Estimac¸˜ao de Modelos SEIR Estoc´asticos
com Dados Incompletos
Autor: M´arcio Augusto Diniz - IMECC/UNICAMP
Co-autores: Jorge Alberto Achcar - FMRP/USP, Luiz Koodi Hotta - IMECC/UNICAMP
Introduc¸˜ao
A modelagem matem´atica de epidemias apresenta grande relevˆancia para a ´area de epi-demiologia por possibilitar uma melhor compreens˜ao do desenvolvimento da doenc¸a na populac¸˜ao e permitir analisar o impacto de medidas de controle e erradicac¸˜ao.
H´a duas abordagens utilizadas no processo de modelagem matem´atica, a saber: estoc´astica e determin´ıstica. As duas abordagens comumente baseiam-se na estruturac¸˜ao de uma populac¸˜ao fechada em compartimentos denominados Suscet´ıveis, Expostos, Infectantes e Removidos sendo que este ´ultimo compartimento considera indiv´ıduos recuperados e mortos. Os modelos criados a partir de tal estrutura s˜ao denominados modelos compartimentais SEIR e foram introduzidos por Kermack e McKendrik (1927, apud YANG, 2001). A utilizac¸˜ao de tais modelos ´e not´avel devido a sua flexibilidade para se ajustar a diversas epidemias e a estrutura dos dados.
Al´em disso, a utilizac¸˜ao de m´etodos bayesianos permite lidar com a ausˆencia completa ou parcial dos dados que ´e um problema recorrente no contexto epidemiol´ogico.
Este trabalho discuti e modifica algumas suposic¸˜oes do modelo estoc´astico SEIR encontrado em Lekone e Finkenst¨adt (2006) que ´e aplicado aos dados parcialmente observados da epidemia de Febre Hemorr´agica Ebola ocorrida no Congo em 1995 atrav´es de m´etodos bayesianos.
O Conjunto de Dados
A epidemia de Ebola no Congo em 1995 teve in´ıcio na regi˜ao de Bandundu, primeiramente em Kikwit, sendo o primeiro caso identificado em 6 de janeiro de 1995 envolvendo um homem de 43 anos de idade que faleceu no dia 13 de janeiro de 1995. Somente no dia 9 de Maio, o v´ırus Ebola foi confirmado como agente causador da morte dos casos suspeitos. E medidas de intervenc¸˜ao foram introduzidas.
O n´umero total de casos ´e de 316 pessoas, contudo, o per´ıodo pr´evio `a 1 de Marc¸o de 1995 n˜ao foi observado e desta forma, 25 novos casos e 80 remoc¸˜oes n˜ao foram registradas em data exata
e desta forma, n˜ao s˜ao considerados no conjunto de dados.
O conjunto de dados consiste em duas s´eries temporais di´arias registradas no per´ıodo de 01 de Marc¸o de 1995 `a 16 de Julho de 1995. A primeira s´erie ´e o n´umero de casos no in´ıcio dos sintomas ao dia, contabilizando um n´umero total de 291 novos casos, enquanto a segunda s´erie ´e o n´umero de mortos ao dia em um total de 236 mortes. (KHAN et al., 1995 apud CHOWELL et al., 2004).
O modelo estoc´astico SEIR
O modelo estoc´astico SEIR estudado considera tempo discreto e os indiv´ıduos como quan-tidades discretas sendo baseado no seguinte esquema:
Figura 1: Modelo SEIR
O intervalo de tempo ´e definido por [t, t + h], onde h representa o tamanho do intervalo, no caso, h = 1 dia. Considere,
• B(t) ´e o n´umero de indiv´ıduos suscet´ıveis que se tornam infectados; • C(t) ´e o n´umero de casos a partir do in´ıcio dos sintomas;
• D(t) ´e o n´umero de indiv´ıduos removidos;
Note que B(t), C(t) e D(t) s˜ao medidos no final do intervalo de tempo [t, t + h].
E seja S(t), E(t), I(t) e R(t), respectivamente, o n´umero de indiv´ıduos suscet´ıveis, expostos, infectantes e removidos no instante t. Ent˜ao, dadas as condic¸˜oes iniciais (S(0) = s0, E(0) = e0, I(0)
= i0, R(0) = r0) e o tamanho da populac¸˜ao N constante, o modelo ´e dado por:
S(t + h) = S(t) − B(t)
E(t + h) = E(t) + B(t) − C(t) I(t + h) = I(t) + C(t) − D(t)
onde, B(t) ∼ Binomial(S(t-1), P(t)); C(t) ∼ Binomial(E(t-1), pC); (2) D(t) ∼ Binomial(I(t-1), pR); tal que P (t) = 1 − exp −−β(t) N hI(t − 1) pC = 1 − exp[−ρh] (3) pR = 1 − exp[−γh] Os parˆametros β(t), 1 ρ, 1
γ representam, respectivamente, a taxa de transmiss˜ao no instante t e os per´ıodos m´edios de incubac¸˜ao e infeccioso.
