ANEXO I
LISTA DOS TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E NOMES COMERCIAIS NOS ESTADOS-MEMBROS
Titulares das Autorizações de Introdução no Mercado de EPREX/ERYPO
ESTADO-MEMBRO DESIGNAÇÃO COMERCIAL TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Áustria ERYPO
Janssen-Cilag Pharma Vertrieb GmbH Pfarrgasse 75 1232 Wien, Áustria Bélgica / Luxemburgo EPREX Janssen-Cilag NV Uitbreidingstraat 2 2600 Berchem, Bélgica
Dinamarca EPREX Janssen-Cilag A/S
Hammerbakken 19 Postboks 149
3460 Birkerød, Dinamarca Reino Unido /
Irlanda
EPREX Janssen Cilag Ltd Wycombe Road Saunderton P. O. Box 79
HP14 4HJ High Wycombe, Reino Unido
Finlândia EPREX Janssen-Cilag OY
Metsanneidonkuja 8 02130 Espoo, Finlândia
França EPREX Janssen-Cilag SA
1, rue Camille Desmoulins TSA 91003
92787 Issy Les Moulineaux, França
Alemanha ERYPO Janssen-Cilag GmbH
Raiffeisenstrasse 8 Postfach
41470 Neuss, Alemanha
Itália EPREX Cilag AG
Hochstrasse 201
8205 Schaffhausen, Schweiz
Países Baixos EPREX Janssen-Cilag BV
Dr. Paul Janssenweg 150 Postbus 90240
5026 RH Tilburg, Países Baixos
Portugal EPREX Janssen-Cilag Farmaceutica Lda
Rua Consiglieri Pedroso 69 A/B Queluz de Baixo
2745 Bacarena, Portugal
Espanha EPREX Janssen-Cilag SA
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 5th Floor
Campo de las Naciones 28042 Madrid, Espanha
Suécia EPREX Janssen-Cilag AB
Rotebergsvägen 1 Box 7073
192 07 Sollentuna, Suécia
Grécia EPREX Janssen-Cilag Pharmaceutical S A C I
56, Eirinis Avenue
ANEXO II
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS APRESENTADAS PELA EMEA COM BASE NO PARECER DO CPMP
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE EPREX/ERYPO
Foram submetidos à apreciação do CPMP, com base nas objecções levantadas pela Irlanda, os seguintes pontos:
1. Eficácia
O número reduzido de doentes do alvo populacional (nível de hemoglobina situado entre 10-13 g/dl) deve ser explicado, uma vez que não parece permitir uma avaliação aceitável da eficácia.
O CPMP chegou a um acordo em como a indicação tal como solicitada nesta alteração não era aceitável, mas considerou que uma indicação restrita podia ser aceite. Consequentemente, o Resumo das Características do Medicamento foi alterado de modo a incluir as restrições apropriadas na indicação. Estas restrições incluíram o uso de EPREX/ERYPO em doentes com um elevado risco para complicações às transfusões, com anemia moderada (ex.: hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível um programa de pré-doação autólogo e com probabilidades de perda moderada de sangue (900 a 1800 ml).
O CPMP também chegou a um acordo quanto ao seguinte esquema de posologia para esta indicação de EPREX/ERYPO: o regime de dose recomendado é de 600 UI/kg de epoetina alfa administrado semanalmente durante 3 semanas (dias -21,-14,-7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia. Em casos onde haja necessidade de diminuir o tempo antes da cirurgia para menos de 3 semanas, devem-se administrar diariamente 300 UI/kg de epoetina alfa durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da cirurgia e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Quando se realizarem análises hematológicas durante o período pré-operatório, se a hemoglobina atingir níveis de 15g/dl, ou superiores, deve-se interromper a administração de epoetina alfa e não se devem administrar outras doses.
A questão da deficiência de ferro foi também abordada na versão revista do RCM (vide ponto 3). 2. Segurança
O número reduzido de doentes e a incidência relativamente elevada de eventos trombóticos e vasculares, em particular a incidência de trombose venosa profunda proximal, em grupos que estão a ser tratados com Eprex/Erypo é preocupante e deverá ser mais bem documentada. A resposta deve incluir eventos pré-operativos e pós-operativo e ser apresentada por grupo de população: a) em todos os quatro estudos e b) nos dois estudos submetidos a uma vigilância formal quanto a trombose venosa profunda.
Em doentes que vão ser sujeitos a uma grande cirurgia electiva ortopédica, com valores de hemoglobina situados entre 10 e 13 g/dl, a incidência de eventos trombóticos/vasculares (na maioria trombose venosa profunda) na população total de doentes participantes em ensaios clínicos, pareceu ser semelhante entre os grupos com doses diferentes de epoetina alfa e o grupo placebo, embora a experiência clínica seja limitada.
O Resumo das Características do Medicamento foi alterado para pôr em destaque as contra-indicações relevantes em doentes com doença coronária grave, doença arterial periférica, doença carotidea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral, e doentes que por qualquer razão não podem receber profilaxia anticoagulante adequada. Outras medidas de precaução incluem profilaxia anticoagulante pré-operatória adequada em doentes que vão ser sujeitos a uma grande cirurgia electiva ortopédica, precauções especiais em doentes que tenham tendência para o desenvolvimento de trombose venosa profunda e exclusão de doentes com valores de hemoglobina > 13 g/dl.
3. Relação custo-benefício
Não parece ser possível julgar adequadamente a relação risco-benefício. Não se procedeu a um estudo comparativo de duração suficientemente longa em relação à terapia alternativa de administração de ferro por via oral em doentes com anemia fraca ou moderada (nível de hemoglobina situado entre 10-13 g/dl). A omissão de um tal estudo deve ser justificada.
O CPMP chegou a um acordo sobre a seguinte recomendação no RCM, quanto à questão da deficiência de ferro:
Deve-se ter em atenção que no início do tratamento os doentes não tenham deficiência de ferro. Todos os doentes que estão a ser tratados com epoetina alfa devem receber um suplemento adequado de ferro (ex.: 200 mg de ferro diariamente por via oral) durante o período de tratamento com EPREX/ERYPO. Se possível, a administração de ferro deve ser feita antes do início do tratamento com epoetina alfa para atingir níveis de ferro adequados.
4. Resumo das Características do Medicamento
Deve ser apresentada uma proposta que vise harmonizar um Resumo das Características do Medicamento, incluindo toda a informação e todos os dados actualizados disponíveis, no que se refere às diferenças existentes a nível nacional tanto nos textos dos resumos das características do medicamento, como nas formas e apresentações farmacêuticas disponíveis nos vários Estados-Membros.
Os comentários do CPMP foram tidos em consideração na versão alterada do Resumo das Características do Medicamento, a qual é apresentada em apêndice ao presente parecer.
Conclusão
O CPMP concluiu que o pedido de alteração do tipo II para o uso de EPREX/ERYPO em cirurgia electiva ortopédica não era aceitável. No entanto, aprovou por maioria de votos a seguinte indicação restrita:
− EPREX/ERYPO pode ser usado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos sem deficiência de ferro, antes de uma grande cirurgia electiva ortopédica, tendo um elevado risco para complicações às transfusões. O seu uso deve ser restrito em doentes com anemia moderada (ex.: hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível um programa de pré-doação autólogo e com probabilidades de perda moderada de sangue (900 a 1800 ml).
ANEXO III
1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA 1.1. Designação Comercial
EPREX/ERYPO
1.2. Designação genérica recomendada internacionalmente Epoetina alfa
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Eprex/Erypo é uma solução estéril tamponada com fosfato, para administração parentérica, em frascos-ampola, com as seguintes composições:
Concentração por frasco-ampola
1.000 UI /0,5 ml 2.000 UI /1 ml 4.000 UI /1 ml 10.000 UI /1 ml Ingrediente activo Epoetina alfa 8,4 µg/0,5 ml 16,8 µg/ml 33,6 µg/ml 84,0 µg/ml
Eprex/Erypo é também fornecido como solução estéril tamponada com citrato em seringas pré-cheias prontas para uso, com a seguinte composição:
Concentração por seringa 500 UI/0,25 ml Ingrediente activo
Epoetina alfa 4,2 µg/0,25 ml
Para além disto, o Eprex/Erypo também está disponível como solução injectável, tamponada com fosfato, em seringas pré-cheias, prontas para uso, com as seguintes composições:
Concentração por seringa
1.000 UI/ 0,5 ml 2.000 UI/ 0,5 ml 3.000 UI/ 0,3 ml 4.000 UI/ 0,4 ml 10.000 UI/ 1,0 ml Ingrediente activo Epoetina alfa 8,4 µg/ 0,5 ml 16,8 µg/ 0,5 ml 25,2 µg/ 0,3 ml 33,6 µg/ 0,4 ml 84,0 µg/ 1,0 ml 3. FORMA FARMACÊUTICA
Eprex/Erypo é uma solução proteica estéril, tamponada, para injecção intravenosa ou subcutânea contendo diversas quantidades de epoetina alfa entre 500 e 10.000 UI formuladas numa solução tamponada de albumina sérica humana a 0,25%.Eprex/Erypo encontra-se disponível como uma solução proteica estéril, tamponada com citrato, em seringas pré-cheias graduadas contendo 500 UI/0,25 ml.
O Eprex/Erypo também está disponível numa solução proteica estéril, tamponada com fosfato em frascos-ampola contendo 1.000 UI/0,5 ml, 2.000 UI/1 ml, 4.000 UI/1 ml e 10.000/1ml e em seringas pré-cheias graduadas, contendo 1.000 UI/0,5 ml, 2.000 UI/0,5 ml, 3.000 UI/0,3 ml, 4.000 UI/0,4 ml e 10.000 UI/1,0 ml.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1. Indicações terapêuticas
− Tratamento da anemia associada a insuficiência renal crónica, em doentes com idade pediátrica e adultos, em hemodiálise, e em doentes adultos em diálise peritoneal.
− Tratamento da anemia grave de origem renal, acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.
− Tratamento da anemia em doentes adultos portadores de cancro, recebendo regimes quimioterapêuticos contendo derivados platínicos.
− Eprex/Erypo pode ser usado para aumentar a produção de sangue autólogo em doentes num programa de pré-doação. O seu uso nesta indicação deve ser ponderado em relação aos riscos descritos de eventos tromboembólicos. O tratamento deve apenas ser administrado em doentes com anemia moderada (hemoglobina 10-13 g/dl, l 6,21-8,07 mmol/lm, sem deficiência em ferro), se os procedimentos de conservação sanguínea não estão disponíveis ou são insuficientes quando uma grande cirurgia electiva requer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue para as mulheres ou 5 ou mais unidades para os homens).
− Eprex/Erypo pode ser usado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em
adultos sem deficiência de ferro, antes da cirurgia electiva ortopédica major, tendo um elevado risco para complicações às transfusões.O seu uso deve ser restrito a doentes adultos com anemia moderada (ex.: hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível um programa de pré-doação autólogo e com perca moderada de sangue (900 a 1800 ml).
Para o uso em pericirurgia devem-se usar sempre as boas práticas de uso de sangue.
4.2. Posologia e Modo de Administração Modo de administração:
Como com qualquer outro produto injectável deve-se verificar que não existem partículas na solução nem alteração da coloração.
a) Injecção subcutânea: geralmente não se deve exceder o volume máximo de 1 ml para um local de injecção. No caso de volumes superiores deve-se utilizar mais do que um local para a injecção.
As injecções devem ser dadas nos membros ou na parede abdominal anterior.
b) Injecção intravenosa: deve-se prolongar pelo menos durante um a cinco minutos dependendo da dose total. Nos doentes hemodialisados, a injecção deve ser dada após a sessão de hemodiálise na agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução salina isotónica para lavar a tubagem e assegurar a difusão satisfatória do produto na circulação.
Nos doentes que reagem ao tratamento com sintomas de tipo gripal é preferível uma injecção mais lenta.
Não administrar por infusão intravenosa, nem em conjunto com outros medicamentos. Doentes insuficientes renais crónicos:
A concentração de hemoglobina desejada situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/L), excepto nos doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina deverá situar-se entre os 9,5 e os 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/L).
Em doentes com insuficiência renal crónica e isquémia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente evidentes, as concentrações de hemoglobina de manutenção não devem exceder o limite superior da concentração de hemoglobina que se pretende atingir.
O teor de ferro deve-se determinar para todos os doentes antes e durante o tratamento, procedendo-se à administração de ferro suplementar, em caso de necessidade. Além disso, outras causas de anemia, tais como carência de folato ou de vitamina B12, devem-se excluir antes de se iniciar a terapêutica com epoetina alfa. A ausência de resposta ao tratamento com epoetina alfa deve levar a uma busca imediata dos factores causais. Estes incluem carência de ferro, de folato ou de vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções intercorrentes; episódios traumáticos ou inflamatórios; perda de sangue oculto; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.
Doentes adultos em hemodiálise:
Deve-se preferir a via subcutânea do que a via intravenosa. O tratamento é dividido em 2 fases:
- Fase de correcção:
50 UI/kg três vezes por semana por via subcutânea ou intravenosa.
Quando se torna necessário um ajustamento da dose este deve ser feito com intervalos de pelo menos quatro semanas. Em cada fase o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg três vezes por semana.
