Farmacologia dos
Medicina M2 BMF224
IC B/ U FR JDistúrbios de Ansiedade e do Sono
Newton G. de Castro
Professor Associado, MD, DSc
Lab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-nov/16
Classes de fármacos do dia
• Moduladores do receptor GABA
A
benzodiazepínicos
IC B/ U FR J–
benzodiazepínicos
–
“substâncias Z”
–
barbituratos
• Outros
–
buspirona
Sedativos-hipnóticos
• Antagonistas H1
–
anti-histamínicos
–
antipsicóticos, etc.
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-–
relacionados à melatonina
–
suvorexant (2015)
Brasil: 5,6% usaram benzodiazepínicos na vida
Fonte: II Levantamento Domiciliar sobre o uso de drogas psicotrópicas no Brasil – 2005.
Ansiedade normal vs. patológica
O
Bom
Desempenho
Máximo
IC B/ U FR JDE
SEMPENH
O
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Hebb, D. O. (1955). Psychological Review, 62, 243-254
Fraco
EXCITAÇÃO EMOCIONAL
Baixa
Moderada
Alta
Distúrbios de Ansiedade
IC B/ U FR J• Distúrbio psiquiátrico mais comum nos EUA
• ~ 40 milhões de pessoas afetadas por ano (18%)
• U$ 42 bilhões: custos anuais diretos e indiretos
• Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA
•
Rio: 35% de 909 pacientes de unidades do PSF*
•
São Paulo: 19,9% em amostra domiciliar**
* Em 2009-2010, Gonçalves e cols. (2014) Cad. Saúde Pública 30(3):623-632.
Comorbidade
Distúrbios de Ansiedade e Depressão
IC B/ U FR J
5,6%
4,6%
7,5%
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Com distúrbio
de ansiedade
10,5%
Com distúrbio
depressivo
11,4%
Sartorius et al. (1996) Br J Psychiatry Suppl. (30):38-43.
Baixa cobertura da farmacoterapia
Diagnóstico e tratamento de distúrbios psicológicos
(N = 5447)
IC B/ U FR JDistúrbio
presente
Prevalên
-cia (%)
Diagnos-ticado (%)
Em
trata-mento
(qualquer)
Em
trata-mento
(fármaco)
Distúrbios
depressivos
11,7
6,4
5,4
3,5
Dist de
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Sartorius et al. 1996
Dist. de
ansiedade
10,2
5,1
4,2
3,0
Distúrbios de Ansiedade CID-10
• Transtorno de pânico (ansiedade paroxística
episódica)
IC B/ U FR J• Ansiedade generalizada
• Agorafobia
• Fobia social
• Fobia específica
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-• Estado de estresse pós-traumático
• Reação aguda ao estresse
• Transtorno obsessivo-compulsivo
Distúrbios de Ansiedade DSM-IV
• Distúrbio do pânico (c/s agorafobia)
• Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG)
IC
B/
U
FR
J
Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG)
• Agorafobia (s/ história de dist. do pânico)
• Fobia social
• Fobia específica
• Distúrbio de estresse pós-traumático
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-• Distúrbio de estresse agudo
Outros Distúrbios de Ansiedade
• Distúrbio de ansiedade devido a uma condição
médica generalizada (DSM-IV)
• Transtorno da ansiedade orgânico (CID 10)
IC
B/
U
FR
J
• Transtorno da ansiedade orgânico (CID-10)
– Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma
condição médica como a tireotoxicose
• Distúrbio de ansiedade induzido por substâncias
(DSM-IV)
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-– Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma
substância (i.e., uma droga de abuso, uma medicação,
ou exposição a toxinas)
(CID-10: inclui-se nos Transtornos mentais e comportamentais
devidos ao uso de substância psicoativa)
Perigo iminente e ansiedade
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-Imageamento da ativação da amídala
IC B/ U FR J
Estímulo emocional
intenso aumenta
fluxo sanguíneo na
amídala
(RMN funcional)
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-4.