Por fim, para considerar os efeitos da intervenc¸˜ao, define-se:
β(t) = β se t < τ βe−q(t−τ ) se t ≥ τ (4)
onde τ ´e o instante t em que as medidas de intervenc¸˜ao foram introduzidas, β ´e a taxa de transmiss˜ao inicial e q ´e a taxa de decaimento de β(t) a partir do instante τ . E o tempo pontual que indica o t´ermino da epidemia ´e denotado por τ∗.
A Abordagem Bayesiana
O modelo dado pelo conjunto de equac¸˜oes (1) - (4) ´e definido a partir do vetor de parˆametros Θ = {β, q, ρ, γ} que podem ser estimados a partir do conhecimento das condic¸˜oes iniciais, tamanho da populac¸˜ao e os vetores {B, C, D}. Al´em disso, note que {S(t), E(t), I(t)} s˜ao completamente determinados a partir do sistema de equac¸˜oes (1) e como B(t), C(t) e D(t) s˜ao condicionalmente independentes, a verossimilhanc¸a dos dados ´e definida por
L(B, C, D|Θ) =
τ∗
Y
t=0
g1(B(t)|.)g2(C(t)|.)g3(D(t)|.) (5)
onde g1, g2 e g3 s˜ao as func¸˜oes de probabilidades definidas em (2) - (4) condicionadas em Θ e
toda informac¸˜ao dispon´ıvel no instante t. E os estimadores de M´axima Verossimilhanc¸a podem ser encontrados a partir da maximizac¸˜ao de (5).
Contudo, na situac¸˜ao real, o vetor B n˜ao ´e observ´avel e consequentemente n˜ao ´e poss´ıvel encontrar os estimadores de M´axima Verossimilhanc¸a de tal maneira, ´e necess´ario uma imputac¸˜ao dos dados n˜ao observ´aveis que, no caso de Lekone e Finkenst¨adt (2006), ´e realizada atrav´es de m´etodos MCMC no contexto de Inferˆencia Bayesiana.
Sabe-se que E(τ∗) = 0, I(τ∗) = 0 e S(τ∗) = N −Pτ∗
t=0C(t) e o tamanho final da epidemia
´e m =Pτ∗
t=0B(t). A trajet´oria {I(t)}τ
∗
t=0 ´e facilmente constru´ıda a partir das vari´aveis observ´aveis,
entretanto, n˜ao se pode dizer o mesmo para as trajet´orias {E(t)}τ∗
t=0 e {S(t)}τ
∗
t=0 que dependem do
vetor B. Por isso, em cada passo da cadeia de Markov que ser´a constru´ıda para a estimac¸˜ao dos parˆametros, o processo estoc´astico {B(t)}τ∗
t=0ser´a considerado e as trajet´orias {S(t)}τ
∗
t=0e {E(t)}τ
∗
t=0
ser˜ao reconstru´ıdas.
A distribuic¸˜ao a posteriori dos parˆametros e do vetor B ´e dada por
π(Θ, B|C, D) ∝ L(B, C, D|Θ)π(Θ) (6)
onde, a verossimilhanc¸a L(B, C, D|Θ) ´e dada em (5) e π(Θ) ´e a distribuic¸˜ao a priori dos parˆametros. O c´alculo desta distribuic¸˜ao a posteriori ´e realizado atrav´es de um algoritmo MCMC que amostrar´a alternadamente elementos das distribuic¸˜oes condicionais π(B|C, D, Θ) e π(Θ|B, C, D).
O algoritmo segue:
1. Inicialize B. Isto pode ser feito, por exemplo, ao escolher B(0) = m e B(t) = ∀t > 0. Para qualquer s´erie inicial B, resconstrua as trajet´orias {S(t), E(t)} a partir das equac¸˜oes em (1). 2. Inicialize o vetor Θ a partir da distribuic¸˜ao a priori π(Θ).
3. Atualize B a partir de π(B|C, D, Θ) e reconstrua novamente as trajet´orias {S(t), E(t)}. 4. Atualize Θ a partir de π(Θ| B, C, D).
5. Repita os passos (3) e (4) at´e que se obtenha a amostra de tamanho desejado ap´os a con-vergˆencia ter sido alcanc¸ada.
0.1
Amostragem de π(B|C, D, Θ)
Um caminho natural seria amostrar o vetor B a partir da amostragem de cada componente B(t) proveniente da distribuic¸˜ao Binomial condicionada aos parˆametros e por fim, verificar se o vetor B ´e consistente com o tamanho final e durac¸˜ao da epidemia, isto ´e, se o vetor B satisfaz as condic¸˜oes:
τ∗
P
t=0
Todavia, este met´odo ´e ineficiente. Por isso, Lekone e Finkenst¨adt (2006) sugerem o seguinte esquema de atualizac¸˜ao:
1. Selecione um instante t’ satisfazendo B(t’) > 0 de maneira aleat´oria e uniformemente entre os instantes {0, h, 2h, . . . , , τ∗ − h}. Fac¸a B(t’) = B(t’) - 1.
2. Selecione um instante ˜t satisfazendo B(˜t) > 0 de maneira aleat´oria e uniformemente entre os instantes {0, h, 2h, . . . , , τ∗− h}. Fac¸a B(˜t) = B(˜t) + 1.
3. Reconstrua as trajet´orias {S(t), E(t)} a partir das equac¸˜oes em (1) e verifique se todas as condic¸˜oes s˜ao satisfeitas.
4. Se o novo vetor B, B0, ´e um poss´ıvel candidato, aceite-o com probabilidade min 1,π(B 0|.) π(B|.) .
Note que em cada atualizac¸˜ao do vetor B, pode-se atualizar mais do que uma componente, em geral, 10% do tamanho da epidemia. Este procedimento colabora para aumentar a mistura e a convergˆencia do algoritmo MCMC.
0.2
Amostragem de π(Θ| B, C, D)
Considere distribuic¸˜oes a priori Gama(aθ, bθ) independentes para cada parˆametro em Θ. O
esquema de atualizac¸˜ao segue:
1. Gere θ(k)segundo uma densidade proposta q(θ(k−1), θ(k)).
2. Aceite o candidato (θ(k), θ(k)) com probabilidade min 1, π(θ (k)|.)q(θ(k), θ(k−1)) π(θ(k−1)|.)q(θ(k−1), θ(k)) .
A atual etapa de trabalho ´e a reproduc¸˜ao desta implementac¸˜ao apresentada em Lekone e Finkenst¨adt (2006).
Trabalhos Futuros
A pr´oxima etapa ´e a discuss˜ao da suposic¸˜ao de distribuic¸˜ao exponencial para o tempo de permanˆencia dos indiv´ıduos nos compartimentos dos Expostos e Infectantes utilizada em Lekone e Finkenst¨adt (2006).
A suposic¸˜ao de distribuic¸˜ao exponencial ´e frequentemente utilizada pois ao utiliz´a-la, basta conhecer o n´umero de indiv´ıduos em cada compartimento no instante de tempo t. Esta suposic¸˜ao
implica que todos os indiv´ıduos tˆem a mesma taxa de transic¸˜ao e ela ´e constante no tempo. N˜ao ´e dif´ıcil ver que tal suposic¸˜ao n˜ao ´e realista pois ´e plaus´ıvel que a taxa de transic¸˜ao para outro com-partimento seja dependente do tempo que um determinado indiv´ıduo est´a naquele comcom-partimento. Os artigos de Boys e Giles (2007), Streftaris e Gibson (2004a), Streftaris e Gibson (2004b) tamb´em discutem modelos SEIR considerando tempos de transic¸˜ao n˜ao-exponenciais.
E tamb´em ser´a feito o estudo de sensibilidade da escolha das distribuic¸˜oes a priori. Al´em disso, m´etodos de discriminac¸˜ao de modelos assumindo diferentes distribuc¸˜oes para os tempos de transic¸˜ao ser˜ao estudados.
Bibliografia
BOYS, R. J.; GILES, P. R., Bayesian inference for SEIR epidemic models with time-inhomogeneous removal rates, Journal of Mathematical Biology, n. 55, p. 223-247, 2007.
CHOWELL, G.; HENGARTNERGB N.W.; CASTILLO-CHAVEZA, C.; FENI-MOREA, P.W.; HYMAN, J.M., The basic reproductive number of Ebola and the ef-fects of public health measures: the cases of Congo and Uganda, Journal of Theoreti-cal Biology, n. 229, p. 119-126, 2004.
LEKONE, P.E.; FINKENST ¨ADT, B.F. Statistical inference in a stochastic epidemic SEIR model with control intervention: Ebola as a case study, Biometrics, n. 62, p. 1170-1177, 2006.
STREFTARIS, G.; GIBSON, G.J., Bayesian inference for stochastic epidemics in closed populations, Statistical Modelling, v. 4, p. 63-75, 2004.
STREFTARIS, G.; GIBSON, G.J., Bayesian analysis of experimental epidemics of foot-and-mouth disease, Proc. R. Soc. Lond. B, n. 271, p. 1111-1127, 2004.
YANG, H. Epidemiologia Matem´atica - Estudo dos efeitos da vacinac¸˜ao em doenc¸as de transmiss˜ao direta. Campinas, SP: Editora Unicamp, 2001.