ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO CÂNCER. Wilza Arantes Ferreira Peres Profa Associada INJC/UFRJ

ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO CÂNCER

Wilza Arantes Ferreira Peres

Perda de peso corporal »

importante fator prognóstico no

câncer.

Composição corporal no câncer:

1. Depleção de tecido adiposo;

2. Depleção de músculo esquelético;

3. Compartimento protéico não

muscular (visceral) relativamente

preservado ou aumentado.

SÍNDROME

DA CAQUEXIA NO

CÂNCER

Caracterizada redução da

ingestão, perda de peso

corporal, depleção de tecido

muscular e

anormalidades

metabólicas

.

Cancer-associated Cachexia, 2018 Baracos et al.

Cancer-associated Cachexia, 2018 Baracos et al.

ANORMALIDADES

METABÓLICAS

NO

CÂNCER

X

ENERGIA:

1 - O GET está aumentado no câncer?

2 – As custas de qual componente (GER, atividade física ou TID)?

QUAL COMPONENTE DO GASTO

ENERGÉTICO ESTA ALTERADO irá

resultar em perda de peso no câncer?

https://es.slideshare.net/jlpc1962/interpretacion-de-la-calorimetra-indirecta RELEMBRANDO:

Órgãos % basal Cérebro 18,3 Coração 9,2 Fígado 26,4 Rim 7,2 Musc Esquelético 25,6 Demais componentes 13,3 Fonte:Marchini JS et al, 1998

Percentual de contribuição no gasto energético basal de alguns órgãos em um indivíduo entre 60-70 Kg.

◦

A resposta metabólica ao câncer é altamente variável



estudos em geral têm apresentado GE aumentado;

◦

O GE ainda permanece uma incógnita em vários tipos

de tumores.

ESTUDO ACHADOS

Wu et al., 2013

56 homens com Ca de esôfago

REE (CI) de pacientes com câncer foi significativamente maior comparado ao controle

Trutschinigg et al., 2013

n=11 mulheres Não encontrou diferença no REE (CI) entre grupos com calangiocarcinoma, colón, fígado, pancreático e NSCLC

Xu et al. , 2012.

122 pacientes com Ca urológico (74 renal, 131 bexiga, 17 adrenal) x 131

controle não maligno

REE significativamente elevado no cancer. REE pode ser influenciado pelo tipo tumor e estadiamento.

Vaisman et al, 2012

45 ca pancreático x 75 controle saudável

REE sem diferença significativa entre grupos.

Langius etal., 2012

71 Ca cabeça e pescoço, RXT primária e po-op x 40

saudáveis

REE não diferiu do controle antes do tratamento, mas diminui durante e após o tratamento.

Cao et al., 2010. 150 ca

esôfago, 154 gástrico, 128 pancreático, 148

colorretal x 642 controles

Pacientes com câncer (em todos os grupos) apresentaram maior REE comparado ao controle. Paciente perdendo peso apresentaram > REE

ESTUDO ACHADOS

Lieffers et al., 2009.

18 coloretal, sem controle Dç metastática e organomegalia eleva REE.

Harvie, 2005

19 NSCLC, 12 melanoma e 10 ca mama metastático

REE elevado em NSCLC e normal no ca de mama e melanoma

Knox et al.,1983 Estudo mediu GER em 200 pac c/ Ca desnutridos:

a) 26% GER ;

b) 41% GER normal; c) 33% GER 

Duração da dç relacionada ao aumento signif do metabolismo energético

´ Herber´s Group ,1996

Mediram GER em pacientes com Ca de pulmão

GER normal para indivíduos saudáveis pode ser considerado  para paciente c/ Ca desnutrido, já que a  na TMB é um mecanismo normal de adaptação ao

1453 pacientes com câncer x 1145 controles:

Diamante demonstra: A diferença média entre REE/FFM entre pacientes com câncer e controles saudáveis foi de 9.66 kJ/kg FFM/dia;

• Demonstra aumento do REE no paciente com câncer.

CÂNCER

X

DEFINIÇÃO:

Extenso grupo de

moléculas

envolvidas na

emissão de sinais entre as

células

durante o

https://es.slideshare.net/AlanGlezSoriano/citocinas-11931972

Fígado:

-Resposta de fase aguda regulada por citocinas Rede citocínica: Diferentes tipos celulares podem sintetizar o mesmo tipo de citocina simultaneamente

ESTÁGIOS DE PRODUÇÃO/LIBERAÇÃO de Citocinas

◦ Estágio 1: Produção local em resposta a injúria ou

infecção (considerada ação protetora);

◦ Estágio 2: Liberação de pequena quantidade de

citocinas na circulação;

◦ Estágio 3: reação massiva sistêmica, com

disfunção múltipla de órgãos

Pontos-chave:

• Células tumorais: alta demanda de energia e nutrientes;

• Importante fonte das Citocinas circulantes no câncer:

a) Hipóxia tumoral:

Induz inflamação crônica, resulta em infiltração de macrófago e ↑

expressão de citocina pró-inflamatória.

a) Produção pelas células tumorais.

Ex.: células dos tumores pancreáticos produzem IL6

MACRÓFAGOS ASSOCIADOS

A TUMORES (TAM)

Macrófagos associados a tumores -

TAM são recrutados da circulação e

atraídos p/ a região tumoral por

quimiocinas derivadas do Tu;

Localizam-se na interface tecidual

Tumoral

X

hospedeiro em regiões de hipóxia;

TAM ATIVADOS PELAS CÉLULAS TU:

Liberação de fatores de crescimento, enzimas

proteolíticas, citocinas e mediadores inflamatórios;

Resultado:

TAM interage com as células Tumorais modificando a

matrix extracelular (ECM) » promovendo invasão e

metástase

Immune cells can reject tumours on one

hand by producing anti-tumour

citokines, thus directly destroying

tumour cells,

but sometimes they are

recruited and enslaved by tumour cells

to help in its progression”

Siveen & Kuttan, 2009

Jano – Deus Romano

AÇÕES DAS CITOCINAS NO CÂNCER

Baracos, et al., 2018. Cancer-associated cachexia

Citocinas pró-inflamatórias são

geradas: comunicação do tumor Xcélulas

imunes e do estroma, que age diretamente em órgãos alvos:

• SNC – controla

ingestão e GE; Altera balanço entre NPY e melanocortina

• TA: redução de

ingestão + moléculas lipolíticas derivadas do tumor (adrenomodulina) + fatores tumorais que promovem termogênese (proteína regulada pelo PTH);

•MM: mobilização de músculo cardíaco e esquelético (TGFß,

activina e mioestatina)

HSP: proteína de choque térmico; GDF-15: fator de crescimento/diferenciação 15; TWEAK: Receptor Fraco Indutor de Apoptose Semelhante a Fator de Necrose Tumoral ; TRAF6: fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral; oncoestatina M, TNFRSF12A – receptor de TWEAK.

CITOCINAS X ANOREXIA

• Núcleo arqueado (ARC):

Núcleo hipotalâmico principal na regulação do apetite.

• 02 principais classes de neurônios envolvidos na regulação do apetite: A)Aumento da ingestão:

- Neuropeptídio Y (NPY);

- Peptídeo relacionado ao gene agouti (AgRP). B) Inibidor do apetite:

- Pró-opiomelanocortina (POMC) / peptídeos da melanocortina (MSH)/ transcrito regulado pela cocaína e anfetamina (CART).

Citocinas (TNF α / IL6): ↑ expressão

Citocinas (TNF α / IL6): ↓ expressão

CITOCINAS X RUPTURA NO MECANISMO DE INGESTÃO

METABOLISMO DOS

CARBOIDRATOS

NO

Relembrando:

METABOLISMO OXIDATIVO

DOS

METABOLISMO OXIDATIVO DOS CARBOIDRATOS

O metabolismo oxidativo da glicose ocorre em três estágios:

1 - Via glicolítica;

2 - Ciclo de Krebs;

3 – Cadeia transportadora de elétrons acoplada a fosforilação

oxidativa.

PRIMEIRO ESTÁGIO: VIA GLICOLÍTICA OU GLICÓLISE

citoplasma Rendimento energético final do metabolismo

anaeróbio da glicose é: – 1a. FASE: - 2 ATPs

– 2a. FASE: +4 ATPS (= saldo bruto: 2 por cada lactato e ou etanol

formado)

SEGUNDO ESTÁGIO: CICLO DE KREBS (CK), CICLO DO ÁCIDO TRICARBOXÍLICO (TCA) OU CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO

• TCA:

• Energia dessas reações é armazenada em GTP, NADH e FADH₂.

• NADH e FADH₂ são coenzimas que armazenam energia e são utilizadas na fosforilação oxidativa.

TCA ocorre na

TERCEIRO ESTÁGIO: CADEIA RESPIRATÓRIA OU CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS (CTE)

• CTE localiza-se na membrana interna

mitocondrial.

• Produto Total: 38 ATPs

ADP+Pi ATP

H+

Glicólise = 2 ATP

Ciclo de Krebs = 2ATP

O consumo elevado de glicose  um dos principais fenótipos das células malignas;

◦ Células tumorais são capazes de captar  10 a 50 vezes mais

glicose em relação às células normais não transformadas .

Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia. Douglas E. Friesen1, Vickie E. Baracos1 and Jack A. Tuszynski1,2, 2015

METABOLISMO AERÓBICO X ANAERÓBICO DA GLICOSE

HISTÓRICO

◦ 1920:

Otto Warburg* observou que tecidos e células tumorais incubada in vitro

produziam grande quantidade de lactato a partir de glicose, mesmo em condições normais de oxigênio atmosférico.

* fenótipo metabólico do câncer mais reconhecido

Observa-se muitos Tu tem alta taxa de glicólise independente de seu suprimento de O2 ser

apropriado

Tomografia por emissão de positrons ou PET-SCAN:

Exame de imagem que utiliza uma substância radioativa (18- Fluordesoxiglicose) para rastrear células tumorais no organismo;

• Baseia-se na alta captação de glicose pelas células tumorais;

Tomografia :

Glicose injetada

foi intensamente mais captada pelas células malignas;

Efeito Warburg (1924):

“ glicólise é uma propriedade universal do câncer, podendo ser sua principal causa...”

Atualmente existem

evidências unindo 2 teorias: Câncer é uma doença

genética (causada pelo

acúmulo mutações somáticas) X

Bioenergética (desarranjo no processo energético,

favorecendo crescimento tumoral)

HIPÓTESE DE WARBURG:

(Palavras do prefácio de seu livro sobre metabolismo tumoral,

1926)

“ Enquanto a maioria das células normais morrem se foram

mantidas em glicólise anaeróbica, as células tumorais não

somente continuam a existir, mas são capazes de crescer a uma

extensão sem limite, com energia química proveniente da

glicólise.”

HIPÓTESE DE WARBURG:

Warburg atribuia essa alteração metabólica a “mitonchondrial

respiratory injury” e considerava isso como fundamental para

transformação maligna, “the origin of cancer cells”

(Warburg, 1956)

Porém:

Mutações podem levar a disfunção mitocondrial de enzimas chave no metabolismo do CK e CTE;

Reprogramação celular: favorece o crescimento tumoral.

(Gaude e Freeza, 2014) A hipótese foi negligenciada posteriormente:

Defects in mitochondrial metabolismo and câncer, 2014 DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL NO CÂNCER

FATOR INDUZIDO POR

HIPÓXIA

(HIF 1 - α)

X

Câncer: células tem baixos níveis de O2 (hipóxia);

Tumores de rápida proliferação, grandes massas: obstrução/ compressão dos vaso sg circunvizinhos

Regiões de hipóxia se adaptam a baixa tensão de O2 ativando HIF-1*(fator induzível por hipóxia)

* Pode ser ativado em normóxia por mutação em genes supressores tumorais

HIF-1

Importante regulador do  Glicólise – responsável pela ativação de enzimas glicolíticas

RESPOSTAS

CELULARES

MEDIADAS

PIRUVATO

HIF

LACTATO

SUPRESSÃO DO CATABOLISMO DO

PIRUVATO PELO TCA

Vantagem da redução na

respiração mitoncondrial

Reduzir produção de Espécies

Reativas de Oxigênio (EROs)

mitocondrial:

Aumento da sobrevivência

da célula maligna

HIF

X

HIF – 1 α regula diretamente genes:

 Proliferação de células endoteliais;

 Vasodilatação;





Permeabilidade vascular;

HIF

X

TRANSPORTADORES DE

GLICOSE

HIF ativa genes codificadores do:

GLUT 1 e GLUT 3



captação da glicose;

Diretamente relacionado com grau de malignidade e

poder de invasão celular.

Gasto de 6 ATPs

Common Responses of Tumors and Wounds to Hypoxia, 2015

Benefícios da glicólise para

célula tumoral:

Lactato:

◦

↓pH facilita motilidade da cels

tumorais;

◦

Acidificação do meio extracelular

RESISTÊNCIA A INSULINA

X

RESISTÊNCIA A INSULINA(RI)

Concentrações suprafisiológicos de

insulina:

efeito mitogênico e proliferativo

Obesidade:

RESISTÊNCIA A INSULINA(RI)

Hiperinsulinemia:

Inicia transdução de sinal – ativação de vias de

proliferação celular:

Fator de Crescimento Insulina

Símile (IGF-1) e oncogênese na

◦

Estímulo da produção hepática do

IGF-1

Harvey et al., 2011

◦ ↓ Produção Hepática da proteína ligadora da IGF-1

(IGFBP)*;

◦ Induz Proteólise IGFBP;

↑ Fração livre

* Principal moduladora de sua ligação ao receptor

Persson et al., 2000

Estudos em cultura de célula:

IGF-1 aumenta crescimento de várias linhagens

celulares

Associação entre restrição calórica e Inibição da

carcinogênese:

Relacionada a ↓ [IGF-1];

As concentrações circulantes de IGF são

influenciadas por fatores genéticos e estilo de vida, em especial, pela quantidade de alimento

ingerido.

Novosyadlyy et al, 2009

O QUE OS ARTIGOS NOS DIZEM SOBRE GASTO ENERGÉTICO E METABOLISMO DA GLICOSE

NO CÂNCER ?

RI X Risco de câncer TRANSPORTADOR DE GLICOSE: Glicólise:Expressão da hexoquinase, fosfofrutoquinase, piuvato quinase e lactato desidrogenase ↑ Glicosilação no câncer

Câncer X Ingestão Restrição de CHO na dieta??? ↑ Fígado x Gasto Energetico

O metabolismo celular no tumor objetiva prover suporte para 3 necessidades básicas da célula em divisão:

a)Rápida geração de ATP (Já visto);

b)Manutenção do balanço REDOX:

ROS causa dano a macromoléculas (senescência e apoptose);

As células tumorais produzem moléculas AOX, tais como glutationa reduzida (GHS) e tiorredoxina, que utilizam NADPH para manter sua atividade.

c) Aumento da biossíntese de macromoléculas (nucleotídeos e AG);

GLICÓLISE

X

SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS

Atividade aumentada no Ca

• Relação ATP/ADP alta: - Inibição da via glicolítica;

- Carga energética das células é alta ► consumo de glicose-6-fosfato pela via das pentoses é favorecida: ↑ da produção de nucleotídeos.

Células tumorais:

Alta especificidade na utilização da

glicose pelo ciclo da pentose;

Relembrando:

Ciclo da Pentose: via metabólica não oxidativa,

que libera substratos (Ribose-5-P) para síntese

de nucleotídeos.

ESSES NUCLEOTÍDEOS VÃO

SER UTLIZADOS PARA QUE?

Produção de DNA e RNA;

Possibilita às células tumorais

síntese de purinas e pirimidinas de

novo, capacitando-as à

rápida

proliferação

, mesmo em condição de

hipóxia.

GLICÓLISE

X

SÍNTESE DE LIPÍDIOS

• Biossíntese de ácidos graxos ocorre no citosol;

• Acetil-CoA empregado na síntese de AG é proveniente da oxidação do piruvato e do carbono de aminoácidos;

• Maior parte dos carbonos para síntese de AG é derivado da glicose

• Membrana mitocondrial interna é impermeável a acetil-CoA – sai via transporte indireto

Inibição da CL ↓ tumorigênese

VANTAGENS DA VIA GLICOLÍTCA

PARA O TUMOR

1) Proliferar em hipóxia;

2) Rápida produção de energia - células em alta taxa proliferativa;

3) Evita a produção de ROS pela fosforilação oxidativa (OXPHOS);

4) Favorece biossíntese de nucletídeos e lipídios;

5) Alta atividade glicolítica:

Alta concentração de lactate e íons H+, facilitando invasão e metástase.

METABOLISMO DAS

PROTEÍNAS

NO

Atrofia Muscular = “Muscle wasting”:

1) Perda das fibras contráteis: ↓ diâmetro da fibra

muscular;

2) Perda da Função muscular:

↓ Qualidade de vida

ALTERAÇÕES METABÓLICAS ASSOCIADAS AO TUMOR

Cancer cachexia prevention via physical exercise: molecular mechanisms, 2013

QUAIS FATORES ESTÃO ENVOLVIDOS

NA ATIVAÇÃO DO CATABOLISMO DO

MÚSCULO ESQUELÉTICO?

• FATOR INDUTOR DE PROTEÓLISE (PIF)

Glicoproteína produzida pelo tumor;

 PIF é encontrado no soro de pacientes com câncer e camundongos

com caquexia;

Sugere-se que: PIF



ativa a via proteolítica ubiquitina-proteasoma;

• CITOCINAS

Sugere-se:

PIF



produção das proteasomas por

meio do intermediário 15-HETE

(ácido hidroxieicosatetraenóico)*

* Metabolito do acido araquidônico: importante para ativar o catabolismo muscular esquelético in vitro

Barocos et al., 2001

3 – Via Ubiqüitina Dependente de

Energia:

Responsável por acelerada proteólise em condições de

estresse: jejum, sepse, diabetes e caquexia do câncer

•

Alvo: catabolismo proteico intracelular

realizado por proteases

dependentes de ATP

;

Como funciona a via ubiqüitina

dependente de energia?

Conjugação da ptn alvo c/ Ubiqüitina, com gasto de energia

Ptns degradadas pelo complexo enzimático 26S encontrado no núcleo e citoplasma

Legenda: E1 = Enzima ativadora da U dependente de ATP / E2 = Enzima conjugadora U

E3=Ubiquitina ligase

Sinalizador do substrato para ação do protesoma Liberação de oligopeptídeos e das moléculas de ubiqütina Degradada a AA pelas proteases citosólicas

Ca2+-dependent proteolysis in muscle wasting, 2005 PIF ↑ HETE

Complexo do Proteasoma 26S:

Contém 5 peptidases ativas: TL-

Trypsin-like; CTL-Chymotripsin Trypsin-like;

PGP-peptidyl-glutamyl peptidase, branched-chain amino

preferring, small neutral amino

acid-preferring;

 A ubiqüitina liberada pode ligar-se

novamente a outras proteínas alvo p/

reiniciar a cascata proteolítica

Depleção muscular

OBS.: A via Ubiqüitina envolve 3  passos c/ utilização de energia – ATP – pode contribuir p/ o elevado GE que ocorre na caquexia do Ca;

Evidências do envolvimento da Via-ubiqüitina

(ATP) x câncer:

•

Ratos c/ hepatoma – aumento da expressão do

RNAm da ubiqüitina e



degradação proteica;

•Biópsias de músculo de pacientes c/ Ca gástrico –  significativo da expressão do RNAm da ubiqüitina

•

Atividades das Proteasomas:

Significativamente



no musc de pac c/ Ca

gástrico:



5xs da Quimiotripsina like (CTL),



2xs

tripsina like (TP) e peptidase

peptimyl-glutamyl (PGP)

Increased Muscle Proteasome Activity Correlates With Disease Severity in Gastric Cancer Patients, 2003

Expressão da Ubiqüitina muscular e  atividade das proteasomas proteolíticas ocorrem mesmo em paciente c/ insignificante ou sem

perda de peso*

* Necessidade de intervenção precoce

Increased Muscle Proteasome Activity Correlates With Disease Severity in Gastric Cancer Patients, 2003

COMO ESTA INFORMAÇÃO PODE AUXILIAR NO

TRATAMENTO DA CAQUEXIA MUSCULAR?

PIF  produção das proteasomas por meio do intermediário 15-HETE

1ª hipótese:

◦ EPA (ácido eicosapentaenóico)

É um efetivo inibidor da formação de 15-HETE em células musculares tratadas com PIF (cultura de

célula);

Effect of a Low-fat Fish Oil Diet on Pro-inflammatory Eicosanoids and Cell Cycle Progression Score in Men Undergoing Radical Prostatectomy, 2014

Ômega 3 tem se mostrado efetivo na atenuação da

caquexia, não só em modelos animais, mas

também em pacientes com câncer, resultando em

preservação da massa magra.

Effect of a Low-fat Fish Oil Diet on Pro-inflammatory Eicosanoids and Cell Cycle Progression Score in Men Undergoing Radical Prostatectomy, 2014

2

hipótese:

Ômega 3:

Bloqueio da atividade NF-kB*

(farmacologicamente) – será visto em

lipídios

Que fatores impedem o

reparo do tecido muscular

no câncer, REDUZINDO A

SÍNTESE PROTÉICA?

CÉLULAS MUSCULARES

Relembrando: Células satélites:

- Periferia do músculo

- Crescimento muscular, reparo de fibras musculares danificadas e a manutenção do músculo;

Estímulos: crescimento, remodelação ou

trauma = CS são ativadas:

Proliferam-se e se fundem a fibras

musculares já existentes ou se fundem a CS vizinhas para gerar novas fibras musculares.

Perda de reparo muscular +

Redução de síntese proteica/reparo muscular favorece caquexia

Microambiente muscular e caquexia

NF-KB–mediated Pax7 dysregulation in the muscle microenvironment promotes cancer cachexia, 2013

• Inflamação ativa via NF-kB - ↓

expressão MyOD;

• Superexpressão Pax 7 - ↓

METABOLISMO DOS

LIPÍDIOS

NO

Lipídios





90 % das reservas energéticas dos

indivíduos saudáveis ;

 Sakurai e Klein (1998): em diversos tipos de

Ca





tx lipolítica e da liberação de ácido graxo

Responsáveis pela perda de Tecido adiposo:

10 _{– AUMENTO DA ATIVIDADE LIPOLÍTICA:} RI:

↓ do efeito antilipolítico da insulina nos adipócitos;

20 _{– DECRÉSCIMO DA ATIVIDADE DA LIPASE LIPOPROTEICA (LPL):}

ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO TECIDO ADIPOSO

• Observa-se aumento da lipólise e redução da LPL e lipogênese;

Estudos recentes demonstram que durante a caquexia as células do tecido adiposo branco adquirem maquinaria molecular característica do TA marrom

• Chamado “escurecimento das células brancas;

• No TA marrom são expressas as proteínas desacopladoras 1

(UCP1), que produzem calor e são energeticamente ineficiente

Cancer cachexia:

QUAL A CONSEQUÊNCIA DO AUMENTO DO TECIDO

ADIPOSO MARROM NO CÂNCER?

• TAM: Associado ao aumento da expressão

da proteína desacopladora 1 (UCP1);

• UCP1 desacopla a respiração mitocondrial

na direção da termogênese, ao invés da síntese de ATP;

• Nessa processo a energia não é

aproveitada para a fosforilação do ADP (gerando ATP), mas sim para geração de calor.

• Resultado: Aumento da mobilização de

lipídio e GE

CACHEXIA & BROWN FAT: A BURNING ISSUE IN CANCER, 2016; A Switch from White to Brown Fat Increases Energy Expenditure in Cancer-Associated Cachexia, 2014

Dois mecanismos têm sido proposto

para explicar as alterações

metabólicas do Tecido Adiposo no

câncer :

1 – Alterações no Metabolismo de

Lipídios

por

Citocinas

Pró-Inflamatórias:

• Inibição da LPL;

• Ativação da LHS no tecido adiposo:

Ação TNF- alfa: ↑ RNAm LHS:

 2xs no tecido adiposo de pacientes com câncer.

2 - Alterações no Metabolismo dos

Lipídios por Fatores Produzidos pelo

Tumor:

Todorov et al. (1998):

Isolaram, em urina de pacientes

com Ca e caquexia, o Fator de

Mobilização de Lipídios (FML)*

Como ocorre a lipólise do tecido

adiposo no câncer?

Membrana do adipócito Receptor beta-adrenérgico Hormônios lipolíticos Adenilato ciclase Proteína G ATP AMPc Proteína quinase Lipase hormônio sensível

MAG DAG TAG

Glicerol

Àcidos graxos Àcidos graxos Àcidos graxos Russel et al., 2002; Tisdale, 2004

FML

Utilização Dos Ácidos

Graxos Pela Célula

1 – Síntese de Energia:

o

AG (beta-oxidação na mitocôndria)



substrato para proliferação

da célula neoplásica e crescimento tumoral *;

*

2 – Síntese de fosfolipídios da

membrana celular

o

AG utilizado de maneira seletiva na

síntese de fosfolipídios das membranas de

células tumorais e de suas organelas

citoplasmáticas;

Estudos experimentais:

Algumas células neoplásicas apresentaram  AGPI no perfil fosfolipídico da membrana celular e organelas (mitocôndrias

e REL, RER) com  na taxa de colesterol nas membranas. Conseqüências:

-



Rigidez;

- Baixas taxas de peroxidação lipídica;

Quais as conseqüências de um menor

conteúdo de ácidos graxos

polinsaturados nos fosfolipídeos da

membrana celular?

A peroxidação de AGPI leva à formação de RL



aldeídos:

Afetam o ciclo celular





índice de

proliferação:

O menor conteúdo de AGPI nos

fosfolipídios da membrana das

células tumorais pode ser uma

característica adaptativa p/ reduzir a

produção de RL?

SIM!

Células de crescimento rápido têm baixo

conteúdo de AGPI na membrana:

Peroxidação desses AGPI leva à formação de

RL e aldeídos inibidores da progressão do ciclo

celular;

3 – Síntese de Eicosanóides:

• As células tumorais utilizam os lipídios disponiblizados para a síntese

de eicosanoids:

• Série par: crescimento e invasão tumoral;

3 – Síntese de Eicosanóides:

• COX: prostaglandinas e tromboxanos;

• LOX: ácidos monohidroperoxidoeicosateraenoicos (HPETEs), os ácidos

hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) e os leucotrienos (LTs).

Eicosanóides estão envolvidos em diferentes etapas da

angiogênese: proliferação e migração de células endoteliais e

formação de capilares.

ACIDO GRAXO N-3

X

MEDIADORES DA RESPOSTA

INFLAMATÓRIA

*Predomínio FL Lipoxinas – estimula produção de superóxido pelos leucócitos, quimiotaxia Resolvinas: novos mediadores derivados no n-3:bloqueia síntese de citocinas inflamatórias e quimiocinas – efeito antiinflamatório

Ácido graxos n-3

X

EFEITOS DO N-3 NA EXPRESSÃO

GÊNICA

*

* *Impt dislipidemias

Fator de transcrição

Receptor ativado por proliferação de peroxisoma: fator de transcrição nuclear

Fator de transcrição lipogênico

QUAL MECANISMO DE AÇÃO

DO FATOR NUCLEAR

Sinais estimulatórios: citocinas pró-inflamatórias, infecções, quimiocinas, carcinógenos

Complexo IKK recebe sinais

estimulatórios e Fosforila IkB, ligado ao NFkB

NFkB

Rel A P50

IkB fosforilado é marcado p/ degradação por proteasoma, liberando os dímeros do NFkB que entram no núcleo

Os dímeros P50, RelA entram no núcleo mediando a

transcrição de vários genes Receptor celular Inflamação: COX2, iNOX,TNF, IL6 Citocinas, quimiocinas

Adaptado Karin & Greten, 2005

IMPORTANTE: O IkB É UMA SUBUNIDADE DE INIBIÇÃO

N-3 inibe diretamente a atividade do

NFkB;

EPA reduz a degradação

da

subunidade de inibição do NFkB , ou

seja, do

IkB

;

New aspects of the role of hydroxyeicosatetraenoic acids in cell growth and cancer development, 2009

Bloqueio NFkB:

a)



proliferação cels tumorais;

b) Favorecer a apoptose;

c) Cels + sensíveis ação fármacos

anti-neoplásicos

New aspects of the role of hydroxyeicosatetraenoic acids in cell growth and cancer development, 2009

OBRIGADA PELA ATENÇÃO DE VOCÊS!

“ Enquanto estivermos tentando estaremos felizes, pois a satisfação está no esforço, e não apenas na realização

final”

Mahatma Gandhi