%, o que vai de encontro às taxas de 82% documentadas com o uso deste fármaco.43 Contudo, o
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gestação múltipla foi de facto maior com este fármaco comparativamente aos outros em estudo, com duas gestações gemelares (13,3%) e uma tripla (6,7%), não sendo, contudo, uma diferença estatisticamente significativa (p=0,527).
Este estudo apresenta várias limitações, muitas delas inerentes ao facto de ser retrospetivo, tal como a ausência de informação clínica de alguns parâmetros estudados. Houve também perda de follow-up de diversas grávidas que optaram por seguir a gestação em outras Instituições, o que condiciona os resultados obtidos. Um outro fator que pode ter algumas implicações no estudo prende-se com o facto de algumas mulheres que iniciaram a terapêutica no CHUP (a maioria das quais com letrozol), já haviam iniciado tratamentos de indução da ovulação com citrato de clomifeno em médicos particulares, que não foram considerados neste estudo pela impossibilidade de acesso a esses registos clínicos.
Conclusões
No estudo efetuado, todos os fármacos se mostraram eficazes no tratamento da infertilidade por disfunção ovulatória.
O citrato de clomifeno é atualmente o fármaco de eleição no tratamento da infertilidade anovulatória. Contudo, o letrozol mostrou-se tão eficaz como o citrato de clomifeno no seu tratamento, tendo em conta as taxas de ovulação, de gravidez e de nados-vivos. O citrato de clomifeno revelou associar-se a menor espessura endometrial (p<0,001), não tendo sido encontradas outras diferenças estatisticamente significativas entre os três fármacos em estudo.
Assim, o letrozol apresenta-se como alternativa ao citrato de clomifeno para o tratamento da disfunção ovulatória, devendo ser revistas as indicações formais para o uso deste fármaco face aos estudos mais atuais, que demonstram eficácia e segurança na sua utilização. No entanto, são necessários mais estudos prospetivos e com maior amostra, para confirmar a sua segurança e avaliar o seu possível efeito teratogénico comparativamente a outros fármacos do mercado.
Relativamente às gonadotrofinas, conclui-se que estas são um fármaco eficaz, apesar do seu uso estar associado a maiores taxas de gravidez múltipla. São, no entanto, uma alternativa válida quando há falência terapêutica de outras opções farmacológicas.
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