- Fase de manutenção:
A dose habitual situa-se entre 75-300 UI/kg .
A dose média é 20 a 30% mais baixa por via subcutânea do que por via intavenosa. Contudo, se a resposta obtida pela via subcutânea é fraca e inexplicável pela situação do doente, deve-se usar temporariamente a via intravenosa para verificar se a falta de resposta é ou não devida a uma insuficiente reabsorção do produto por parte do doente.
Os dados clínicos disponíveis sugerem que os doentes com hemoglobina inicial muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/L) podem precisar doses de manutenção mais elevadas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (> 8 g/dl ou > 5 mmol/L).
Doentes pediátricos em hemodiálise: O tratamento divide-se em duas fases: - Fase de correcção:
50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa. Quando é necessário um ajuste de dose, deverá realizar-se de forma escalonada em etapas de 25 UI/kg 3 vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas, até que o objectivo pretendido seja atingido.
- Fase de manutenção:
Geralmente crianças cujo peso é inferior a 30 kg necessitam de doses de manutenção superiores às das crianças com peso superior a 30 kg e adultos.
Por exemplo, foram observadas as seguintes doses de manutenção em ensaios clínicos, após 6 meses de tratamento.
Dose (UI/kg 3 vezes por semana)
Peso (kg) mediana dose de manutenção habitual
< 10 100 75-150
10 - 30 75 60-150
> 30 33 30-100
Os dados clínicos disponíveis sugerem que os doentes cujo nível inicial de hemoglobina é muito baixo (< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/L) podem necessitar de doses de manutenção mais elevadas relativamente aos que apresentavam um nível de hemoglobina maior (> 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/L). Doentes adultos com insuficiência renal e não sujeitos a diálise:
A via de administração subcutânea deve ser preferida relativamente à via intravenosa. O tratamento divide-se em duas fases:
- Fase de correcção:
Dose inicial de 50 UI/kg 3 vezes por semana, seguida se necessário por aumentos da dose com 25 UI/kg (3 vezes por semana) até se atingir os valores desejados ( isto deve-se efectuar em fases de pelo menos quatro semanas)
- Fase de manutenção:
A dose deve ser ajustada de modo a manter os valores de hemoglobina no nível desejado: hemoglobina entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/L) (dose de manutenção entre 17 e 33 UI/kg 3 vezes por semana).
A dose máxima não deve exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana. Doentes adultos em diálise peritoneal:
O tratamento divide-se em duas fases: - Fase de correcção:
Dose inicial de 50 UI/kg, 2 vezes por semana, por via subcutânea. - Fase de manutenção:
A dose deve ser ajustada de modo a manter a hemoglobina nos níveis desejados: hemoglobina entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/L) (dose de manutenção entre 25 e 50 UI/kg 2 vezes por semana repartida por duas injecções subcutâneas iguais).
Doentes cancerosos adultos tratados com regimes quimioterapêuticos baseados em derivados platínicos
Deve-se usar a via subcutânea.
Deve-se administrar o tratamento com epoetina alfa a doentes com anemia (hemoglobina < 10,5 g/dl [6,5 mmol/L]).
A concentração de hemoglobina que se pretende atingir é de aproximadamente 12 g/dl (7,5 mmol/L). A dose inicial é de 150 UI/kg por via subcutânea, 3 vezes por semana.
Se a hemoglobina aumentar pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/L) ou a contagem de reticulocitos for maior ou igual a 40.000 células/µl acima do nível de base após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer nos 150 UI/kg. Se o aumento de hemoglobina for < 1 g/dl (< 0,62 mmol/L) e a contagem de reticulocitos aumentou para < 40.000 células /µl acima do nível de base, a dose deve ser aumentada para 300 UI/kg. Se após estas 4 semanas de tratamento com 300 UI/kg, a hemoglobina for maior ou igual a 1 g/dl (> 0,62 mmol/L), ou a contagem de reticulocitos aumentou para > 40.000 células/µl acima do nível de base, a dose deve permanecer nas 300 UI/kg. Contudo se a hemoglobina tiver aumentado para < 1 g/dl (< 0,62 mmol/L) e os reticulocitos aumentaram para < 40.000 células/µl acima dos valores de base, a resposta é improvável e deve-se interromper o tratamento.
O regime de doses proposto é descrito no diagrama seguinte:
Reticulocitos > 40.000/µl
ou
Hb > 1 g/dl
Reticulocitos Hemoglobina
150 UI/kg 4 sem. > 40.000/µl alvo
3 X /sem. Ou (12 g/dl) Hb. > 1 g/dl Reticulocitos < 40.000/µl 300 UI/kg 4 sem e 3 X sem Hb. < 1 g/dl Reticulocitos < 40.000/ µl. Interrupção e da terapêutica Hb < 1 g/dl
Ajuste da dose:
Deve-se evitar uma taxa de aumento na hemoglobina, maior do que 2 g/dl (1,25 mmol/L) por mês ou níveis de hemoglobina > 14 g/dl (> 8,7 mmol/L).
Se a hemoglobina subir além dos 2 g/dl (1,25 mmol/L) por mês, deve-se reduzir a dose de epoetina alfa em cerca de 25%-50% dependendo da taxa de aumento da hemoglobina. Se a hemoglobina exceder os 14 g/dl (8,7 mmol/L), deve-se interromper esta terapêutica até que o nível de Hemoglobina volte a situar-se abaixo dos 12 g/dl (7,5 mmol/L) reinstituindo o tratamento com epoetina alfa numa dose 25% abaixo da dose prévia.
O epoetina alfa deve ser administrado até 1 mês após o fim da quimioterapia. Doentes adultos submetidos a cirurgia num programa de pré-doação autóloga
Deve ser usada a via intravenosa. Na altura da doação de sangue, deve-se administrar epoetina alfa
após ter terminado a doação do sangue.
Doentes com anemia moderada (hematócrito 33-39%) requerendo um pré-depósito ≥ 4 unidades de sangue, devem ser tratados com epoetina alfa até 600 UI/kg, 2 vezes por semana, durante 3 semanas antes da cirurgia. Usando este tratamento, foi possível extrair ≥ 4 unidades de sangue de 81% de doentes tratados com epoetina alfa em oposição a 37% de doentes tratados com placebo. Comparativamente aos doentes que não receberam epoetina alfa o tratamento com epoetina alfa reduziu o risco de exposição ao sangue homólogo para 50%.
Todos os doentes tratados com epoetina alfa deverão receber suplementos de ferro (200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) no decorrer do tratamento com epoetina alfa.O suplemento de ferro deve começar o mais cedo possível, de preferência precedendo várias semanas a pré-doação autóloga, de modo a obter elevadas reservas de ferro antes do início do tratamento com epoetina alfa.
Doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica Deve-se utilizar a via de administração subcutânea.
A dose recomendada é de 600 UI/kg de epoetina alfa administrado semanalmente durante três semanas (dias –21,-14,-7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia. Em casos onde haja necessidade de diminuir o tempo antes da cirurgia para menos de três semanas, devem-se administrar diariamente 300 UI/kg de epoetina alfa durante 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Quando realizar análises hematológicas durante o período pré-operatório, se a hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl, ou superiores, deve-se interromper a administração de epoetina alfa e não se devem administrar outras doses.
Deve-se ter em atenção que no início do tratamento os doentes não tenham deficiência de ferro. Todos os doentes que estão a ser tratados com epoetina alfa devem receber um suplemento adequado de ferro (ex: 200 mg de ferro diariamente por via oral) durante o período de tratamento com epoetina alfa. Se possível, a administração de ferro deve ser feita antes do início do tratamento com epoetina alfa, para atingir níveis de ferro adequados.
4.3. Contra-indicações Hipertensão não controlada.
Todas as contra-indicações associadas com programas de transfusão autóloga de sangue, deverão ser respeitadas em doentes que estão fazendo epoetina alfa.
Conhece-se hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento.
A utilização de epoetina alfa em doentes que vão ser sujeitos a cirurgia electiva ortopédica e que não vão participar num programa autólogo de reposição de sangue está contra-indicado em doentes com doença coronária grave, doença arterial periférica , doença carotidea, ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Em doentes com insuficiência renal crónica, a taxa de aumento da hemoglobina deverá ser aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/L) por mês, não devendo exceder 2 g/dl (1,25 mmol/L) por mês para minimizar os riscos de aumento da hipertensão.
É necessária monitorização cuidadosa e controlo da tensão arterial em todos os doentes que recebem epoetina alfa. O epoetina alfa deve ser usado com precaução em doentes com hipertensão não tratada, inadequadamente tratada ou dificilmente controlável. Pode ser necessário adicionar um tratamento hipotensor ou aumentar a dose. Se a tensão arterial não pode ser controlada deve-se interromper o tratamento com epoetina alfa.
Doentes com insuficiência renal crónica e com cancro que recebem epoetina alfa, devem controlar regularmente os níveis de hemoglobina até se atingir um nível estável, e depois disso periodicamente. Epoetina alfa deve também ser administrado com cautela em doentes com epilepsia e insuficiência hepática crónica.
Para assegurar uma óptima resposta ao epoetina alfa, devem ser corrigidas deficiências em ferro, em ácido fólico e vitamina B12 antes do início do tratamento. Na maioria dos casos os valores de ferritina no soro descem simultanemente ao aumento do hematócrito. Por isso a doentes com insuficiência renal crónica e cancerosos cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml recomenda-se a administração oral suplementar de 200-300 mg/dia de ferro (100-200 mg/dia para os doentes em idade pediátrica).
Têm-se observados casos isolados de hipercalémia. Em doentes com insuficiêcia renal crónica, a correcção da anemia pode provocar um aumento de apetite e subida do potássio e das proteínas. As prescrições para diálise podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, creatinina e potássio a um nível desejado. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Perante um nível sérico de potássio elevado (ou a aumentar) deve ser ponderada a suspensão da administração de epoetina alfa até que a hipercalémia esteja corrigida. Durante o tratamento com epoetina alfa pode haver uma elevação moderada dependente da dose na contagem de plaquetas dentro da varição normal. Esta alteração é reversível com a continuação da terapêutica. Recomenda-se que a contagem de plaquetas seja monotorizada regularmente durante as primeiras oito semanas de tratamento.
Ao longo do tratamento com epoetina alfa é frequentemente necessário um aumento na dose de heparina durante a hemodiálise, em virtude da elevação dos valores do hematócrito. É possível a oclusão no sistema de diálise, se a heparinização não for adequada.
Com base na informação disponível até ao presente, a correcção da anemia com epoetina alfa nos doentes adultos ainda não submetidos a diálise não acelera a velocidade de progressão da insuficiência renal.
Devem-se respeitar todas as precauções especiais associadas com os programas de pré-doação autóloga, especialmente substituição de volume de rotina.
Em doentes que vão ser sujeitos a cirurgia electiva ortopédica a causa da anemia deve ser esclarecida e tratada, se possível, antes no início do tratamento com epoetina alfa.
Os eventos trombóticos são um risco nesta população e esta possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício a partir do tratamento neste grupo de população.
Os doentes que vão ser sujeitos a cirurgia electiva ortopédica devem receber profilaxia anticoagulante, porque podem ocorrer eventos trombóticos e vasculares em doentes operados, especialmente nos que tenham doença cardiovascular. Para além disto, também se deve ter um cuidado especial nos doentes que tenham tendência para o desenvolvimento de trombose venosa profunda. Não se pode também excluir a possibilidade de que o tratamento com epoetina alfa em doentes com um nível de hemoglobina >13 g/dl, possa estar associado a um aumento do risco de
eventos trombóticos e vasculares pós-operatórios. Portanto, não se deve usar em doentes com valores de hemoglobina >13 g/dl.
Em doentes com insuficiência renal crónica e isquémia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente evidentes, as concentrações de hemoglobina de manutenção não devem exceder o limite superior da concentração de hemoglobina que se pretende atingir, conforme recomendado no capítulo 4.2. Posologia e Modo de Administração.
Potencial factor de crescimento
Epoetina alfa é um factor de crescimento que estimula primariamente a produção de glóbulos vermelhos. Contudo a possibilidade de a epoetina alfa poder actuar como factor de crescimento para qualquer tipo de tumor, particularmente as neoplasias mielóides, não pode ser excluída.
4.5. Interacções medicamentosas e outras
Não existem dados que indiquem que o tratamento com epoetina alfa altera o metabolismo de outros medicamentos. Contudo, uma vez que a ciclosporina se liga com os glóbulos vermelhos há um potencial de interacção. Se o epoetina alfa é administrado simultaneamente com ciclosporina os níveis sanguíneos desta devem ser monitorizados e a sua dose ajustada em função da subida do hematócrito. Não existem dados indicadores duma interacção entre a epoetina alfa e o G-CSF, GM-CSF, no que respeita a diferenciação hematológica ou proliferação de espécimes de biópsia in vitro.
4.6. Utilização durante a gravidez e o aleitamento
De estudos em animais verificou-se que a epoetina alfa diminui o peso do feto, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade nos animais quando administrada em doses semanais aproximadamente 20 vezes superiores à dose semanal recomendada para uso humano. Pensa-se que estas alterações são secundárias à diminuição do aumento de peso da mãe. Não existem estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas. Consequentemente:
• Nas doentes com insuficiência renal crónica o epoetina alfa só deve ser administrada durante a gravidez se o potencial benefício justifica o potencial risco para o feto.