Imagem clara da cobra
formada no córtex para
resposta consciente
Reação de medo
O cérebro associa medo a uma
imagem visual, som, cheiro ou
sensação tátil sem mediação pelo
córtex. Pode-se ter a reação de
medo antes do estímulo
5.
Córtex PFvm
contextualiza e
suprime resposta
IC B/ U FR J1.
Tálamo recebe
estímulo e repassa para
amídala e córtex visual
2.
Amídala
atingir a consciência.
Joseph LeDoux e cols.
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-registra o perigo
3.
Amídala desencadeia
reação somática
Conexões da amídala
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Manifestações
comportamentais
Manifestações
fisiológicas
Ansiedade e o SNA
ATIVAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
IC B/ U FR J
•
AGITAÇÃO
•
TAQUICARDIA
•
TAQUIPNÉIA
•
HIPERTENSÃO
•
INSÔNIA
•
HIPERGLICEMIA
•
ADRENALINA
MEDULA
ADRENAL
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-ATIVAÇÃO DO CÓRTEX ADRENAL
•
CORTICÓIDES
NÃO CONDICIONADOS OU INATOS:
•
LABIRINTO EM CRUZ ELEVADO
•
tempo de permanência nos braços
abertos
•
PLACA FURADA
• número (ou tempo total) de
explorações dos furos
Modelos de estudo em animais
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-•
EXPLORAÇÃO DO CAMPO
ABERTO (ARENA)
•
COMPORTAMENTO AGRESSIVO
CONDICIONADOS OU APRENDIDOS:
•
MEDO CONDICIONADO (PAVLOVIANO)
•
ESQUIVA CONDICIONADA
Modelos de estudo em animais
Som: estímulo
condicionado
Choque:
não condicionado
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-Farmacoterapia dos Distúrbios de Ansiedade
Mais antigo ansiolítico e
sedativo conhecido:
álcool
IC
B/
U
FR
J
“Dai bebida forte aos que
perecem, e o vinho, aos
amargurados de espírito, para
que bebam, e se esqueçam da
b
d
ã
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-sua pobreza, e do seu penar não
se lembrem mais.
”
Provérbios 31: 6-7
Desenvolvimento dos ansiolíticos
1950s
Barbituratos
AD Tricíclicos
Fenelzina
AGONISTAS
5-HT
1AIMAO
BLOQUEIO DE
RECAPTAÇÃO
Sedativos
Não-sedativos / Antidepressivos
IC B/ U FR J
1950s
1960s
1980s
Barbituratos
Benzodiazepinas
1970s
AD Tricíclicos
Fenelzina
+NA +5-HT
ISRS
IRMAO
Buspirona
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-1990s
2000s
Agonistas BZD
seletivos
ISRS
IRSN, venlafaxina
Tandospirona
(Japão)
Adaptado de Nutt (2005) CNS Spectr. 10:49
Neurotransmissão inibitória:
•
BENZODIAZEPÍNICOS
Fármacos ansiolíticos
IC B/ U FR J•
BARBITURATOS
Neuromodulação por monoaminas:
•
BUSPIRONA
•
ANSIOLÍTICOS-ANTIDEPRESSIVOS
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-•
ANSIOLÍTICOS-ANTIDEPRESSIVOS
Manifestações do SNA (e SNC?):
•
BLOQUEADORES -ADRENÉRGICOS
Balanço excitação-inibição
Glu
O
O glutamato
glutamato
(NT
(NT excitatório
excitatório )
)
despolariza
despolariza o
o neurônio
neurônio
IC B/ U FR J
Glu
Glu
Glu
Glu
pós
pós--sináptico
sináptico
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Balanço excitação-inibição
GABA
O GABA (
O GABA (ác
ác. .
--amino
amino--butírico
butírico, NT
, NT inibitório
inibitório)
)
hiperpolariza
hiperpolariza o
o
IC B/ U FR JGABA
GABA
GABA
GABA
neurônio
neurônio pós
pós--sináptico
sináptico
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-A maioria dos sedativos-hipnóticos
promove a inibição GABAérgica
Regulação da inibição no SNC
•
Demasiada: perda de consciência, amnésia
–
narcose, amnésia anterógrada; ex.:
Fl
it
(BZD fá
t l d )
IC B/ U FR J•
Flunitrazepam (BZD, fármaco controlado)
•
Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso)
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-Regulação da inibição no SNC
•
Demasiada: perda de consciência, amnésia
–
narcose, amnésia anterógrada; ex.:
Fl
it
(BZD fá
t l d )
IC B/ U FR J•
Flunitrazepam (BZD, fármaco controlado)
•
Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso)
•
De menos: ação pró-convulsivante
–
redução de metabólitos da progesterona logo
antes da menstruação:
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-antes da menstruação:
•
Epilepsia catamenial: mulheres suscetíveis a crises
convulsivas em torno do período menstrual
–
intoxicação por Anamirta cocculus ou “coca do
levante”, que contém picrotoxina
Controle GABAérgico da excitação
IC
B/
U
FR
J
Glu
Glu
Glu
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-GABA
GABA
GABA
Possível alvo GABAérgico na ansiedade
ESTÍMULO
EMOCIONAL
neurônio
glutamatérgico
IC B/ U FR JAMÍDALA
excitação
inibição
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Interneurônio
GABAérgico
RESPOSTAS
EMOCIONAIS
Cérebro
imaturo
BAIXA
ANSIEDADE
BAIXA
inibição
Abordagem terapêutica
IC B/ U FR JALTA
ALTA
ANSIEDADE
ANSIEDADE
ANSIEDADE
Fatores
genéticos e
ambientais
Tto. Rápido:
BZDs
Tto. Lento:
plasticidade
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-BAIXA
ANSIEDADE
ISRSs,
psicoterapia
sináptica
Receptor GABA
A
IC B/ U FR Jbarbiturates
?
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-19 subunidades
em arranjos
pentaméricos:
DIVERSIDADE
Distribuição de subunidades GABA
A
R
& M
ohler
1995
IC B/ U FR JFri
tsch
y
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-60%: α1β2γ2
15%: α2β3γ2
10%: α3β2/3γ2
<5%: α5β3γ2
>80% sensíveis
aos BZDs
Tônica
Fásica
Modos de ação do GABA no SNC
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-Receptores
extra-sinápticos
Receptores
sinápticos
(muitos contêm
subunidade δ)
Subtipos de receptor GABA
A
/BZD
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-Receptores BZD
Classificação tendendo ao desuso:
•
Tipo 1 (1x2 ; “
1
”):
Mais comum no SNC; medeia SEDAÇÃO
IC
B/
U
FR
J
–
Mais comum no SNC; medeia SEDAÇÃO,
associada a tolerância e dependência
•
Tipo 2 (2/3x2 ; “
2
”):
–
Amídala, hipocampo, estriado, medula espinhal;
medeiam ANSIÓLISE
•
Tipo 3: TSPO; proteína translocadora intracelular de 18 kDa
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-p
; p
–
Sem relação com tipos 1 e 2 ou com efeitos sedativos
–
Células granulares do cerebelo e tecidos periféricos
–
Medeia transporte de colesterol para a mitocôndria
–
Tem papel na biossíntese de neuro-esteróides
Barbituratos
•
Patenteados em 1912
•
Atualmente sem uso para
ansiedade ou insônia
IC B/ U FR J•
Depressão respiratória
potencialmente fatal
–
pequena janela terapêutica
•
Potentes indutores de enzimas
hepáticas: interações
Fenobarbital
Ph = fenol
Pentobarbital:
Ph > metilbutil
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Ph -> metilbutil
USOS:
•
t
1/2
ultra-curta: anestesia geral IV: tiopental
•
Anticonvulsante: fenobarbital
Benzodiazepínicos (BZD)
•
BZDs diferenciam-se pela eficácia e afinidade (e PK!)
•
BZDs podem ser antagonistas ou agonistas inversos
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-Hanson e Czajkowski (2008) J. Neurosci. 28:3490-9
“Teto” da atividade depressora
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-(BZD)
Por que a diferença?
Benzodiazepínicos e barbituratos:
mecanismos (pouco) distintos
IC B/ U FR J
Probabilidade
de abertura
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Tempo aberto
de abertura
Twyman et al (1989) Ann. Neurol.
25: 213-220 (1989)
Interação GABA – BZ e GABA – barb.
Correntes de Cl
-
mediadas pelo GABA em neurônios de rã
diazepam
fenobarbital
IC B/ U FR JGABA
GABA
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-GABA
GABA
•
Agonista BZD: aumenta a afinidade do GABA
•
Barbiturato: idem, mas ativa receptor sozinho e
pode inibir excitação diretamente
•
Antagonista BZD: antídoto (flumazenil)
Benzodiazepínicos: estrutura
IC B/ U FR J ALPRAZOLAM Cl H H N N CH3 N N(ANTAGONISTA)
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Correlação: afinidade BZD e potência
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-BZD: Biotransformação
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-BZD: Biotransformação
IC B/ U FR J=
desmetil-diazepam
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-BZD: Biotransformação
IC B/ U FR J(= nordazepam)
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Lipossolubilidade:
•
efeito rápido
•
persistência maior
em obesos e idosos
BZD: Efeitos farmacológicos
•
SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO
IC B/ U FR J
•
REDUÇÃO DA ANSIEDADE
•
REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR,
INCOORDENAÇÃO MOTORA
AMNÉSIA ANTERÓGRADA
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-•
AMNÉSIA ANTERÓGRADA
•
EFEITO ANTICONVULSIVANTE
•
SEDAÇÃO
•
AMNÉSIA ANTERÓGRADA
•
ATAXIA
Antagonista:
Flumazenil
BZD: Efeitos adversos / colaterais
IC B/ U FR J
•
RELAXAMENTO MUSCULAR
•
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
•
SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
•
INTERAÇÃO COM ÁLCOOL E OUTROS DEPRESSORES
DO SNC
OBS.: t
1/2
1 h
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-•
DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA (princ. IV, em pacientes
com doença relacionada), PIORA DE APNÉIA DO SONO
•
DESINIBIÇÃO E AGITAÇÃO PARADOXAL (risco: idosos,
crianças, pacientes com dor ou história prévia de
comportamento anti-social / agressivo)
BZD: Tolerância e dependência
•
Tolerância frequente, comprovada:
•
SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO
E ALTERAÇÕES
IC B/ U FR J
•
EFEITO ANTICONVULSIVANTE
•
REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR,
INCOORDENAÇÃO MOTORA
•
Tolerância inconsistente:
•
REDUÇÃO DA ANSIEDADE
DO EEG
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-•
Dependência – síndrome de abstinência:
•
INÍCIO EM 2-3 DIAS OU MAIS, CONFORME A t
1/2
•
IRRITABILIDADE, ANSIEDADE, TREMORES,
INSÔNIA, DORES, CRISES CONVULSIVAS
BZDs disponíveis no Brasil
•
ALPRAZOLAM: G, Frontal, Alfron, Constante, Apraz, Tranquinal
•
BROMAZEPAM: G, Lexotan, Bromalex, Fluxtar, Lexfast, Lezepan
Neurilan, Somalium, Sulpam, etc.
•
CLOBAZAM:
F i i
U b
il
IC B/ U FR J•
CLOBAZAM:
Frizium, Urbanil
•
CLONAZEPAM: G, Rivotril, Clonotril, Clopam, Epileptil, Navotrax
•
CLORDIAZEPÓXIDO:
Limbitrol, Psicosedin
•
CLOXAZOLAM: G, Olcadil, Anoxolan, Elum, Eutonis
•
DIAZEPAM: G, Valium, Ansilive, Calmociteno, Compaz, Diazepax,
Diempax, Kiatriun, Noan, Relapax, Somaplus
E
IS
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-•
FLUNITRAZEPAM:
Rohypnol, Rohydorm
•
FLURAZEPAM:
Dalmadorm
•
LORAZEPAM:
G, Lorax, Ansirax, Lorapan, Lorazefast
•
MIDAZOLAM: G, Dormonid, Dormire, Dormium, Induson, etc.
•
NITRAZEPAM: G, Sonebon, Nitrapan
INJETÁV
E
Comparação entre benzodiazepínicos
Midazolam
Brotizolam
Oxazepam
Alprazolam
Hipnótico
IC B/ U FR JPotencial
de abuso
Alprazolam
Bromazepam
Flunitrazepam
Lorazepam
Clobazam
Nitrazepam
Cl
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Clonazepam
Diazepam
0
10
20
30
40
50
>60 h
Ansiolítico
t
1/2
de Eliminação
FÁRMACO
/METABÓLITO
Flurazepam
Prazepam
BZD: destaques
IC B/ U FR JINJETÁVEL
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Oral
INJETÁVEL
Carisoprodol
carisoprodol
•
Pró-fármaco do
meprobamato
IC B/ U FR Jmeprobamato
•
Sedativo e relaxante
muscular
•
Efeitos semelhantes
aos barbitúricos
•
Mesmos riscos: interações, tolerância e
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-dependência
•
Talvez mesmo sítio no receptor GABA
A
, efeito
potenciador e agonista direto
•
Associações com AINEs e cafeína
(Tandrilax,
Dorilax, Beserol, Algilax, etc.)
Monoaminas nas funções subjetivas
5-HT
NA
IC B/ U FR JImpulsividade
Agressão
Apetite
Ansiedade
Irritabilidade
Dor
Cognição
Humor
Vigilância
Motivação
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Libido
Humor
Emoção
Serotonérgicos nos distúrbios da
ansiedade
Indiretos:
•
ISRS:
inibidores seletivos de recaptação de 5-HT
IC B/ U FR J
E t d d
S S
b do es se et os de ecaptação de 5
•
Sertralina
•
Paroxetina
•
Fluoxetina
•
IRSN
•
Fluvoxamina
•
Citalopram
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Estudados como
antidepressivos
•
Venlafaxina, duloxetina
•
Tricíclicos
Direto (receptor 5-HT
1A
):
•
Buspirona
•
Mecanismo: agonista parcial 5HT-1A
– Efeito demorado, 2
a
linha
Azapironas: Buspirona
Inibição sináptica
IC B/ U FR JInibição sináptica
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Azapironas
Ação lenta:
início em até
2 semanas
Buspirona
• agonista parcial do receptor 5-HT
1A
• interage com receptor D
2
• metabólito bloqueia receptor
no SNC
IC
B/
U
FR
J
• metabólito bloqueia receptor
2
no SNC
• menos sedação ou ataxia
• menos dependência, sem potencial de abuso
• sem interações com álcool e outros sedativos
• efeitos adversos:
taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose
Buspirona vs. BZDs e antidepressivos
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Distúrbio
Sintomas
Tratamentos
Ansiedade generalizada
Preocupação excessiva, tensão motora,
irritabilidade, dificuldade de dormir…
ISRS, IRSN, BZD,
buspirona, terapia
cognitiva/ comportamental
Distúrbio do pânico
Episódios de terror curtos, crises
simpáticas, dispnéia…
ISRS, IRSN, BZD, terapia
cognitiva/ comportamental
IC B/ U FR JSíndrome Estresse
Pós-Traumático
Após evento extremamente
estressante, episódios de medo
disparados por lembranças
ISRS, terapia cognitiva/
comportamental
Fobia social
Aversão, medo, disparo autônomo em
ambientes sociais não familiares
ISRS, BZD, terapia
cognitiva/ comportamental
Fobias específicas
Aversão, medo, disparo autônomo em
situações específicas
terapia comportamental
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-situações específicas
Distúrbio
Obsessivo-Compulsivo
Obsessões e compulsões recorrentes:
obsessões são pensamentos
inapropriados que geram ansiedade e
compulsões são comportamentos
repetitivos na tentativa de aliviar a
ansiedade
ISRS, terapia
comportamental
ISRS: inibidores seletivos da recaptação de serotonina
Uso de ansiolíticos
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-1. Insônia secundária a alguma condição física (30-50%):
Ex.: Dor, prurido, dispnéia, hipertireoidismo, RLS*,
apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD,
Classificação da insônia
IC B/ U FR Japnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD,
inibidores da MAO, moderadores de apetite)
2. Insônia secundária a distúrbio psiquiátrico (30-35%):
Ex.: Ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia etc.
3.
Insônia transitória, secundária a estresse ou a
alterações do ritmo diurno:
Ex.: Jet lag (dessincronose), etc.
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-Ex.: Jet lag (dessincronose), etc.
4. Insônia crônica sem síndrome psiquiátrica associada
(15-20
%)
* Restless leg syndrome
Abordagem não farmacológica:
•
ir para a cama somente com sono
•
sair da cama quando não conseguir dormir, retornando
se o sono voltar
Insônia crônica
IC B/ U FR Jse o sono voltar
•
utilizar a cama somente para dormir ou para atividade
sexual
•
não assistir televisão ou comer ou conversar com visitas
•
limitar a ingestão de cafeína e álcool à noite
•
horário regular para dormir
•
restrição do sono e fazer exercícios moderados durante
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-ç
o dia
•
quarto com temperatura adequada e silencioso
•
massagem e redução das tensões
A. P. Carobrez - UFSC
Estágio 0 (1-2%; ,) - Estado de alerta - insônia
Estágio 1 (5%; ,, ) - Sonolência - insônia
Ciclo do sono normal
IC
B/
U
FR
J
Estágio 2 (45%; e fusos) - Sono superficial
Estágio 3 (5%; , , e fusos) - Sono profundo
- Terror noturno e sonambulismo
Estágio 4 (10%; ) - Sono profundo - Normal na insônia
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
- Estágio REM (25%; freqüências mistas)
- Relaxam. musc., movimentos rápidos dos olhos
A. P. Carobrez - UFSC
Hipnóticos (e/ou hipnagógicos)
GABA
A
R
Sítio dos BZD
•
BENZODIAZEPÍNICOS
•
ZOLPIDEM, ZOPICLONA
IC B/ U FR JReceptor de
melatonina
ZOLPIDEM, ZOPICLONA
ESZOPICLONA*, ZALEPLOM*
•
RAMELTEON*
Receptor de
SUVOREXANT* (2015)
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-* Não comercializados no Brasil
GABA
A
R
Sítio próprio
•
BARBITÚRICOS
Receptor de
orexina
•
SUVOREXANT* (2015)
Atividade dos NTs no sono e vigília
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-Alvos de ação GABAérgica na insônia
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Ciclo sono-vigília
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Luellmann, Color Atlas of Pharmacology
Efeitos no estado de vigília do idoso
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-•
redução da latência até dormir
•
aumento do tempo total de sono
IC B/ U FR J
ã
o
NREM
•
BZD reduzem % REM mas no. de ciclos
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-Pr
opor
ç
ã
REM
NREM
5
10
15
20
25
30
Noites com
hipnótico
•
Agonista seletivo do sítio BZD α
1
-γ
2
(“tipo 1”):
•
pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou
miorrelaxante, mas pode provocar amnésia
•
Hipnótico de ação curta, T
max
1 h, t
1/2
1,9 h
Zolpidem
IC B/ U FR JHipnótico de ação curta, T
max
1 h, t
1/2
1,9 h
•
Eficácia comprovada na indução e na manutenção do
sono
•
Devido à meia-vida curta, a maioria dos pacientes
relata pouca sedação diurna
•
Interação com inibidores
de CYP3A4
1,5 h
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Zopiclona
•
Agonista seletivo do sítio BZD α
1
-γ
2
(“tipo 1”):
•
pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou
miorrelaxante
IC B/ U FR J•
Hipnótico de ação curta, meia-vida de 5-6 h
•
Não altera ciclo REM/não-REM
•
Sedação mínima após 4 horas
•
Gosto metálico ou amargo
•
Pouco rebote/abstinência
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-•
Abuso e dependência dos
sedativos “Z” parecem
estar aumentando
Zaleplom
•
Agonista seletivo do sítio BZD α
1
-γ
2
(“tipo 1”):
•
pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou
miorrelaxante, mas pode provocar amnésia
IC
B/
U
FR
J
•
Hipnótico de ação ultra-curta
•
Pode ser usado no meio da noite
•
Sedação mínima após 4 horas
•
Indisponível no BR
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Regulação do ciclo circadiano
IC B/ U FR J
glândula
pineal
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Metabolismo da melatonina
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Hipnóticos relacionados à melatonina
Ramelteon
IC B/ U FR J•
agonista de receptores MT1 e MT2
•
ações nos núcleos supraquiasmáticos
–
controle do ciclo circadiano
•
absorção rápida, T
max
30 min, t
1/2
1,5 h
i t
õ
/ i ibid
d CYP1A2 (
fl
i
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-•
interações c/ inibidores de CYP1A2 (ex.: fluvoxamina,
ciprofloxacina, zileuton) e CYP2C9 (ex.: fluconazol)
•
pouca tolerância, pouco rebote ou abuso
•
indisponível no BR
Antagonistas de orexina (hipocretina)
IC B/ U FR J
Orexinas A e B
Receptores
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Scammell & Saper (2007) Nature Medicine 13:126
Mantêm estado
de alerta, vigília
Receptores
OX1R e OX2R
Suvorexant
•
Antagonista dual de receptores de orexina OX1R e
OX2R: inibe o estado de vigília
•
Hipnótico de ação intermediária, meia-vida de 12 h,
T
de 2 h metabolismo por CYP3A4
IC
B/
U
FR
J
T
max
de 2 h, metabolismo por CYP3A4
•
Aumenta sono REM e não-REM
•
Pode causar sedação diurna (> 7 h para efeito passar)
•
Possíveis efeitos da alteração do sono: narcolepsia,
alucinações hipnagógicas
•
Pouco rebote/abstinência?
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia-Pouco rebote/abstinência?
•
Recém lançado nos EUA
Fitoterápicos (exemplos)
•
Passiflora
spp. (maracujá)
•
sedativo e ansiolítico, eficácia comprovada (poucos
estudos)
IC B/ U FR J)
•
mecanismo GABAérgico ?
•
flavonóides ativos (apigenina, crisina, etc.)
•
Valeriana officinalis (valeriana)
•
sedativo e ansiolítico, pouca evidência de eficácia
Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-•
Hypericum perforatum (erva de S. João)
•
antidepressivo com eficácia comprovada
•
aumenta 5-HT cerebral (hiperforina, hipericina)
•
várias interações medicamentosas
Riscos do uso de hipnóticos
Kripke et al. (2012) BMJ Open doi:10.1136/bmjopen-2012-000850
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia
-HR: Hazard ratio
Farmacologia da “eficácia individual”
IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia