Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina
A NOVA "HORMONA DO SOL": O PAPEL DA VITAMINA D NO
SÉCULO XXI
Autores: Julieta da Silva Ramalho
Orientador: José Manuel Carvalho Tojal Monteiro
Afiliação: Instituto de Ciências Abel Salazar / Centro Hospitalar do Porto Universidade do Porto
Endereço: Largo Prof. Abel Salazar, 2, 4099-003 Porto
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Resumo
Introdução: Estudos epidemiológicos recentes têm vindo a revelar uma carência de
vitamina D, tanto em crianças como em adultos, estimando-se que cerca de um bilião de pessoas tenham insuficiência ou deficiência.
Objectivos: Rever a literatura actual (2007-2010) sobre as “novas” funções da
vitamina D e as consequências da insuficiência. Encontrar recomendações actuais acerca dos níveis séricos desejáveis e as doses de vitamina D necessárias.
Desenvolvimento: A fonte de vitamina D é essencialmente a produção endógena
através da exposição solar e apenas <10 % deriva das fontes alimentares. As funções “clássicas” da 1,25-dihidroxivitamina D consistem em: estimular a absorção de cálcio e fosfato no intestino e mobilizar o cálcio do osso. Além disso, aumenta a reabsorção de cálcio nos túbulos renais e favorece a maturação dos osteoclastos, bem como estimula a sua actividade. A vitamina D desempenha um papel importante em diversas patologias e processos fisiopatológicos, tais como cancro, doenças imunológicas, cardiovasculares, metabólicas, pulmonares, psiquiátricas e poderá inclusivamente diminuir a mortalidade global. A 25-hidroxivitamina D é o indicador fiável do status de vitamina D e representa a
forma circulante, por sua vez, a forma biologicamente activa da vitamina D é a 1,25-dihidroxivitamina D. Recomendam-se níveis de 25-hidroxivitamina D, pelo menos,
acima de 20 ng/ml e suplementação diária com 400 UI de vitamina D que deve ser iniciada após o nascimento para todos os recém-nascidos/lactentes e crianças que não ingerem pelo menos 1 L/dia de leite fortificado com vitamina D.
Conclusão: Com a adopção de novos padrões para as necessidades diárias de
vitamina D, mais crianças necessitarão de suplementação esta vitamina. É imprescindível uma maior consciencialização entre os profissionais de saúde e população-alvo, afim de atingir os objectivos propostos pela AAP.
Palavras-chave
Vitamina D, 25-hidroxivitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D, Deficiência de vitamina D, Suplementos de vitamina D, Amamentação, Lactentes, Crianças, Adolescentes e Raquitismo
3 ÍNDICE
Resumo
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Palavras-chave
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I – Introdução
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II – Desenvolvimento
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1 - Vitamina D 7 1.1 - Acção clássica 9 1.2 - Novas acções 10 1.2.1 - Cancro 11 1.2.2 - Distúrbios imunitários 12 1.2.3 - Distúrbios cardiovasculares 12 1.2.4 - Distúrbios metabólicos 12 1.2.5 - Distúrbios pulmonares 13 1.2.6 - Distúrbios psiquiátricos 131.3 – Causas de carência de vitamina D 13
1.4 - Níveis óptimos de vitamina D 14
2 - Vitamina D em pediatria 15
2.1 - Crianças com maior risco de deficiência de vitamina D 18
2.2 - Novas recomendações da AAP 20
III – Conclusão
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Referências Bibliográficas
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ÍNDICE DE FIGURAS
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SIGLAS E ABREVIATURAS
1,25(OH)2D – 1,25-dihidroxivitamina D
25(OH)D – 25-hidroxivitamina D ou calcitriol
AAP – associação americana de pediatria
EUA – Estados Unidos da América
FPS – factor de protecção solar
HAART – highly active antiretroviral treatment
HIV – Human immunodeficiency virus
PTH – parathyroid hormone
UI – unidades internacionais
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I – Introdução
A associação entre raquitismo e vitamina D guiou, durante mais de 50 anos, a maior parte da investigação sobre esta vitamina, em que se estudou sobretudo a acção da vitamina na ossificação e regulação do metabolismo do cálcio. Na década de 50, após episódios sucessivos de hipercalcemia em Inglaterra, interpretada como consequência da intoxicação por vitamina D no leite fortificado, foi implementada a cessação de suplementação diária com vitamina D. Contudo, desde há cerca de três décadas, os estudos sobre a vitamina D ampliaram o seu horizonte, actualmente as funções da “vitamina solar” vão muito mais além da regulação do metabolismo ósseo (Holick, 2008).
A vitamina D não é propriamente uma vitamina, antes uma hormona. A definição de vitamina depreende que seja produzida em estruturas celulares das plantas ou por alguns organismos unicelulares e que não possa ser sintetizada pelo homem, pelo menos em quantidades apreciáveis, sendo a sua fonte unicamente através da alimentação. Por outro lado, definimos uma hormona como uma substância química específica produzida por um órgão ou determinadas células, sendo libertada e transportada directamente pelo sangue, para exercer uma acção reguladora em outros órgãos ou regiões do corpo.
Existem receptores para a vitamina D noutras células e tecidos, capazes de estimulação, mas com níveis séricos superiores aos necessários para assegurar a saúde óssea. Da estimulação destes receptores resultam, obviamente, outros efeitos e da falta, outras consequências. De facto, a hormona-vitamina D desempenha um papel importante em diversas patologias e processos fisiopatológicos, tais como diabetes, doenças imunológicas, cardiovasculares, distintos tipos de cancro (próstata, cólon, mama), entre outros (Holick, 2007; Holick, 2008; Misra et al. 2008; Norman, 2008). De um modo ainda mais amplo, a suplementação com vitamina D poderá diminuir a mortalidade global (Melamed et al. 2008).
Estudos epidemiológicos recentes têm vindo a revelar uma carência de vitamina D, tanto em crianças como em adultos, estimando-se que cerca de um bilião de pessoas tenham insuficiência ou deficiência. Existe ainda, uma grande prevalência de deficiência sub-clínica de vitamina D em vários países nas crianças e adolescentes, sendo que o raquitismo representa apenas a ponta do iceberg (Holick, 2007).
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A principal fonte de vitamina D é a síntese cutânea. Por todo o mundo têm-se revelado uma constante carência em vitamina D, mesmo nas regiões mais ensolaradas, o que significa que se tem vindo a diminuir a exposição solar, sendo várias as razões: reduzida exposição solar resultante de uma vida cada vez mais ao abrigo do sol; redução da síntese nos meses de menor radiação solar em latitudes acima ou abaixo dos 35º; pelo uso de filtros solares e todo o ano pelo excesso de vestuário e pele mais pigmentada. Por outro lado a vitamina D é sequestrada no tecido adiposo e actualmente assiste-se a uma pandemia de obesidade (Holick, 2007; Holick, 2008; Misra, et al.2008; Norman, 2008).
Neste contexto, a presente revisão aborda as “novas” funções da vitamina D e as consequências da insuficiência. Distingue-se o grande interesse na função que esta vitamina pode desempenhar ao diminuir do risco de várias doenças crónicas (Holick, 2007). Pela revisão da literatura actual (2007-2010), confrontam-se as recomendações acerca dos níveis séricos desejáveis e as doses de vitamina D necessárias. Com a adopção recente de novos padrões para as necessidades diárias de vitamina D, mais crianças necessitarão de suplementação com vitamina D. A correcção dos níveis de vitamina D desde as raízes pediátricas poderá constituir uma das mais importantes medidas de saúde pública preventiva.
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II – Desenvolvimento
1 - Vitamina D
Quimicamente, a vitamina D é um esteróide. As formas nutricionais de vitamina D mais conhecidas são o colecalciferol (vitamina D3) de origem animal e o ergocalciferol (vitamina D2) de origem vegetal. A designação genérica vitamina D compreende tanto a vitamina D2 como a D3 (Misra et al. 2008).
A síntese fotoquímica da vitamina D ocorre na pele, aonde a pró-vitamina D (ou 7-desidrocolesterol) é convertida em pré-vitamina D como consequência da exposição à luz UV-B (absorve fotões com energias entre 290 nm e 315 nm). A intensidade da radiação UV e o nível de pigmentação cutânea regulam a taxa de formação de pré-vitamina D, mas não o nível máximo. Com uma exposição contínua assiste-se à conversão de pré-vitamina D em metabolitos biologicamente inactivos, lumisterol e taquisterol. Sendo assim, não se verificam níveis tóxicos de vitamina D por uma exposição solar contínua. Adicionalmente, estes metabolitos possuem a capacidade de formar pré-vitamina D quando os níveis baixam (Bikle, 2009). A vitamina D obtida pela isomerização da pré-vitamina D na camada basal da epiderme, liga-se à proteína transportadora da vitamina D, (uma · α1-globulina) na corrente sanguínea e é transportada para o fígado. Através da absorção intestinal de alimentos ou suplementos, a vitamina D é incorporada em quilomicrons e transportada pelo sistema linfático até à circulação venosa e desta para o fígado. A
vitamina D é activada por duas hidroxilações sequenciais: hidroxilação pelas 25-hidroxílases hepáticas mitocondriais e microssomais, (codificadas pelo gene
CYP27A1) – formando-se 25(OH)D, a forma circulante predominante da vitamina; hidroxilação pelas 1α-hidroxílases renais mitocondriais (codificadas pelo gene CYP27B1) – formando-se 1,25(OH)2D, ou calcitriol, a forma mais activa da vitamina (processo de síntese e metabolismo da vitamina D ilustrado na Figura 1). Após a formação da 25(OH)D, esta pode ser armazenada no tecido adiposo em vez de ser novamente hidroxilada no rim (Holick, 2007).
A 1α-hidroxílases, produzida no túbulo renal proximal, é estimulada pela PTH e inibida pelo factor de crescimento fibroblasto-23 (produzido pelo tecido ósseo, (Holick, 2007)) e pela 1,25(OH)2D (Bikle, 2009). Esta enzima é encontrada noutros locais (células imunes, placenta, cólon, mama, osteoblastos, queratinócitos (Misra et al. 2008)), mas não
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responde à estimulação pela PTH, contrariamente à 1α-hidroxílases com localização renal (Brannon et al. 2008). Existem assim, órgãos nos quais se verifica uma síntese autócrina de 1,25(OH)2D, próstata, cólon, mama e pâncreas (Davis, 2008). Todavia, os conhecimentos actuais indicam que a pele é o único órgão que, por exposição aos raios UV-B, apresenta capacidade para realizar o ciclo completo da síntese de 1,25(OH)2D (Bikle, 2009).
O 1,25(OH)2D regula ainda, negativamente os próprios níveis ao induzir a enzima 24-hidroxílase, isoenzima do citocromo P450 (codificada pelo gene CYP24A1) que cataboliza a 1,25(OH)2D e a 25(OH)D (Bikle, 2009) em formas biologicamente inactivas e hidrossolúveis, posteriormente excretadas (Holick, 2007).
Na dieta, a vitamina D é encontrada em óleo de fígado de bacalhau, sardinhas, arenque, salmão, gema de ovo, leite, margarina e manteigas enriquecidas. No entanto, é importante notar que a fonte de vitamina D é essencialmente a produção endógena através da exposição solar e apenas <10 % deriva das fontes alimentares (Misra et al. 2008). Dependendo do país, existem suplementos de vitamina D em produtos lácteos ou cereais. Ambas as vitaminas D2 e D3 são usados para fortificar alimentos (Holick, 2007). Existem autores que defendem que a vitamina D3 poderá ser até 3 vezes mais potente que a vitamina D2, mas ambas contribuem para adquirir níveis desejáveis de vitamina D (Holick, 2007; Misra et al. 2008; Norman, 2008). Holick et al. (2008), investigaram numa amostra de 68 adultos a eficácia da vitamina D2 comparativamente com a vitamina D3. Destes, 60% apresentavam deficiência de vitamina D (<20 ng/ml) e após a suplementação com 1000 UI de vitamina D, os níveis não ultrapassavam os 30 ng/ml. Tanto a vitamina D2 como a D3 aumentaram a concentração de 25(OH)D em 1ng/ml por cada 1000 UI administradas. Verificou igual eficácia entre estas formas de vitamina D, propondo novos estudos para compreender uma possivel relação com o dissolvente utilizado (etanol VS lactose VS óleo) e a sua influência na biodisponibilidade e catabolismo da vitamina D. Byrwell et al. comprovaram no seu estudo a precisão dos métodos utilizados para quantificar o conteúdo de vitamina D nos alimentos mas apresentaram-se dispendiosos e morosos (Byrdwell et al. 2008).
9 1.1 - Acção clássica
As funções “clássicas” da 1,25(OH)2D consistem em estimular a absorção de cálcio e fosfato no intestino e mobilizar o cálcio do osso. Além disso, aumenta a reabsorção de cálcio nos túbulos renais e favorece a maturação dos osteoclastos, bem como estimula a sua actividade. Sem a vitamina D apenas 10 a 15% de cálcio e cerca de 60% de fosfato são absorvidos. A interacção entre 1,25(OH)2D e o VDR aumenta a eficiência da absorção intestinal de cálcio em 30 a 40% e de fosfato em aproximadamente 80% (Holick, 2007). Isto acontece quando se atingem concentrações de 25(OH)D superiores a 20ng/ml (Misra
et al. 2008). Na presença de níveis de 25(OH)D inferiores a 30ng/ml, ocorre diminuição
significativa da absorção de cálcio, o que provoca um aumento da PTH. Consequente à secreção de PTH surge um aumento da reabsorção renal de cálcio, fosfatúria, estimulação da 1α-hidroxílases renal com aumento da concentração de 1,25(OH)2D, transformação de pré-osteoclastos em osteoclastos maduros e activação dos osteoblastos (Holick, 2007). Por sua vez, a 1,25(OH)2D inibe a secreção de PTH e previne a proliferação das glândulas paratiroides (Bikle, 2009). A capacidade das glândulas paratiroides em produzir
pró-vitamina D Vitamina D Fígado Rim Vitamina D 25(OH)D 1,25(OH)2D Dieta / Suplementos Exposição Solar
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1,25(OH)2D explica a relação recíproca entre as concentrações da 25(OH)D e da PTH, e não entre as concentrações de 1,25(OH)2D e da PTH nos indivíduos com deficiência de vitamina D (Bikle, 2009). Com um nível inadequado do produto cálcio-fosfato ocorre diminuição da mineralização óssea causando raquitismo nas crianças e osteomalacia em adultos (Holick, 2007). Em estudos com suplementação de vitamina D tem-se verificado redução do risco de fracturas não vertebrais e/ou fracturas da anca, melhoria da força muscular proximal e menor risco de quedas (Holick, 2007). A administração conjunta de cálcio com vitamina D promove uma menor fragilidade óssea, reduz a remodelação óssea excessiva e a secreção de PTH (Heaney, 2007).
1.2 - Novas acções
Como outras hormonas esteróides, foi demonstrado que a vitamina D opera através do VDR, que funciona como um “interruptor génico” migrando para o núcleo da célula para aí exercer os seus efeitos reguladores. No núcleo, o VDR é capaz de formar complexos que podem reprimir ou activar um determinado número de genes (pensa-se que poderá abranger 500 dos 20 488 genes do genoma humano) implicados nas mais diversas funções biológicas (Norman, 2008). A confirmação da estrutura e função do VDR constitui a base da versatilidade fisiológica da vitamina D e atribuiu-lhe o estatuto de hormona, abrindo uma nova era na investigação dos mecanismos moleculares de expressão génica (Bikle, 2009).
Sabe-se que podemos encontrar VDRs em sensivelmente 36 tecidos (Norman, 2008), sendo de destacar a sua presença em: cérebro, próstata, mama, cólon, entre outros, como também em células imunes. Adicionalmente e como já foi referido, existem células que expressam a 1α-hidroxílase (Holick, 2007 e Misra, et al. 2008), permitindo uma produção autócrina e parácrina em mais de 10 órgãos para além do rim (Norman, 2008).
Pela presença do VDR e a sua influência sobre genes responsáveis pela regulação da proliferação celular, diferenciação, apoptose e angiogénese, a 1,25(OH)2D diminui a proliferação celular em células normais ou neoplásicas e induz a sua diferenciação celular. Adicionalmente, é-lhe atribuído um potente efeito imunomodelador. Monócitos e macrófagos expostos a agressões aumentam a produção de 1,25(OH)2D, que por sua vez aumenta a produção de catelicidina (péptido antimicrobiano). Quando a concentração de
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25(OH)D decresce para níveis inferiores a 20 ng/ml, os macrófagos e monócitos são incapazes de construir uma resposta imune inata (Holick, 2007).
1.2.1 - Cancro
A associação entre vitamina D e cancro tem sido amplamente estudada, pelos efeitos reguladores sobre a proliferação, diferenciação e apoptose de células tumorais, o que sugere assim uma importante actividade anticarcinogénica. A lista de células malignas que expressam o VDR é actualmente bastante extensa. A nível molecular e celular, demonstrou-se que a 1,25(OH)2D regula genes e vias de sinalização implicados no processo de carcinogénese. Os casos mais bem documentados implicam a indução da expressão de genes supressores tumorais e a repressão de oncogenes (Bikle, 2009). Em concentrações superiores a 30 ng/ml, a vitamina D mantém as células num crescimento normal e previnem a surgimento de células autónomas com crescimento desregulado/neoplasia. Inúmeros estudos epidemiológicos demonstraram uma associação inversa entre níveis séricos de 25(OH)D e risco de cancro (mama, próstata e cancro do cólon) (Holick, 2007 e Misra, et al. 2008). Inclusivé em crianças e jovens, a exposição solar adequada diminui o risco de desenvolver linfoma não-Hodgkin em 40%, assim como também decresce a taxa de mortalidade por melanoma múltiplo (Holick, 2007).
Em estados de deficiência de vitamina D, os niveis de 1,25(OH)2D estão normais ou ligeiramente aumentados. Sendo uma possível explicação para este facto, a existência de produção local de 1,25(OH)2D pela enzima extra-renal, afim de controlar o crescimento celular e promover uma diferenciação celular controlada (Holick, 2007).
Enquanto não se desenvolverem análogos da 1,25(OH)2D eficazes e não hipercalcémicos, o tratamento do cancro com metabolitos da vitamina D mantém-se problemático (Bikle, 2009). Neste contexto, Chiang, et al.(2009) demonstraram que a administração locorregional de 1,25(OH)2D em lipidol poderá permitir a administração de doses suprafarmacológicas sem desenvolvimento de hiparcalcemia.
Contrariamente, existem evidências de que a vitamina D pode promover cancro em alguns indivíduos. Num estudo observou-se um risco 3 vezes maior de cancro de pâncreas em fumadores que apresentavam níveis mais altos de vitamina D (Davis, 2008).
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1.2.2 - Distúrbios imunitários
A modulação do sistema imunitário pela vitamina D tem igualmente despertado muito interesse. A vitamina D exerce uma acção inibitória na imunidade adaptativa, inibindo as células Th1 e favorecendo a resposta do tipo Th2. Em doenças auto-imunes incluindo artrite reumatóide, diabetes mellitus tipo 1, esclerose múltipla e doença intestinal inflamatória a 1,25(OH)2D exerceu efeito preventivo e terapêutico (Bikle, 2009). Tem-se proposto o uso de análogos da vitamina D tópicos para o tratamento da Psoríase, pela inibição do componente inflamatório por acção directa nas células T, como também pela redução da proliferação e estimulação da diferenciação dos queratinócitos (Bikle, 2009).
No campo da microbiologia, demonstrou-se que a 1,25(OH)2D regula a expressão de dois genes que codificam proteínas com propriedades antimicrobianas (catelicidina e defensina beta 2), que actuam contra bactérias, fungos e vírus (Schauber et al. 2007 e Litonjua, 2009). Além disso, a 1,25(OH)2D, aumenta a actividade antimicrobiana secretória contra bactérias como o Mycobacterium tuberculosis (Bikle, 2009).
1.2.3 - Distúrbios cardiovasculares
A activação do VDR parece também desempenhar um papel importante na doença cardiovascular, pois a deficiência de vitamina D pode afectar a contractilidade cardíaca, o tónus vascular, a maturação e o conteúdo em colagénio do tecido cardíaco. Assim, 1,25(OH)2D aumenta a contractilidade cardíaca, diminui a síntese de renina e ajuda a preservar a função cardíaca. Na área da hipertensão arterial (HTA), estudos epidemiológicos e clínicos demonstraram uma relação entre a exposição solar à radiação UV-B (com aumento de níveis circulantes de 25(OH)D) e a normalização da pressão arterial (Holick, 2007).
1.2.4 - Distúrbios metabólicos
Existem estudos que encontraram relação entre a deficiência de vitamina D e risco acrescido de diabetes mellitus tipo 2 (Bikle, 2009). Está demonstrado que a deficiência de vitamina D predispõe para a intolerância à glicose por aumento da resistência à insulina e diminuição da secreção da mesma, como também aumento da ocorrência de sindromas metabólicos. Verificou-se que após suplementação com vitamina D e cálcio ocorre uma diminuição do risco de diabetes mellitus tipo 2 (Holick, 2007).
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1.2.5 - Distúrbios pulmonares
Está descrita a importância da vitamina D na maturação pulmonar e produção de surfactante (Devereux et al. 2007). Concentrações adequadas de vitamina D estão associadas a um aumento do volume expiratório forçado no 1º segundo (FEV1) (Holick, 2007). Quando a deficiência de vitamina D ocorre durante a gravidez assiste-se a um aumento de sibilância na criança (Holick, 2007), como também a uma menor resposta aos broncodilatadores (Devereux et al. 2007). Um estudo realizado em crianças canadianas solidificou a associação entre a vitamina D e a modulação no sistema imune, com menor frequência de infecções respiratórias virais (Roth et al. 2008).
1.2.6 - Distúrbios psiquiátricos
Níveis adequados de vitamina D durante a gravidez e na criança estão associados a menor risco de esquizofrenia e doença bipolar. Níveis baixos de vitamina D maternos podem influenciar a maturação do cérebro fetal, visto à implicação da vitamina D no desenvolvimento do sistema nervoso (Misra et al. 2008). Deficiência de vitamina D pode então contribuir para estados depressivos, perturbações afectivas e do humor, associado à inerente privação de exposição solar (Holick, 2007 e Misra et al. 2008).
1.3 – Causas de carência de vitamina D
Como causas de carência de vitamina D temos: produção diminuída, pigmentação cutânea, agentes físicos que bloqueiam a exposição aos raios UV-B (vestuário e protectores solares) e geografia (latitude, estação do ano, poluição atmosférica); diminuição da ingestão de vitamina D; diminuição do armazenamento de vitamina D nas grávidas e aleitamento em exclusividade; sindromas de má-absorção e por fim diminuição da síntese ou aumento da degradação da 25(OH)D (Misra et al. 2008).
Com o envelhecimento diminui a concentração de 7-desidrocolesterol e consequentemente a capacidade de síntese de pré-vitamina D3, estimando-se que aos 70 anos ocorra um decréscimo em 75% (Holick, 2007).
A dicotomia risco-benefício da exposição solar varia numa população. Para além do fototipo e da sua influência na produção de 25(OH)D e risco de cancro da pele, a intensidade dos raios UV-B varia em latitude, altitude, ao longo do dia e altura do ano.
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Sendo assim exposição solar ao início e fim do dia durante o verão ou qualquer hora no inverno, implica maior razão de radiações UV-A/UV-B e consequentemente pouca a nenhuma produção de vitamina D. No entanto, continua a contribuir para o envelhecimento celular e fotocarcinogenese. A maior variação imposta à radiação UV-B não é dependente da camada do ozono, mas sim do ângulo solar (Gilchrest, 2008), é importante notar todo o Portugal se localiza acima da latitude 35º (Porto – 41,2º, Lisboa – 38,71 e Faro – 37,0º). A utilização de protectores solares com FPS 8 decresce a produção de vitamina D em 92,5% e se aumentarmos o FPS para 15 a produção de vitamina D fica reduzida a 1% (Holick, 2007 e Holick, 2008).
Há medicamentos que influenciam a disponibilidade da vitamina D pelo aumento da sua degradação, são exemplos, anticonvulsivantes, glicocorticóides, HAART e rifampicina (Holick, 2007 e Pearce et al. 2010). Contrariamente, em mulheres com idades compreendidas entre 15 e 49 anos, foram associados maiores níveis de 25(OH)D com a toma de anticonceptivos orais (Brannon et al. 2008 e Norman, 2008). Ao inibir a CYP24, a ingestão de genisteína (componente bioactivo da soja) e o ácido fólico, aumentam a produção e a semi-vida do 1,25(OH)2D (Davis, 2008).
A obesidade está associada a níveis circulantes inferiores de 25(OH)D. Apesar de ainda não identificado o mecanismo responsável, são hipóteses: a sequestração no tecido adiposo, o feedback negativo pela maior concentração de 1,25(OH)2D e uma menor exposição solar por privação de actividade exterior pelos obesos. Foi igualmente encontrada relação com o aumento de exercício fisco, porém não se concluiu se é relação directa ou representa um efeito confundidor pela composição corporal e exposição solar (Davis, 2008).
1.4 - Níveis óptimos de vitamina D
A 25(OH)D é o indicador fiável do status de vitamina D e representa a sua forma circulante, cuja semi-vida é aproximadamente 2-3semanas. Como a forma biologicamente activa da vitamina D é a 1,25(OH)2D, seria de esperar que a sua medição fosse um indicador do status de vitamina D, no entanto não é fiavel. Existem várias razões: semi-vida curta (4-6 horas), níveis circulatórios baixos e a sua concentração não se correlacionar com a de vitamina D em estados com PTH altos. Quando se pretende obter
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níveis adequados de 25(OH)D é importante assegurar o método de mensuração utilizado (Holick, 2007).
Apesar de ainda não existir consenso sobre os níveis óptimos de 25(OH)D, a maioria dos estudos defendem os seguintes conceitos acerca do status de vitamina D. É considerado deficiência de vitamina D quando a 25(OH)D desce abaixo de 20ng/ml e suficiência quando a concentração se mantém acima de 30ng/ml. Foi criado o termo de insuficiência em vitamina D na presença de níveis de 25(OH)D entre 21 e 29ng/ml (Holick, 2007). Com a exposição solar dos braços ou pernas durante 5 a 30 minutos (dependendo da estação do ano, latitude e pigmentação cutânea) entre as 10h e as 15h, duas vezes por semana, consegue-se usualmente uma produção endógena de vitamina D adequada (Holick, 2007).
Num estudo observacional conduzido por Melamed et al. encontraram um menor risco de mortalidade com níveis de 25(OH)D situados entre 30-49 ng/ml, no entanto quando as concentrações subiam acima de 50 ng/ml, observou-se um acréscimo de mortalidade nas mulheres (Melamed et al. 2008).
O risco de intoxicação é baixo, mas pode ocorrer em casos de ingestão acidental ou quando em altas doses. Dose superior a 50 000 UI/dia acarretam subida dos níveis de 25(OH)D acima de 150ng/ml e estão associados a hipercalcemia e hiperfosfatemia. Pacientes com doenças granulomatosas de curso crónico (como por exemplo a sarcoidose, (Jones, 2008)) encontram-se mais sensíveis alterações subtis de 25(OH)D acima de 30ng/ml, pela produção de 1,25(OH)2D ampliada pelos macrófagos (Holick, 2007).
2 - Vitamina D em pediatria
Vários estudos demográficos publicados nos últimos anos chamaram atenção para a frequência crescente de deficiência de vitamina D em crianças. Existe uma maior consciencialização de que muitos recém-nascidos, lactentes, crianças e adolescentes não estão a alcançar concentrações recomendadas. Adicionalmente o risco de desenvolver cancro da pele, levou muitos pais a minimizar a exposição solar dos filhos. Como resultado, mais crianças necessitam de suplementos de vitamina D para atingir níveis
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desejáveis de 25(OH)D. Prevenir a carência de vitamina D acresce de maior importância durante a infância afim de produzir formação óssea óptima e prevenir o raquitismo. Com a descoberta das múltiplas funções desempenhadas pela vitamina D, tem-se sugerido que a deficiência desta vitamina na infância poderá exercer efeitos pronunciados na idade adulta (Rovner et al. 2008). Entre 2001 e 2004, verificaram uma grande prevalência de deficiência(9%) e insuficiência (61%) de vitamina D em crianças nos EUA, sendo que apenas 4% estavam sob suplementos com doses de 400UI (Kumar et al. 2009). Entre 2001 e 2006, foi igualmente estudada uma amostra de crianças dos EUA, mas com idades compreendidas entre 1-11 anos. A média de 25(OH)D mostrava-se superior nos grupos que tomavam suplementos de vitamina D e em crianças com idades inferiores (Mansbach et al. 2009).
Em Portugal, Tojal Monteiro (2009) conduziu um estudo com o objectivo de verificar o estado nutricional de vitamina D em crianças residentes no Grande Porto. Foi avaliada uma amostra de 45 crianças saudáveis, entre 2007 e 2008. Após o primeiro ano de vida nenhuma criança recebeu suplemento farmacológico de vitamina D. Das 45 crianças, 20% tinham um nível ideal (>40ng/ml), 53% suficiente (30-40 ng/ml), 13% insuficiência relativa (20-29,6 ng/ml) e 13% deficiência (<20ng/ml). Deste modo, foi encontrada carência de vitamina D em 26% da população estudada, nos meses com menos sol.
Deficiência de vitamina D durante a gravidez e amamentação pode levar a hipocalcemia e raquitismo em recém-nascidos e especialmente em crianças. No entanto, estudos em animais e dados clínicos em humanos sugerem que o feto esteja protegido de reacções adversas da carência de vitamina D. A adaptação do cálcio materno e o metabolismo ósseo parecem ser independentes do nível de vitamina D. A fonte primaria de 25(OH)D in útero é a mãe, sendo que a forma activa, (1,25(OH)2D), não atravessa a placenta. No entanto, a placenta consegue produzir 1,25(OH)2D (Greer, 2008). No período pós-natal, níveis adequados de vitamina D não são conseguidos com amamentação em exclusividade, visto que o leite materno contém somente 20-70 UI/L. Existem evidências que a deficiência em vitamina D nestes estádios de idade leva a um menor pico de massa óssea e maior risco de doenças crónicas (DM tipo 1 e esclerose múltipla) (Kovacs, 2008 e Greer, 2008). Na Holanda, existe uma maior prevalência de deficiência de vitamina D (25(OH)D <10 ng/ml) em recém-nascidos filhos de mães consideradas de risco (raça negra ou com reduzida exposição solar) comparativamente com o grupo controlo, 63,3% Vs
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15,8%, respectivamente (Dijkstra et al. 2007). Um estudo em Boston (EUA), foi avaliada uma amostra transversal de 380 recém-nascidos e lactentes saudáveis. Dos pacientes incluídos, 12,1% tinha níveis de 25 (OH)D <20 ng/ml, enquanto 40% tinham níveis inferiores a 30 ng/ml. Três pacientes tinham sinais radiológicos de raquitismo e outros 13 tinham sinais de desmineralização óssea. Ao contrário de alguns estudos anteriores, a prevalência da deficiência de vitamina D neste grupo de pacientes não foi correlacionada com pigmentação cutânea e idade. Havia uma correlação inversa entre 25(OH)D e PTH (p <0,001 para lactentes, p <0,02 para recém-nascidos), indicativos de crescente hiperparatiroidismo secundário. A análise multivariada revelou que a amamentação em exclusividade e uma menor ingestão de leite em recém-nascidos, eram predisponentes significativos da deficiência de vitamina D. Os autores concluíram que o estudo adiciona provas para o aumento da prevalência da deficiência de vitamina D em lactentes e crianças jovens e sugere a necessidade de suplementação de rotina (Gordon et al. 2008).
Nos adolescentes, existem variáveis com potencial efeito confundidor como, a discrepância entre a idade cronológica e biológica, taxa de crescimento e alterações hormonais. Por exemplo, existe uma elevação fisiológica da PTH para suportar o crescimento ósseo normal e que não se relaciona directamente com o nível de vitamina D (Brannon et al. 2008). Saintonge et al. (2009) analisaram as taxas de deficiência de vitamina D em 2955 adolescentes (12 a 19 anos de idade) dos EUA. Utilizando níveis de 25(OH)D <20 ng/ml como critério, 14% dos adolescentes tinham deficiência de vitamina D. Usando um coorte de 30 ng/ml, o número subiu para 48%. Adolescentes de raça negra, sexo feminino e obesos tinham um risco acrescido de deficiência de vitamina D. Num outro estudo verificaram igualmente associação entre obesidade e níveis baixos de vitamina D, sendo a prevalência de deficiência de vitamina D de 29% nos 58 adolescentes estudados (Lenders et al. 2009). Reis et al. (2009) concluíram que existe associação forte entre níveis de vitamina D em adolescentes dos EUA e vários factores de risco cardiovascular, incluindo, HTA, hiperglicemia em jejum e S.metabólico, independentemente da obesidade e grau de adiposidade abdominal ou outros factores confundidores.
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2.1 - Crianças com maior risco de deficiência de vitamina D
Bowden et al. (2008) realizaram um estudo retrospectivo em 85 pacientes pediátricos dos EUA, com história de múltiplas fracturas ou doença crónica que acarreta maior risco de fragilidade óssea. Após formação de quatro grupos de estudo, verificaram que o valor médio da 25(OH)D era similar em cada grupo (25,74 ng/ml). A prevalência de insuficiência (<30ng/ml) foi marcadamente alta, 80%, sendo que 21,1% apresentavam-se com deficiência de vitamina D (<20ng/ml). Não foi detectado variabilidade com a estação do ano. Concluiu-se a importância de verificar os valores de 25(OH)D em crianças com baixa densidade mineral óssea e/ou antecedentes de múltiplas fracturas, afim de proporcionar um tratamento mais apropriado.
A deficiência de vitamina D pode ser particularmente prejudicial em crianças com diabetes, desempenhando um papel no controle de produção de insulina. Numa análise transversal de 128 crianças, nos EUA, com diabetes tipo 1, 15% apresentavam níveis de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml e 61% tinham níveis inferiores a 30 ng/ml. Foi encontrada uma associação estatisticamente significativa entre a idade e os níveis de 25(OH)D, sendo que os adolescentes apresentavam mais frequentemente níveis de vitamina D inadequados (Svoren et al. 2009).
Ali et al. (2009) compararam níveis de 25(OH)D em crianças dos EUA, com doença renal crónica, entre 1987 e 1996 e, novamente, entre 2005 e 2006. A finalidade do estudo foi avaliar o impacto da suplementação de vitamina D de rotina nestes pacientes. A média anual de 25(OH)D durante a primeira década do estudo, variou entre 11,6-30.2 ng/ml, com uma prevalência de deficiência de vitamina D (<15 ng/ml) que variava entre 20 a 75%. Durante o segundo período de avaliação (2005–2006), a média de 25(OH)D foi 21.8 ng/ml e a prevalência da deficiência de vitamina D foi de 39%. Como em estudos epidemiológicos anteriores, crianças de raça negra e hispânica também tinham níveis de vitamina D inferiores do que as crianças brancas não-hispânicas. Os autores concluíram que a deficiência de vitamina D é um problema significativo em crianças e que a exposição solar desempenha um papel importante, demonstrada pela observação da variação sazonal. Suporta-se assim, a necessidade de medição da 25(OH)D em crianças com DRC.
Brehm et al. (2009) avaliaram a prevalência de insuficiência de vitamina D e deficiência em crianças com asma na Costa Rica. Na amostra de 616 crianças entre 7 e 14
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anos de idade, 3,4% tinham deficiência de vitamina D (25(OH)D <20 ng/ml). Adicionalmente 24,6% tinham níveis entre 20 e 30 ng/ml, indicando a insuficiência de vitamina D. Constataram uma associação entre os níveis de 25(OH)D e IgE total, numero de hospitalizações por agudizações da asma, resposta aos broncodilatadores e uso de corticoides inalados. Embora os autores reconheçam que a concepção transversal do estudo impede que se estabeleça uma relação causal entre níveis baixos de vitamina D e aumento da morbilidade da asma, as suas conclusões poderão servir como linha de base para a investigação da relação entre vitamina D e gravidade da asma em crianças.
O tratamento com suplementos de vitamina D pode conduzir a uma melhoria significativa em populações pediátricas de alto risco. Arpandi et al. (2009) estudaram o efeito da suplementação de vitamina D em crianças com infecção por VIH (Vírus da Imunodeficiência Humana), onde as taxas de carência de vitamina D pode chegar aos 87%. Analisaram 56 crianças (idades entre 6 e 16 anos) em Nova Iorque (EUA), que receberam vitamina D (100 000 UI a cada dois meses) com cálcio (1gr/dia) ou placebo. O tratamento resultou em níveis de 25(OH)D significativamente mais elevados, sem ocorrência de intoxicação estas doses elevadas de vitamina D. Ao fim de um ano, apenas 7% dos pacientes tratados com vitamina D tinham níveis de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml, comparativamente com 50% de crianças no grupo placebo.
Em 2007 na Pensilvânia (EUA), compararam-se os níveis de 25(OH)D num grupo de crianças e jovens adultos com fibrose quística (FQ) com um grupo controlo, após suplementação com vitamina D e enzimas pancreáticas. Nestes doentes é necessário administrar enzimas pancreáticas para tentar corrigir a má absorção de lípidos. Apesar disso, a correcção não é completa, havendo por exemplo, uma má absorção de vitaminas lipossolúveis (Vitaminas A, D, E e K) (Hall et al. 2010). No final, 7% tinham deficiência em vitamina D (<11ng/ml) e 90% apresentavam níveis de vitamina D insuficientes (<30ng/ml) apesar da suplementação com vitamina D e enzimas pancreáticas. Estes níveis inadequados de vitamina D verificaram-se ao longo de todas as estações do ano (com pico durante o Inverno), sendo estatisticamente significativa a diferença entre o grupo com FQ e o grupo controlo (Rovner et al. 2007).
20 2.2 - Novas recomendações da AAP
Uma ampla revisão sobre deficiência de vitamina D em crianças, com novas recomendações para suplementação, foi publicada em Agosto de 2008 na revista da sociedade americana de pediatria. Com base numa revisão da literatura, o grupo recomendou que os níveis de 25(OH)D devam ser mantidos pelo menos acima de 20 ng/ml e essa suplementação diária com 400 UI de vitamina D deve ser iniciada logo após o nascimento para todos os recém-nascidos/lactentes amamentados ou alimentados com fórmula e crianças que não ingerem pelo menos 1 L/dia de leite fortificado com vitamina D. Prematuros, crianças de raça negra e crianças que vivem em latitudes superiores podem exigir maiores doses de vitamina D, até 800 UI por dia. A suplementação de vitamina D em crianças com níveis insuficientes ou deficientes é a seguinte: <1 mês idade 1000 UI/dia, entre 1 a 12 meses 1000 a 5000 UI/dia e crianças com mais de 12 meses >5000 UI/dia. Os autores também destacam a necessidade de estudos adicionais para determinar se níveis mais elevados de 25(OH)D (>32 ng/ml) devem ser considerados, bem como para determinar o equilíbrio adequado entre os benefícios e riscos de exposição à luz solar (Misra et al. 2008).
Em Novembro de 2008, a AAP lançou novas orientações sobre a prevenção do raquitismo e deficiência de vitamina D em lactentes, crianças e adolescentes. Estas novas recomendações substitui as orientações de 2003 que aconselha uma ingestão diária de 200 UI. A declaração de AAP 2008 recomenda para todos os pacientes pediátricos, que a dose diária de vitamina D seja aumentada para 400 UI, afim de se atingirem níveis de 25(OH)D de pelo menos 20 ng/ml. A declaração de AAP também recomenda que, os lactentes amamentados recebam suplementos de vitamina D (dose de 400 UI/dia) logo após o nascimento até que ingiram pelo menos 1 L de fórmula com vitamina D ou de leite por dia (Wagner et al. 2008).
A suplementação diária também é recomendada para crianças e adolescentes que não consumam no mínimo 400 UI de vitamina D na sua dieta habitual. As orientações AAP basearam-se em estudos documentando a segurança da vitamina D nesta dose, que é mais elevada, bem como os novos elementos de prova sugerindo um eventual papel de vitamina D na prevenção do cancro, doenças cardiovasculares e diabetes (Wagner et al. 2008).
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Taylor et al (2010) estudaram, em Washington (EUA), uma população de 44 pediatras e 1140 lactentes amamentados durante pelo menos 6 meses. Procuraram determinar a taxa de suplementação e identificar possíveis variáveis influenciadoras. Apenas uma minoria recebeu suplementos de vitamina D (15,9%), sendo factores importantes as recomendações dos pediatras e a convicção dos pais acerca do tema. A suplementação mostrava-se 8 vezes mais provável em crianças cujos pediatras recomendavam e 9 vezes menos provável em crianças cujos pais defendiam ser desnecessária. O maior receio encontrado nos pediatras prendia-se com o risco de implicar a cessação da amamentação. No mesmo ano, Perrine et al. (2010) identificaram uma aderência de suplementos de vitamina D precária entre recém-nascidos e lactentes, nos EUA. Apenas 4% a 7% da amostra recebiam suplementação com vitamina D, sendo que os recém-nascidos apresentavam a menor taxa de suplementação. Estima-se que no primeiro ano, 44% a 58% cumpriam as recomendações da AAP de 2003 e apenas 11% a 25% satisfaziam as recomendações actuais (AAP 2008). Por fim, verificaram existir um grande número de recém-nascidos e lactentes com necessidade de suplementação oral de vitamina D afim de garantir níveis adequados de 25(OH)D, independentemente do regime alimentar em curso.
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III – Conclusão
A suplementação com vitamina D em crianças e adultos tem sido o foco de uma série de publicações ao longo dos anos. Recentes dados demográficos identificam um número crescente de crianças que apresentam deficiência de vitamina D com risco de raquitismo ou anormalidades no crescimento ósseo e mineralização. Além disso, é crescente a evidência do papel da vitamina D na prevenção de doenças cardiovasculares e auto-imunes, bem como cancro. Neste sentido, a correcção dos níveis de vitamina D desde as raízes pediátricas poderá constituir uma das mais importantes medidas de saúde pública preventiva.
O presente tema envolve algumas limitações inerentes aos diferentes estudos, os níveis de 25(OH)D definidores de deficiência/insuficiência/suficiência de vitamina D são inconstantes como também as medidas utilizadas; incluem variáveis com possível efeito confundidor; o tamanho insuficiente das amostras e por fim, a dificuldade em prever efeitos a longo prazo, nomeadamente na idade adulta.
Com a adopção recente de novos padrões para as necessidades diárias de vitamina D pela APP, mais crianças necessitarão de suplementação com vitamina D. Pesquisa adicional é necessária para identificar a estratégia ideal de implementação e vigilância da suplementação de vitamina D em pacientes pediátricos. Para isso, é imprescindível uma maior consciencialização entre os profissionais de saúde, maior transmissão de informações fundamentais acerca dos benefícios nutricionais desta vitamina aos pais e alcançar assim, os objectivos propostos pela AAP.
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