• Nas doentes grávidas ou a amamentar submetidas a cirurgia e participando de um programa de pré-doação autóloga de sangue o uso do epoetina alfa não é recomendado.
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Nenhuns
4.8. Efeitos indesejáveis • Gerais
Erupções cutâneas não específicas foram descritas em associação com o epoetina alfa.
Especialmente no início do tratamento podem ocorrer sintomas de tipo gripal tais como cefaleias, dores nas articulações, sensação de fraqueza, vertigens e cansaço.
Observou-se trombocitopenia, mas a sua ocorrência é muito rara. Ver Capítulo 4.4. Advertências e Precauções Especiais de Uso.
• Doentes adultos e em idades pediátricas em Hemodiálise, nos doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal não sujeitos a diálise
O efeito secundário mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento da tensão arterial dependente da dose ou um agravamento de hipertensão já existente. Estes aumentos da tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial particularmente no início do tratamento. Em casos isolados também ocorreram, em doentes com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas semelhantes à encefalopatia
Pode ocorrer trombose do "shunt" especialmente em doentes que têm tendência para hipotensão ou cuja fístula arteriovenosa apresenta complicações (ex: estenoses, aneurismas, etc.). Recomenda-se nestes doentes a revisão precoce do "shunt" e a profilaxia da trombose pela administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.
• Doentes cancerosos adultos recebendo regimes quimioterapêuticos contendo derivados platínicos portadores de anemia.
Pode surgir hipertensão em doentes recebendo epoetina alfa. Consequentemente devem-se monitorizar os níveis de hemoglobina e a pressão arterial.
• Doentes submetidos a cirurgia em programas de pré-doação autóloga
Independentemente do tratamento com epoetina alfa podem ocorrer incidentes vasculares e trombóticos em doentes submetidos a cirurgia, com doença cardiovascular subjacente, a seguir a flebotomia repetida. Por isso, em tais doentes deve-se efectuar por rotina a reposição do volume. • Doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica
Em doentes que vão ser sujeitos a cirurgia electiva ortopédica, com um nível de hemoglobina de 10 a 13 g/dl, a incidencia de eventos trombóticos/vasculares ( na maioria trombose venosa profunda), na população total de doentes participantes nos ensaios clínicos, pareceu ser semelhante entre os grupos com doses diferentes de epoetina alfa e o grupo placebo, embora a experiência clínica seja limitada.
Para além disso, não se pode excluir a possibilidade de que o tratamento com
epoetina alfa
em doentes com um nível de hemoglobina basal >13 g/dl, possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos e vasculares pós-operatórios.4.9 Sobredosagem
A margem terapêutica de epoetina alfa é muito ampla. A sobredosagem de epoetina alfa pode produzir efeitos que são extensões dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode ser efectuada flebotomia se ocorrerem níveis excessivamente altos de hemoglobina. Se necessário devem ser utilizadas medidas de suporte adicionais.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Classificação ATC: B03 X A01
5.1. Propriedades Farmacodinâmicas
A eritropoietina é uma glicoproteína, como um factor estimulante de mitose e hormona de diferenciação, a formação de eritrócitos a partir dos precursores celulares do compartimento de origem.
O peso molecular aparente da eritropoietina é de 32.000 a 40.000 daltons. A fracção proteica da molécula contribui com cerca de 58% e consiste em 165 aminoácidos. As quatro cadeias carbohidratadas estão ligadas às proteínas por três ligações N-glicosídicas e uma ligação 0-glicosídica. A epoetina alfa obtida por tecnologia genética é glicosilada e idêntica na sua composição em aminoácidos e carbohidratos à eritropoietina humana endógena que foi isolada da urina de doentes anémicos.
A epoetina alfa apresenta o mais elevado grau de pureza possível de acordo com os conhecimentos actuais. Em particular, não se detectam resíduos da linha de células utilizada para a sua produção nas concentrações do ingrediente activo utilizadas no homem.
A eficácia biológica da epoetina alfa foi demonstrada em diversos modelos animais in vivo (ratos normais e anémicos, ratinhos policitémicos). Depois da administração de epoetina alfa o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e as contagens dos reticulocitos aumentam assim como o índice de incorporação de
59 Fe.
In vitro verificou-se um aumento da incorporação de timidina- 3H nas células eritróides nucleadas do baço (cultura de células do baço do ratinho) depois de incubação com epoetina alfa.
Pode ser demonstrado com a ajuda de culturas de células da medula óssea humana que a epoetina alfa estimula especificamente a eritropoiese e não afecta a leucopoiese. Não se detectaram acções citotóxicas da epoetina alfa sobre as células da medula óssea. Por enquanto, não há indicações de desenvolvimento de anticorpos no homem em relação à epoetina alfa.
5.2. Propriedades Farmacocinéticas • Via I.V.
A determinação de epoetina alfa após administração intravenosa de doses múltiplas revelou uma semivida de cerca de 4 horas em voluntários saudáveis e uma semivida relativamente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproxidamente de 5 horas.
Nas crianças a semivida é de aproximadamente 6 horas. • Via S.C.
Após injecção subcutânea, os níveis séricos são muito mais baixos do que os níveis atingidos após injecção i.v. Os níveis aumentam lentamente e atingem um máximo entre 12 e 18 horas após a administração. Este máximo fica sempre abaixo do atingido quando se utiliza a via i.v. (aproximadamente 1/20 do valor).
Não há acumulação: os níveis permanecem idênticos, quando se determinam 24 horas depois da primeira injecção ou 24 horas depois da última injecção.
É difícil de avaliar a semivida para a via subcutânea e calcula-se em cerca de 24 horas.
A biodisponibilidade da injecção subcutânea da epoietina alfa é muito mais baixa do que a do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.
5.3. Dados de segurança pré-clínica Toxicidade Crónica:
Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com epoetina alfa foi associada ao aparecimento subclínico de fibrose da medula óssea.
(A fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou com factores desconhecidos. A incidência da fibrose da medula óssea não aumentou num estudo com doentes em hemodiálise que foram tratados com epoetina alfa durante 3 anos em comparação com um grupo de controlo equiparado com doentes em diálise que não foram tratados com epoetina alfa).
Carcinogenicidade
Não se realizaram estudos de carcinogenicidade. Mutagenicidade
A epoetina alfa não mostrou quaisquer alterações no teste de mutagenicidade (Ames) e no teste de micronúcleo.
Toxicologia de reprodução:
Ver 4.6 "Utilização em caso de gravidez e lactação".
fosfato de sódio monobásico dihidratado fosfato de sódio dibásico dihidratado cloreto de sódio
albumina sérica humana água para injectáveis Seringas pré-cheias contendo 500 UI/0.25 ml
citrato de sódio dihidratado ácido cítrico
cloreto de sódio
albumina sérica humana água para injectáveis.
Seringas pré-cheias contendo 1.000 UI/0,5 ml, 2.000 UI/0,5 ml, 3.000 UI/0,3 ml, 4.000 UI/0,4 ml e 10.000 UI/1 ml
fosfato de sódio monobásico dihidratado fosfato de sódio dibásico dihidratado cloreto de sódio
albumina sérica humana água para injectáveis 6.2. Incompatibilidades
Não administrar por infusão intravenosa ou em associação com outras soluções medicamentosas. 6.3. Prazo de validade
Frasco-Ampola (Formulação tamponada com fosfato)
1.000 UI/0,5 ml, 2.000 UI/1,0 ml, 4.000 UI/1,0 ml, 10.000 UI/1,0 ml
18 meses
Seringas
(formulação tamponada com citrato)
500 UI/0,25 ml 18 meses
Seringas
(formulação tamponada com fosfato)
1.000 UI/0,5 ml, 2.000 UI/0,5 ml, 3.000 UI/0,3 ml, 4.000 UI/0,4 ml e 10.000 UI/1 ml
30 meses
6.4. Precauções especiais de conservação
Conservar entre 2º e 8º C. Não congelar nem agitar e manter ao abrigo da luz. 6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Para injecção:
Embalagem de 6 frascos-ampolas 1.000 UI/0,5 ml de epoietina alfa 2.000 UI/1,0 ml de epoietina alfa 4.000 UI/1,0 ml de epoietina alfa 10.000 UI/1,0 ml de epietina alfa Embalagem de 6 seringas
(formulação tamponada com citrato)
Embalagens de 6 seringas (formulação tamponada com fosfato)
1.000 UI/0,5 ml de epoetina alfa 2.000 UI/0,5 ml de epoetina alfa 3.000 UI/0,3 ml de epoetina alfa 4.000 UI/0,4 ml de epoetina alfa 10.000 UI/1,0 ml de epoetina alfa
6.6. Instruções de utilização e de manipulação
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO