Eliezer J. Barreiro. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB

(1)

Introdução à Química

Farmacêutica & Medicinal

Parte 5

Introdução à Química

Farmacêutica & Medicinal

Parte 5

Eliezer J. Barreiro

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB

Eliezer J. Barreiro

eliezer 2011

(2)

(3)

Estatinas: do protótipo natural ao super-fármaco

LDL = LIPOPROTEÍNA DE BAIXA DENSIDADE = COLESTEROL

_RUIM

CH

₃

F

CO

₂

H

OH

HO

CH

₃

H

O

H

₃

C

CH

₃

O

HO

O

N

CH

₃

HN

O

3

mevastatina

1975

Similaridade Molecular ?

(4)

Biossíntese

Biossíntese do

do colesterol

colesterol

OH

CO

₂

H

HO

H

₃

C

O

CO

₂

H

HO

H

₃

C

S

CoA

HMG-CoA

redutase

3-hidróxi-3-metil-glutaril-CoA

ácido mevalônicoácido mevalônico

CH

₃

O

H

₂

C

P

O

P

OH

O

OH

CH

3

CH

3

H

₃

C

CH

3

CH

₃

HO

pirofosfato

pirofosfato de

de isopentenila

isopentenila

colesterol

(5)

A.Endo

A.Endo, J.

, J. Antibiot

Antibiot..

1976, 29, 1346

Penicillium

Penicillium citrinum

citrinum

Idem, Ibid, 1979,32,852

Monascus

Monascus ruber

ruber

((compactina

compactina))

A.Endo, J. Med. Chem. 1985, 28, 01

Protótipo

Protótipo natural

natural

Similaridade

molecular

γγγγγγγγ

-

-lactona

lactona

US$ 5,5 bi

H

CH

₃

O

H

₃

C

CH

₃

O

HO

_O

1

975 975 ––

Mevastatina

Mevastatina (ML

(ML-

-263b

263b

Arthur A. Patchett

HO

_O

Pró

Pró-

-fármaco

fármaco

Akira Endo, Sankyo Co

Mevilonina

Sim

vastatin

(Zoccor

R

₎

MK-733

1988

J. Med. Chem. 1986, 29, 849

1987

1987 –– MS&D (Mevacor

MS&D (Mevacor

RR

₎₎

γγγγγγγγ

-

-lactona

lactona

J.Med.Chem.

2002,45, 5609.

US$ 5,5 bi

(2007)

Lovastatin (MK

Lovastatin (MK-

-803)

803)

1980 – Merck & Co.

Aspergillus terreus

O

H

₃

C

H

CH

₃

O

H

₃

C

CH

₃

CH

₃

O

HO

_O

H

CH

₃

O

H

₃

C

CH

₃

O

HO

_O

H

₃

C

Pró

Pró-

-fármaco

fármaco

IC

₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀

= 11,2 nM

= 11,2

nM

eliezer 2011

(6)

mevastatina

abertura

abertura lactona

lactona

sistema

sistema decalina

decalina

Éster

Éster quiral

quiral

lactona

álcool

álcool alílico

alílico

CH

₃

O

HO

O

CH

₃

H

₃

C

H

*

CH

3

O

OH

CO

2

H

HO

O

CH

3

H

3

C

H

*

HO

β

CYP3A4

CYP2D6

CYP2C9

pravastatina

ponto

hidrofóbico

aquiral

IC IC IC IC IC IC IC IC₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀= 44,1 nM= 44,1 = 44,1 = 44,1 = 44,1 = 44,1 = 44,1 = 44,1 nMnMnMnMnMnMnM

sistema

sistema decalina

decalina

CH

₃

O

OH

CO

2

H

HO

O

CH

₃

H

₃

C

H

*

β

CH

₃

OH

CO

2

H

HO

*

β

CH

₃

OH

CO

2

H

HO

*

β

Segunda

Segunda geração

geração

(7)

OH

CO

₂

Na

HO

N

CH

₃

CH

₃

F

H

fluvastatina

Qumiotipo das estatinas

Sub

Sub--unidade hidrofóbica (aromática)

unidade hidrofóbica (aromática)

CH

3

CH

₃

F

Ar

O

HO

OH

HO

CO

₂

H

Ar = N-heterociclo

IC

₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀₅₀

= 27,6 nM

eliezer 2011

(8)

COOH N H3C CH3 F N H O OH OH atorvastatina

ácido

ácido ((

N

--pirrol

pirrol))--3,5

3,5--di

di--hidróxi

hidróxi--heptanóico

heptanóico

Biodisponibilidade=12%

Bruce Roth

Similaridade Molecular

atorvastatina N N S H3C O O CH3 CH3 CH3 F HO CO2H OH rosuvastatina N F HO CO2H OH pitavastatina

IC

₅₀₅₀

= 8,2

= 8,2 nM

nM

IC

₅₀₅₀

= 5,4

= 5,4 nM

nM

Ar

IC

₅₀₅₀

= 3,4

= 3,4 nM

nM

Kowa Pharmaceuticals _{Biodisponibilidade = 60%}_60% Biodisponibilidade = 20%

(9)

Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary. Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary.

Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK. Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK.

ISBN ISBN--10 3527325492 10 3527325492 Setembro de 2010 Setembro de 2010 ISBN ISBN--10 3527325492 10 3527325492

Similaridade Molecular

eliezer 2011

(10)

O

O mercado

mercado mundial

mundial em

em 2009: US$ 26 bi

2009: US$ 26 bi

As estatinas movimentaram

As estatinas movimentaram ca

ca..

R$ 290 milhões por ano no Brasil em 2008

2010

(11)

Similaridade Molecular

Bioisosterismo

Bioisosterismo*

*

LM Lima & EJ Barreiro,

LM Lima & EJ Barreiro, Bioisosterism

Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design,

: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design,

Current

Current Medicinal

Medicinal Chemistry

Chemistry

, 2005,

, 2005, 12

12, 23

, 23--49

49

(12)

(13)

CO

₂

H

NH

₂

HS

Cisteína

CO

₂

H

HSe

CO

2 H

NH

₂

HSe

Selenocisteína

CO

₂

H

NH

₂

HSe

Selenocisteína

[O]

CO

2

H

NH

₂

Se

NH

₂

HO

₂

C

(14)

GFAJ-1

Halomonadaceae

NASA Astrobiology Institute

Lago Mono, Cal., EUA

Felisa Wolfe-Simon et al.

astrobióloga

Similaridade Molecular

NASA Astrobiology Institute

F. Wolfe-Simon, J. S. Blum, T. R. Kulp, G.W. Gordon, S.E. Hoeft, J. Pett-Ridge, J.F. Stolz, S.M. Webb, P.K. Weber, P.C. W. Davies, A. D. Anbar, R.S. Oremland

A Bacterium That Can Grow by Using Arsenic Instead of Phosphorus, Science (DOI: 10.1126/science.1197258), 2 December 2010

N

NH

O

HO

O

As

O

OH

HO

N

NH

O

HO

O

P

O

OH

HO

Similaridade Molecular

eliezer 2011

(15)

(16)

atorvastatina

rosuvastatina

atorvastatina

rosuvastatina

pitavastatina

(17)

F

N

F

Grupamento

Grupamento farmacofórico

farmacofórico

Pontos

farmacofóricos

N

F

Grupamento

Grupamento auxofórico

auxofórico

Bióforos

(18)

O

N

S

CH

₃

CH

₃

O

OH

H

O

penicillin G

N

O

S

NH

₂

O

OH

H

HO

CH

₃

Antibiótico ββββ-lactâmico monocíclico

Nocardia uniformis

Ativo via oral

azetidinona azetidinona

tienamicina

(19)

(20)

(a) f i n a l

eliezer 2011

(21)

Quimioteca

(22)

www.farmacia.ufrj.br/lassbio

(23)

www.uff.br/rvq

(24)

Ácido araquidônico

•• Inflamação

Inflamação

•• Câncer

Câncer

••Endotélio

Endotélio

vascular

•• Rins

Rins

•• Cérebro

Cérebro

•• Plaquetas

Plaquetas

•• Estômago

Estômago

•• Rins

Rins

Ácido araquidônico

eliezer 2011

(25)

Coxibes

* P. Juni

* P. Juni et al

et al

., “Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative meta

., “Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative meta--analysis”,

analysis”, Lancet

Lancet

2004,

2004, 364

364, 2021

, 2021

Deracoxib* (Deramaxx

RR

₎₎

Cimicoxib, Tiracoxib

(26)

Os

Os sutis

sutis efeitos

efeitos do

do grupamento

grupamento metila

metila…

…

(27)

COX-2

COX-1

Letters in Drug Design & Discovery, 2007, 4, 422

(28)

COX-2

_COX-2

COX-2

COX-1

CO2H NH Cl Cl H

Em

verde

o

diclofenaco

e

e em

em

laranja

o

lumiracoxibe

lumiracoxibe;; Em

Em

B

observa

observa--se

se as

as fortes

fortes interações

interações do

do

carboxilato

carboxilato com

com

Arg

Arg--120

120 e

e ligação

ligação--H

H com

com

Tyr

Tyr--355

355 na

na

COX

COX--1

1;; a

a presença

presença da

da

isoleucina

isoleucina--384

384,,

nesta

isoforma

isoforma,, induz

induz orientação

orientação distinta

distinta dos

dos pontos

pontos farmacofóricos

farmacofóricos dos

dos inibidores,

inibidores, permitindo

permitindo

que

que a

a

metila

do

lumiracoxibe

previna estas

previna

estas interações,

interações, possíveis

possíveis na

na COX

COX--2

2.. Nesta

Nesta isoforma

isoforma,,

ambos

ambos inibidores

inibidores tem

tem interações

interações--H

H com

com

Tyr

Tyr--385

385 enquanto

enquanto que

que o

o

lumiracoxibe

interage

interage também

também

com

(29)

Desenho

Desenho estrutural

estrutural dos

dos novos

novos derivados

derivados bispirazólicos

bispirazólicos

O

F

O

O N

F

Literatura de patentes Literatura de patentes

O

N

H

S

O

CH

₃

1995-flosulido

O

₂

N

H

S

O

CH

₃

1974-nimesulido

1982-safrol

1998

-safrolido

O O CH2

O

_N

H

S

O

CH

₃

Produto

Produto natural

natural brasileiro

brasileiro abundante

abundante

em

em óleos

óleos essenciais

essenciais de

de Piper sp

Piper sp

Bióforo

Bióforo natural =

natural = benzodioxola

benzodioxola

(30)

O

H

N

O

_S

N

_CH

3

CIRPE = 19 % (100 M/kg)

O

Pleurisia = 43% (100 M/kg)

eliezer 2011

(31)

O

_S

O

H

N

CH

₃

W

Lages, 1998

O

W

S

O

H

N

CH

₃ Khanapure, 2003

F

J. Med. Chem. 2003, 46, 5484

O

S

O

CH

₃

O

F

Khanapure, 2006 J. Med. Chem. 2005, 48, 3930 eliezer 2011

(32)

(33)

N

F

₃

C

H

₃

C

Desenho

Desenho estrutural

estrutural dos

dos novos

novos derivados

derivados bispirazólicos

bispirazólicos

N

X

H

₃

C

S

O

NH

2

1995-Celecoxibe

1999 - Celebra

R

sistema terfenílico

N

_{-f enil}

_-

_3-metil-

_5-yl

_-

_pirazola

1986

Similaridade Molecular

eliezer 2011

(34)

N

F

₃

C

S

O

NH

2

H

₃

C

unidade

farmacofórica

GF

sistema terfenílico

N

H

₃

C

N

CH

₃

H

3

C

S

O

NH

₂

N

H

₃

C

N

S

O

NH

2

N

CH

₃

CH

₃

Desenho

Desenho estrutural

estrutural dos

dos novos

novos derivados

derivados bispirazólicos

bispirazólicos

sistema

bispirazólico

Transposição

do

GF

celecoxibe

GF

novo

novo padrão

padrão molecular

molecular

N

H

₃

C

N

CH

₃

H

₃

C

NH

S

CH

₃

O

N

H

₃

C

N

R

R'

NH

S

CH

3

O

Outro

Outro novo

novo padrão

padrão molecular original

molecular original

bispirazola

(35)

N

H

₃

C

N

CH

₃

H

₃

C

N

H

₃

C

N

Ph

N

H

₃

C

N

LASSBio-321 _LASSBio-367 LASSBio-356

NH

S

CH

₃

O

NH

S

CH

₃

O

NH

S

CH

₃

O

N

H

₃

C

N

CH

₃

N

H

₃

C

N

H

₃

C

LASSBio-367 LASSBio-456 LASSBio-445

NH

S

CH

₃

O

_NH

S

CH

₃

O

eliezer 2011

(36)

DI

₅₀

Max. Eff.

CELECOXIBE

_{87,7 µ}

_µ

_µmol/kg

_35%

CgIRPE

CgIRPE*

*

NSAI/2

aa

_geração

E. J. Barreiro

E. J. Barreiro et al.

et al.

, Selective PGHS

, Selective PGHS--2 Inhibitors: A Rational Approach for

2 Inhibitors: A Rational Approach for

Treatment of the Inflammation,

Treatment of the Inflammation, Current Medicinal Chemistry

Current Medicinal Chemistry

2002

2002, 9

, 9

, 849

LASSBio

715

715 44,3

µ

µmol/kg

39%

LASSBio

445

445 54,6

µ

µmol/kg

37%

Patent: PI 9902960-0 (29/04/99)

eliezer 2011

(37)

A escolha do alvo

A escolha do alvo--terapêutico é etapa crucial

terapêutico é etapa crucial

(38)

H

N

S

O

N

H

N

S

CH

3

O

F

_SB

_SB--203580

₂₀₃₅₈₀

N

S

CF

3

H

₃

C

NH

₂

O

celecoxibe

Similaridade Molecular

N

CH

3

F

SB

SB-

-203580

203580

Sistema

terfenílico

Gilberto S. da Silva

, LM Lima, CAM Fraga, LM Lima, CAM Fraga CMR Sant’Anna, EJ Barreiro, CMR Sant’Anna, EJ Barreiro, Bioorg. Med. Chem. Lett.

Bioorg. Med. Chem. Lett. 20052005200520052005200520052005, , 1515, 3506 , 3506

As

As bases moleculares

moleculares

da inibição da MAPK

p38 pelo celecoxibe

eliezer 2011

(39)

(40)

Bibliografia

• Química Nova

http://www.scielo.br/qn

Journal of Medicinal Chemistry

http://pubs.acs.org/journals/jmcmar/index.html

ACS Medicinal Chemistry Letters

http://pubs.acs.org/toc/amclct

Bioorganic Medicinal Chemistry

http://www.elsevier.com/inca/publications/store/1/2/9

/

Bioorganic Medicinal Chemistry Letters

http://www.elsevier.com/inca/publications/store/9/7/2/

Current Medicinal Chemistry

http://www.bscipubl.demon.co.uk/cmc/index.html

MedChemComm

http://www.rsc.org/Publishing/Journals/MD/Index.asp

Current Topics in Medicinal Chemistry e outros

http://www.bentham.org/

Livro "Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos“

http://www.artmed.com.br/

Glossário de termos de Química Medicinal

http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/medchem/

(41)

Equipes (27): UFC: Manoel Odorico de Moraes Filho (FM); Ronaldo de Albuquerque Ribeiro (FM); UFPB: Margareth de Fátima Formiga Melo Diniz (LTF); UFAL: João Xavier Jr. (DF); Magna Suzana Alexandre Moreira (PPGCB); UNIFAL:Claudio Viegas Jr. (IQ); UFMG: Heloisa de Oliveira Beraldo (DQ); UFRJ: Adelaide Maria de Souza Antunes (EQ); Angelo da Cunha Pinto; (IQ); Carlos Alberto Manssour Fraga (LASSBio); Francisco Radler de Aquino Neto (IQ); François Germain Noël (ICB); Gisele Zapata Sudo (ICB); Lidia Moreira Lima (LASSBio); Patrícia Rieken Macedo Rocco (IBCCF); Roberto Takashi Sudo (ICB); UFRRJ: Carlos Maurício Rebello de Santana (IQ); UERJ: Theresa Christina Barja-Fidalgo (IB); FIOCRUZ-RJ: Francisco José R. Paumgartten; Marco Aurélio Martins; Patrícia Silva; UNESP: Vanderlan da Silva Bolzani (IQ); UFG: Valéria de Oliveira (FF); Ricardo Menegatti (FF); USP: Fernando Queiroz Cunha (FM-RP); UNICAMP: Luiz Carlos Dias (IQ); UFRGS: Stela Maris Kuze Rates (FF); João Antonio Pegas Henriques (Inst. Royal,); CRISTÁLIA: Roberto Debon Moreira (Cristália Prod. Farmacêuticos Ltda).

Foreign scientific consultants

Prof. Antonio

Prof. Antonio MongeMonge, Universidad de Navarra, SP;, Universidad de Navarra, SP; Prof. Camille G.

(42)

L. M. Lima

L. M. Lima etet al.al., , BioorgBioorg. . Med. Chem. Med. Chem. LettLett., ., 1212, 1533, 3067 (2002) ; P. R. M. Rocco , 1533, 3067 (2002) ; P. R. M. Rocco et alet al., ., Eur. Eur. RespirRespir. J. J., ., 2222, 20 (2003) ;, 20 (2003) ; L. M. Lima

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121, 117 (2005); M. S. , 117 (2005); M. S. AlexandreAlexandre--MoreiraMoreiraet alet al., ., International International ImmunopharmacologyImmunopharmacology, , 55, 485 (2005); H. S. Campos , 485 (2005); H. S. Campos et alet al., ., Braz. J. Med. Biol. ResBraz. J. Med. Biol. Res., ., 39

39, 283 (2006) ; L.M. Lima , 283 (2006) ; L.M. Lima et alet al., ., AntiAnti--inflammatory & Antiinflammatory & Anti--alergyalergy Agents in Medicinal ChemistryAgents in Medicinal Chemistry, , 55, 79 (2006), 79 (2006)

N

CH

₃

H

₃

C

F

HN

O

atorvastatina

1991

CO

₂

H

OH

HO

Professor Luis Carlos Dias

Dr

Dr Adriano Siqueira

Adriano Siqueira

IQ, UNICAMP, SP

Nova rota de síntese para atorvastatina

(43)

(44)

(45)

Único programa de pós

Único programa de pós--graduação (M/D)

graduação (M/D)

com este perfil na América Latina

Interface Química-Biologia em Química Medicinal

“Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the

intersection of chemistry and pharmacology involved with designing,

synthesizing and developing drugs.”

(46)

N N N N N N N Cl H3C O N H S H N H3C O _O N CH3 H3C N OH O CH₃ N CH₃ CH₃ H₃C H₃C OH O O N H S H N H3C O _O N CH3 H3C H3C N H₃C H3C OH O N Cl H₃C O O S H N O O O O O O O O MeO OMe OMe O O O H₃C HO OH N N CH₃ Cl HO N HN N N H₃C O O S H N O O O H₃C O O S H N O Cl O O O O O MeO OMe OMe O O O H₃C HO OH N H S H N H3C O _O N CH3 H3C N CH3 O O H3CO O N CH3 H3C O HO CH3 H H O N OH H2N N H S H N H3C O _O N CH3 H3C H3C O O S H N O O O N OH O CH₃ CH₃ CH3 O N CH₃ HO N HN N N N CH3 CH3 O N CH3 CH3 H3C O O S H N O O O N N CH₃ Cl HO N HN N N N N N N N N N Cl O O eliezer 2011