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Universidade Estadual
de Londrina
BIOMEDICINA TURMA 6 -2007
Revisado pela
BIOMEDICINA TURMA 12 - 2013
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ATLAS DE PATOLOGIA
GERAL
1ª. edição
Alexandre Haruo Inue
Ana Carolina Andrade
Ana Lívia Ferreira
Ana Paula Segantine Dornellas
Andressa Megumi Niwa
Diogo Campos Vesenick
Julie Massayo
Luana Soares Silva
Lucimara Sensiate
Mateus Prates Mori
Natália Aparecida de Paula
Nathália Maciel Maniezzo
Paola Bianca Barbosa Cavalin
Priscila Rumi Yamaoka
Raquely Moreira Lenzi
Silvia Emanoele Cestari
Simone Cristine Semprebom
Thiago Cesar Fujita
Vander Cardoso de Matos
Vinicius Antonio Hiroaki Sato
Orientadora: Profa. Dra. Alessandra L. Cecchini Armani
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ATLAS DE PATOLOGIA
GERAL
2ª. edição
Ana Camila V. Ferreira
Andressa Busetti Martins
Danilo Koiti Matsuda
Ellen Cristine Duarte Garcia
Fernanda Nogueira Tomiotto
Gabriella Pasqual Melo
Giovana Carvalho
Karina Maturana Pinheiro
Marcelly Chue Gonçalves
Marília Fernandes Manchope
Natalia Kimie Matsubara
Nichelle Antunes Vieira
Victor Hugo Clébis
Orientadora: Profa. Dra. Alessandra L. Cecchini Armani
5 INDEX – LAMINÁRIO INTRODUÇÃO À PATOLOGIA 1. TUMEFAÇÃO TURVA 2. DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA 3. ESTEATOSE HEPÁTICA 4. AMILOIDOSE
5. NECROSE HEPÁTICA CENTRO-LOBULAR 6. NECROSE RENAL
7. APOPTOSE
8. EDEMA AGUDO – CONGESTÃO DAS PAREDES ALVEOLARES 9. TROMBO EM VASO COM ATEROSCLEROSE
10. TROMBO COM INICIO DE RECANALIZAÇÃO 11. INFARTO PULMONAR
12. INFARTO ANÊMICO DO BAÇO
13. MIOCARDITE COM COLÔNIA DE BACTÉRIAS
14. INFLAMAÇÃO CRÔNICA (HEPATITE) E ESTEATOSE 15. TUBERCULOSE PULMONAR
16. HANSENÍASE VIRCHOWIANA DA PELE 17. BLASTOMICOSE NO BAÇO
18. BLASTOMICOSE DE PULMÃO
19. PNEUMONIA EM FASE DE HEPATIZAÇÃO CINZENTA 20. CICATRIZAÇÃO
20.1 CICATRIZAÇÃO POR PRIMEIRA INTENÇÃO 20.2 CICATRIZAÇÃO POR SEGUNDA INTENÇÃO 21. CARCINOMA BASOCELULAR
22. TUMOR DE WALKER-256 23. CÉLULA B16F10
24. METÁSTASES
INTRODUÇÃO À PATOLOGIA
O termo Patologia significa estudo (logos) das doenças (pathos). A Patologia pode ser conceituada como a ciência que estuda as causas das doenças, os mecanismos que as produzem, as sedes e as alterações morfológicas e funcionais que apresentam (Bogliolo Patologia, 7ª. ed., 2006). A patologia tenta explicar a causa e os motivos dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam fornecendo meios de estudo e de tratamentos adequados (Robbins & Cotran Patologia, 7ª ed.1999). Este Atlas se destina à elucidação das características de algumas doenças, bem como a explicação de alguns mecanismos de desenvolvimento.
As degenerações são alterações morfológicas que uma célula apresenta e se restringem a processos reversíveis. Para as microscopias de TUMEFAÇÃO TURVA, DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA, ESTEATOSE HEPÁTICA E AMILOIDOSE, o termo degeneração indica as lesões reversíveis decorrentes de alterações bioquímicas que resultam no acúmulo de substâncias no interior das células. Os itens de 1 a 4 explicam cada um desses casos separadamente.
6 TUMEFAÇÃO TURVA e DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA são sinonímias das lesões reversíveis que apresentam a mesma alteração, definindo-se: é a lesão celular reversível caracterizada pelo
acúmulo de água e eletrólitos no interior da célula, tornando-a tumefeita e aumentada de volume. A
tumefação turva é considerada uma fase anterior a degeneração hidrópica.
Esse processo degenerativo atinge células parenquimatosas, principalmente dos rins, fígado e coração. Os órgãos afetados por esse processo apresentam como alterações macroscópicas um aumento de volume (devido ao aumento do volume das células) e palidez (devido à compressão dos vasos). Microscopicamente podemos encontrar alterações como inchaço das células, organelas distendidas ou rompidas, deslocamento do núcleo e citoplasma mais. Á microscopia ótica as células apresentam-se tumefeitas e são mais turvas.
A célula que apresenta a tumefação turva possui vacúolos de água menores e um menor inchaço quando comparada a uma célula já em um processo de degeneração hidrópica.
Pode ser causada por vários distúrbios diferentes, mas podemos destacar: infecção aguda, agentes tóxicos endógenos ou exógenos e hipóxia. Como toda degeneração, este é um processo reversível, desde que cesse o agente causador antes de a célula sofrer danos permanentes.
Figura 1: Em (A) microscopia de rim normal, aumento de 10x. Em (B) microscopia de rim com tumefação turva. Aumento de 10x.
2. DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA
A tumefação turva evolui para degeneração hidrópica através do aumento do volume de água e eletrólitos no interior da célula devido á continuidade da lesão química ou tóxica, levando a alterações bioquímicas, modificando a função da célula. Devido a essas alterações ocorre a diminuição da atividade da bomba de Na+ e K+, fazendo com que haja um aumento do nível intracelular de Na+ e um influxo de H2O na tentativa de restabelecer o equilíbrio eletrolítico. Como consequência também ocorre
diminuição da síntese proteica e entrada de Ca++ na célula.
Características macroscópicas: • Aumento de volume tecidual; • Tonalidade pálida;
• Perda da elasticidade do tecido; • Brilho característico.
Características microscópicas:
7 • Células aumentadas de volume;
• Núcleo deslocado para a periferia, resultado do acúmulo de água; • Presença de grânulos eosinofílicos;
• Aumento do volume celular, com alteração da proporção citoplasma/núcleo e vacuolização citoplasmática que aumenta de volume, freqüência e intensidade de acordo com o estágio da lesão;
• Presença de figuras mielínicas (resíduos de organelas e proteínas precipitadas devido a queda do pH intracelular).
Na TUMEFAÇÃO TURVA os vacúolos (organelas distendidas ou rompidas) são pequenos. Já na DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA há um aumento da quantidade de água no interior da célula com a compartimentalização desta.
Figura 2.1: Microscopia renal com (A) Degeneração hidrópica. Aumento 40x e (B) Degeneração hidrópica. Aumento 20x.
3. ESTEATOSE HEPÁTICA
Esteatose é uma alteração degenerativa reversível que se refere à deposição de gorduras neutras (mono, di e triglicerídios) no citoplasma de células parenquimatosas Ela também é chamada de degeneração, infiltração ou metamorfose gordurosa, ou ainda esteatose de gorduras neutras. É observado com maior freqüência no fígado, principal órgão envolvido no metabolismo lipídico, mas também pode ocorrer no epitélio tubular renal, miocárdio, músculo esquelético e pâncreas.
A patogênese da esteatose no fígado ocorre a partir do metabolismo de lipídeos. O hepatócito sintetiza lipídeos e os exporta para o tecido de armazenamento, que é o tecido adiposo. Se existe algum comprometimento nas vias de metabolismo, aumento da síntese, dificuldade na utilização, transporte ou excreção dos ácidos graxos, pode ocorrer o acúmulo destas gosduras. Os fatores que contribuem para a instalação da esteatose são: desnutrição protéica, diabetes mellitus, anemia, difteria, etilismo, intoxicação por tetracloreto de carbono, entre outros.
Em condições experimentais pode se induzir a esteatose por administração oral de tretracloreto de carbono (CCl4). Um metabólito deste agente é um radical livre, que ataca principalmente as membranas
do retículo endoplasmático rugoso, dispersando os ribossomos e interferindo diretamente na síntese proteica. O transporte dos triglicerídeos é feito por uma lipoproteína, VLDL, com o comprometimento da síntese proteica não há produção da apoproteína, logo, o transporte para fora do hepatócito não ocorre.
8 O acúmulo de gordura ocorre no interior de vacúolos na célula, sendo que em estágios mais avançados há o deslocamento do núcleo para periferia, formando uma estrutura histologicamente conhecida como anel de Bacharel. Macroscopicamente, o fígado aumenta em volume e peso.
Para análise microscópica dos vacúolos com gordura recorre-se a corantes especiais como: sudan IV ou Oil Red-O, os quais coram os lipídios em vermelho-alaranjado. Na coloração com HE (hematoxilina e eosina) os lipídios são perdidos durante o processamento histológico e os vacúolos são identificados por um espaço em branco no interior da célula (imagem negativa).
Figura 3.1: Fígado de rato com esteatose induzida por CCl4 (rato da esquerda, círculo). Com
parar a alteração da cor em relação ao fígado do rato normal (rato da direita).
Figura 3.2: Esteatose hepática. Nota-se uma desorganização do parênquima hepático devido ao cúmulo de gordura e a presença de inúmeros vacúolos no interior dos hepatócitos. Aumento de 10x.
9 Figura 3.3: Esteatose hepática em maior aumento. Observar os hepatócitos com um grande vacúolo único de gordura e núcleo deslocado para periferia (estrutura conhecida como “anel de
bacharel”). Aumento de 40X.
4. AMILOIDOSE
Doenças que apresentam em comum a deposição de material protéico fibrilar (substância amilóide), intracelularmente ou no interstício, pertencem a um grupo de lesões reversíveis chamado de Amiloidose. Contrariamente ao próprio nome, a amiloidose não tem relação com o carboidrato amido e sim com o acúmulo proteínas. O foco principal no estudo desse tipo de lesão é o auxílio no diagnóstico de doenças.
Normalmente, as proteínas amilóides são produzidas em processo inflamatórios agudos gerais, e não causam maiores conseqüências, apenas reduzem a função/metabolismo das células. A maioria das proteínas que se acumulam são proteínas estruturais, e geralmente são aquelas que sofreram defeitos em seu dobramento. Sistemas proteolíticos intracelulares, em células normais, degradam as proteínas produzidas em grandes concentrações ou com esse tipo de defeito no seu dobramento.
Quando o acúmulo é extracelular, os macrófagos residentes são responsáveis pela degradação dessas proteínas, não existe um sistema proteolítico específico no interstício.
As causas dessa lesão podem ser:
• Para que a proteína tenha a sua função correta ela necessita expor os aminoácidos funcionais em uma conformação correta. O dobramento incorreto dessa proteína pode acontecer devido ao defeito nas chaperoninas (proteínas que auxiliam na conformação estrutural de proteínas recém produzidas). Assim, essa deficiência nas chaperoninas irá permitir que proteínas com o dobramento incorreto permaneçam dessa forma, sem poder então executar suas funções plenamente;
• Defeito em apenas um aminoácido (troca de aminoácido, por exemplo) irá influenciar no dobramento. Essa proteína com a conformação incorreta não expõe o aminoácido específico e o sistema ubiquitina-proteassoma não a reconhece para degradá-la, ou o próprio sistema ubiquitina-proteassoma, sabendo que esse sistema é composto por proteína, possui um aminoácido incorreto ou conformação errada não podendo realizar seu trabalho;
10 • Defeitos no macrófago causam acúmulo protéico extracelular, através de alterações na capacidade fagocítica ou na capacidade de hidrólise. Exemplo: Doença granulomatosa crônica – o macrófago possui uma alteração no gene que leva a ineficácia na capacidade fagocítica.
A proteína amilóide se cora em corante vermelho congo e possui aspecto característico sobre luz polarizada (birrefringência).
Figura 4.1: Amiloidose Hepática. Não é possível distinguir com clareza os lóbulos hepáticos, observa-se uma densa massa eosinofílica e infiltrado proteíco fibrilar intracelularmente. Aumento
de 10x.
5. NECROSE HEPÁTICA CENTRO-LOBULAR
O termo necrose é utilizado para indicar morte celular ocorrida em um organismo vivo e seguida de fenômeno de autólise. Sendo uma consequência comum de inflamações, processos degenerativos e infiltrativos e também alterações circulatórias. É o resultado de uma lesão celular irreversível, quando então o ponto de não retorno é ultrapassado, caracterizando a incapacidade de restauração do equilíbrio homeostático.
As células necróticas são incapazes de manter a integridade da membrana e os seus conteúdos extravasam. As enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória das celular mortas.
Alterações nucleares:
• Picnose (gr. "" = espessamento): Redução de volume e aumento da basofilia, com homogeneização do núcleo (Contração nuclear e condensação da cromatina);
• Cariorrexe (gr. "" = Ruptura): Ruptura em vários fragmentos, com distribuição irregular da cromatina, acúmulo de grumos em torno da carioteca e posterior desintegração em grupos amorfos com perda dos limites nucleares.
• Cariólise ou cromatólise (gr. "" = dissolução): Dissolução da cromatina por hidrólise dos ácidos nucléicos gerando hipoacidez e redução da basofilia nuclear.
11 Figura 5.1: Necrose hepática centro lobular- Aumento de 10X
A figura 5.1 mostra as seguintes características: (a) Área do retângulo: área de necrose, perda da morfologia celular e destruição dos sinusóides hepáticos; (b) Área do círculo: veia centro-lobular hepática; (c) Células tumefeitas ao redor da veia centro-lobular; (d) Notar hemorragia por diabrose: hemácias espalhadas devido à diabrose (digestão da parede dos vasos). Neste aumento não é possível analisar as alterações nucleares.
6. NECROSE RENAL
A necrose, como explicado no tópico 5 (Necrose hepática centro-lobular) é um processo patológico que ocorre somente no organismo vivo, em que a célula sofre o fenômeno de autólise, obrigatoriamente com a presença de inflamação no tecido adjacente. Uma característica importante da necrose é a perda da integridade nuclear, em que o núcleo sofre alterações, sendo elas a picnose (condensação da cromatina, tornando o núcleo intensamente basófilo e bem menor que o normal), a cariorrexe (fragmentação do núcleo com sua dispersão no citoplasma) e a cariólise (digestão da cromatina, com desaparecimento da afinidade tintorial do núcleo).
Na necrose o dano às membranas é severo e o conteúdo celular sofre digestão enzimática e pode extravasar para fora da célula. Constitui-se, portanto, no estágio final da lesão irreversível e pode ser causada por isquemia, por exemplo. Algumas das características da célula na necrose: tumefação das organelas; influxo intenso de cálcio para dentro da célula; perda de ATP, proteínas, enzimas,
12 coenzimas e metabólitos; perda da permeabilidade plasmática e, como mencionado, inflamação. Ao microscópio, as células possuem a presença de figuras de mielina e eosinofilia. Há, também, a perda da estrutura original do tecido na área necrosada.
Há vários tipos de necrose, dentre eles:
• Coagulativa - ocorre em tecidos com irrigação terminal (coração, pâncreas, baço, supra renal, rim).
• Liquefação - ocorre em tecidos moles, com grande quantidade de enzimas hidrolíticas (cérebro, pâncreas, baço)
• Gangrena - ocorre em tecidos expostos, em contato com ar, bactérias.
Figura 6.1: Rim com necrose coagulativa. Os túbulos renais perdem sua morfologia original e as células não apresentam núcleo normal.
13 Figura 6.2: Rim normal com suas estruturas características.
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7. APOPTOSE
A apoptose é a via de morte celular que é regulada por um programa, no qual as células ativam enzimas que degradam seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas, deixando intacta a membrana da célula, e não ocorrendo a presença, importante, de inflamação. Esta característica de morte celular ocorre na apoptose fisiológica, sendo que a apoptose patológica inclui alguns mecanismos distintos.
Portanto, ela de forma fisiológica (para eliminar células danosas) ou patológica, causada por estímulos nocivos, lesão da célula por vírus, atrofia indesejáveis e células potencialmente patológica, morte celular por neoplasias ou morte por razões indefinidas.
Figura 7.1: Epiderme de camungondo hairless com célula apoptótica (Sun burn cell) em evidência
15 Edema: é o acúmulo de líquido no interstício ou em cavidades do organismo. Sua presença faz diminuir a circulação do sangue, assim prejudicando a nutrição e eficiência dos tecidos.
O edema pulmonar é uma preocupação clínica comum, mais tipicamente no contexto de insuficiência ventricular esquerda, mas também ocorre na insuficiência renal, síndrome de insuficiência respiratória do adulto, infecções pulmonares e reações de hipersensibilidade.
Edema por aumento da pressão hidrostática capilar surge quando há aumento da pressão nos capilares pulmonares (congestão das paredes alveolares). Condições patológicas que levam a falência aguda ou crônica do ventrículo esquerdo (arritimias cardíacas, lesões na válva vitral ou perda da massa ventricular funcional), com preservação relativa do débito cardíaco direito, elevam a pressão nos capilares pulmonares e aumentam a movimentação de fluidos do compartimento intravascular para o interstício. Caso esse fluxo ultrapasse a capacidade de drenagem intersticial, o fluido extravasado dos capilares atinge a luz alveolar e compromete as trocas gasosas. Devido à isso, a formação de edema pulmonar, devido à congestão das paredes alveolares, depende de dois fatores principais: quantidade de fluído extravasado e capacidade de adaptação do sistema de drenagem linfática.
O acúmulo de líquidos no interstício causa redução da distennsibilidade pulmonar, prejudicando a aeração; além disso, causa prejuízo nas trocas gasosas por causa do espessamento dos septos (membrana de trocas), que ficam ainda mais prejudicadas com o acúmulo de líquidos e inundação dos alvéolos, não permitindo o fluxo de ar. Pode haver também agressão endotelial, promovendo a intensificação do edema.
Classificação:
1. De acordo com sua localização:
- Edema Localizado: Provocado por um fator que atua localmente;
- Edema Sistêmico ou Generalizado: Aumento de líquido intersticial em muitos (ou todos os) órgãos.
2. De acordo com sua composição:
Microscopicamente, o edema pulmonar aparece como material hialino, homogêneo, na luz dos alvéolos, podendo ser:
- Transudato: líquido com baixo conteúdo de proteínas (densidade <1,020 g/ml). Dá-se por aumento na pressão hidrostática ou diminuição da pressão oncótica intravascular.
- Exsudato: líquido rico em proteínas (densidade > 1,020 g/ml). Dá-se por alterações da permeabilidade da parede vascular ou por obstrução linfática.
Edema Agudo de Pulmão
É o caso mais grave da Congestão Pulmonar, também conhecida como Hiperemia Passiva. Nesse caso, há redução da drenagem venosa, por obstrução intrínseca ou extrínseca de uma veia das paredes alveolares (congestão localizada), ou por redução do retorno venoso, como acontece na insuficiência cardíaca esquerda (congestão sistêmica). Este edema caracteriza-se como sendo um transudato, enquanto que o edema resultante da reação inflamatória aguda é classificado como um exsudato.
Outros fatores, como aumento da pressão capilar, redução da pressão oncótica intravascular ou agressão aos capilares contribuem para a formação do edema pulmonar.
- Inicialmente, o líquido se acumula nos septos interalveolares (onde normalmente não existem vasos linfáticos).
- Se a causa persiste, o líquido passa para os alvéolos.
- Quando há agressão endotelial, ocorre também perda de proteínas, causando aumento da pressão oncótica intersticial e intensificação do edema.
16 Histologia: Os capilares alveolares encontram-se dilatados e os septos tornam-se alargados por edema intersticial; em longo prazo, os septos sofrem fibrose e ficam espessados (Figura 5.1). Os alvéolos apresentam precipitados de proteínas em seu interior, devido ao aumento da pressão do endotélio e extravasamento das proteínas do sangue (Figura 7.2).
Figura 8.1: Corte histológico de pulmão com edema agudo. Em verde, o contorno de um alvéolo dilatado, devido ao extravasamento de líquido intersticial em seu interior. O contorno em azul destaca
17 Figura 8.2: Corte histológico de pulmão com edema agudo. Os pontos em rosa no interior dos
alvéolos são precipitados de proteínas plasmáticas (transudato). Aumento de 40X.
9. TROMBO EM VASO COM ATEROSCLEROSE
O termo ARTERIOSCLEROSE (etimologicamente endurecimento e espessamento das artérias) é empregado para designar três doenças que cursam com espessamento e endurecimento da parede arterial: (1) arteríolosclerose; (2) calcificação da média de Mönckeberg (arteriosclerose de Mönckeberg) e (3) aterosclerose.
A OMS define a aterosclerose como a doença de artérias de grande ou médio calibre
caracterizada por alterações representadas pelo acúmulo, na íntima, de lipídeos, carboidratos complexos, componentes do sangue, células e material intercelular.
A arteríolosclerose pode ser de dois tipos: (1) lesão hiperplásica ou lesão em casca de cebola, sendo esta doença característica da hipertenção maligna, presente principalmente em artérias e arteríolas renais que sofrem intensa hiperplasia da camada íntima, com redução da luz do vaso; (2) hialina ou hialinose arteriolar, sendo esta vista mais comumente em hipertensão benigna e em diabetes mellitus, onde ocorre a absorção da proteína do plasma para a camada íntima.
A arteriosclerose de Mönckeberg ocorre principalmente em indivíduos acima de 50 anos, mas é clinicamente insignificante.
A Aterosclerose é definida como uma placa focal e fibrinogordurosa elevada na túnica íntima, com núcleo central de lipídeos e capa fibrosa. Existem algumas teorias para explicar a patogenia desta doença, e dentre elas, a mais aceita é a teoria da reação à agressão. Essa teoria cita que durante uma lesão ou disfunção endotelial, surgem fatores mediadores do processo inflamatório (quimiotáticos), que atraem para o tecido subendotelial macrófagos, e estes trariam consigo lipídeos (LDL), sendo então chamados de células espumosas, por conterem vesículas de LDL. Não só seriam liberadas substâncias de inflamação, mas também fatores de crescimento, que levariam à proliferação de células musculares lisas.
18 Aspectos Morfológicos: a aterosclerose acomete preferencialmente a camada íntima das artérias, podendo afetar secundariamente, também a camada média. É composta com uma placa fibrinogordurosa de 0,3 a 1,5 cm no centro do material gorduroso.
Nas microscopias apresentadas nas figuras a seguir, a artéria apresenta espessamento fibroso de sua camada íntima contendo, de permeio, depósito de numerosos cristais de colesterol (vistos como imagem negativa, após sua dissolução durante a preparação da lâmina). O lúmen da artéria, já reduzido pelo processo aterosclerótico anterior, apresenta a instalação recente e superposta de um trombo, diminuindo ainda mais a luz do vaso. Com isso, instala-se um processo de trombose arterial em vaso com aterosclerose.
A trombose é uma solidificação com elementos do sangue, e pode ser desencadeada por uma lesão endotelial de variadas causas, dentre elas, a aterosclerose. A trombogênese pode ser descrita pela tríade de Virchow, onde inicialmente ocorre a lesão endotelial, seguida da alteração do fluxo laminar devido à interrupção do fluxo, com consequente turbulência e diminuição da velocidade do mesmo, e, por fim, a alteração da composição do sangue (aumento do número de plaquetas, de fatores de coagulação, diminuição da atividade fibrinolítica e da antitrombina III).
Figura 9.1: Vaso sanguíneo com placa de ateroma (A), trombo (T) e camada muscular (M) visualizáveis. Aumento de 40X.
T
M
A
19 Figura 9.2: Vaso sanguíneo com espessamento da camada íntima devido à placa de ateroma (A), trombo causando obstrução do lúmen do vaso (T) e camada muscular (M). Aumento de 10x.
A
M
20 Figura 9.3:Vaso sanguíneo com placa de ateroma (A) e inúmeros depósitos de cristais de colesterol (células espumosas) visto como imagens negativas na camada íntima (*). Percebe-se a
formação de um trombo (T) ocluindo o lúmen do vaso. Aumento de 40x.
10. TROMBO COM INICIO DE RECANALIZAÇÃO
Trombose é o processo patológico caracterizado pela formação de uma massa estruturada-
chamada de Trombo- com elementos figurados (como eritrócitos, leucócitos e plaquetas) no tecido endotelial. Ele difere do Coágulo por este não ser estruturado nem formado endotélio; podendo surgir mesmo após a morte.
A trombose resulta da ativação do processo da coagulação sanguínea, que pode ocorrer quando existe: (1) lesão endotelial, fator este que sozinha pode iniciar a trombose (principalmente em casos ade arterosclerose); (2) alteração do fluxo sanguíneo; (3) hipercoagulabilidade do sangue. A integridade do revestimento vascular pelas células endoteliais, que produz fatores anticoagulantes, é essencial para a manutenção da fluidez do sangue (chamada de hemostasia). Mas, na ocorrência uma lesão vascular, há a redução do controle pelas células endoteliais (já que o revestimento endotelial foi perdido com a lesão) e ativação da coagulação pelo contato direto do sangue com o conjuntivo subendotelial (via intrínseca); ou pela ativação por fatores presentes no próprio plasma após a lesão (como o fator de crescimento tecidual), caracterizando a via extrínseca; ocasionando na adesão e agregação plaquetária. Entretanto, o aumento na intensidade de ação desse sistema, aliado à diminuição da velocidade sanguínea (estase venosa); induz a formação do trombo em uma situação patológica, isto é, no interior do vaso; logo, ao mesmo tempo em que exerce sua função selante, o trombo impede também o bom
T
A
*
*
21 funcionamento dos vasos e da circulação sanguínea, tal a sua grande proporção. Daí o nome trombose, indicativo de uma formação anormal do trombo no vaso.
A formação de trombos pode ocorrer em qualquer local dentro do sistema cardiovascular. Apresentam dimensões e formato variáveis ditados por sua região de origem e pelas circunstancias que conduziram seu desenvolvimento (Robbins, 1996).
Quase sempre, o trombo encontra-se superposto a uma lesão aterosclerótica, embora, mais raramente, possam estar envolvidas outras formas de doença vascular, como vasculite aguda e lesão traumática. Quando estes trombos apresentam uma mistura mais rica em hemácias são denominados de trombos vermelhos, de coagulação ou estase; que ocorrem geralmente em veias pela adesão de hemácias ao trombo.
No decorrer do processo, o trombo pode se desenvolver e criar estrutura. O caminho que o trombo pode seguir consiste em:
• Propagação: o trombo pode propagar-se e terminar por levar à obstrução de algum vaso fundamental;
• Embolização: os trombos podem ser fragmentados, e os fragmentos deslocados até regiões distais da árvore vascular;
• Dissolução: O trombo pode ser removido por atividade fibrinolítica;
• Organização e Recanalização: os trombos podem induzir inflamação e fibrose (organização) e terminar por serem recanalizados, ou pode-se ter a construção de um novo endotélio sobre o trombo, removendo-o do vaso.
A recanalização em si é a organização das estruturas do vaso (como capilares) dentro do trombo. Tal organização refere-se ao crescimento de tecido de granulação, de células musculares lisas, subendoteliais e de células mesenquimatosas para o interior do trombo rico em fibrina. Com o tempo, o trombo fica povoado por essas células e inicia-se a formação de pequenos canais capilares.
Esses canais capilares podem anastomosar-se para permitir o reestabelecimento do fluxo sanguíneo, criando caminhos por onde o sangue pode fluir, e assim o(s) tecido(s) que teve (ou tiveram) sua nutrição reduzida pelo trombo possa(m) recuperar parte da captação de nutrientes que tinha(m).
22 Figura 10.1: Trombo com início de recanalização. Observam-se vasos que se formam dentro no trombo
(setas).
11. INFARTO PULMONAR
Infarto: Definição Geral
O infarto é caracterizado como uma área de necrose isquêmica causada por oclusão do suprimento arterial ou da drenagem venosa em um determinado tecido (Robins & Cotran, 2010). Grande parte da ocorrência de infarto é resultante da oclusão arterial trombótica ou embólica, e ocasionalmente causado por outros mecanismos, como o vasoespasmo local, a hemorragia dentro de uma placa ateromatosa ou compressão do vaso por ação extrínseca. Algumas causas incomuns incluem a torção dos vasos (torção testicular ou no intestino), aprisionamento em um saco herniario, a ruptura traumática ou compressão vascular por edema.
Os infartos têm enorme importância clínica. Nos Estados Unidos 40% dos óbitos são causados por doenças cardiovasculares, sendo a maioria atribuível ao infarto do miocárdio ou cerebral.
Os infartos são classificados de acordo com a cor e a presença ou não de infecção, e podem ser: brancos ou anêmicos (serão vistos mais adiante) e vermelhos ou hemorrágicos, sendo essa última forma a mais predominante no infarto pulmonar.
Infarto Vermelho ou Hemorrágico
Infarto vermelho ou hemorrágico é aquele em que a região atingida tem cor vermelha justamente pela intensa hemorragia que se forma na área de necrose. É encontrado em órgãos complacentes (p. ex.
23 pulmão); naqueles com irrigação dupla que permitem o fluxo sanguíneo, na zona necrótica, de um vaso paralelo desobstruído; em tecidos previamente congestionados pelo fluxo lento; quando há a reperfusão do local prévio de oclusão e necrose arteriais.
A área atingida no infarto vermelho possui a tendência de apresentar o formato de “cunha”, pois o vaso ocluído aparece no ápice e a periferia do órgão forma a base, caracterizando essa forma. As cores características da área atingida é vermelho-escura ou azulada, dura e saliente sobre a superfície do órgão emal delimitada do tecido adjacente pela infiltração hemorrágica, além de, freqüentemente, ocorrer a inflamação fibrinosa na área do infarto.
Etiopatogênese do Infarto Pulmonar
O infarto pulmonar é classicamente hemorrágico e tende a ser raro e jovem. Aproximadamente três quartos de todos os infartos afetam os lobos inferiores e em mais da metade dos casos ocorrem lesões múltiplas. Essas lesões se estendem para a periferia do pulmão em forma de cunha com o ápice apontando na direção do hilo do pulmão. No infarto pulmonar ocorre a obstrução de ramos médios da artéria pulmonar e as artérias brônquicas são incapazes de manter a irrigação. Nesse caso, a pressão do sangue nas artérias brônquicas é incapaz de vencer a resistência pós-capilar aumentada pela congestão; consequentemente, o fluxo pára e estabelece-se a anóxia com necrose e hemorragia da área correspondente.
Clinicamente, o infarto pulmonar manifesta-se por crise aguda de dispnéia, dor torácica ventilatório-dependete e hemoptise.
24 Figura 11.1: Área de hemorragia em um quadro de infarto pulmonar.
Observa-se claramente a difícil distinção entre a área enfartada e o tecido adjacente.
12. INFARTO ANÊMICO DO BAÇO
O infarto anêmico, ou branco, ocorre quando há obstrução arterial (infarto isquêmico)em órgãos sólidos(pouco complascentes) com circulação terminal (com pouca ou nenhuma circulação colateral); são tipicamente encontrados no coração, baço e rins, com necrose do tipo coagulativa. Como o território de distribuição das artérias é em forma de cunha, com o ápice voltado para o interior do órgão, os infartos também tendem a ter forma de cunha, com o ápice voltado para o ramo obstruído.
Macroscopicamente, o infarto branco se apresenta como uma área em forma de cunha com ápice no ponto de obstrução vascular e base voltada para a superfície do órgão. A partir de 6 a 8 h ocorre uma demarcação leucocitária. No 2° dia evidencia-se uma reação inflamatória / exsudativa de neutrófilos e macrófagos (fagocitam restos celulares) e posteriormente forma-se tecido de granulação e cicatriz fibrosa.
Figura 12.1: Infarto anêmico do Baço. Aumento de 40x.
As setas indicam a necrose coagulativa (observar a ausência de núcleos)
13. MIOCARDITE COM COLÔNIA DE BACTÉRIAS
Defini-se miocardite como: comprometimento miocárdico por processo inflamatório
acompanhado de agressão e intensa degeneração ou necrose das fibras miocárdicas.
Histologicamente, portanto, é definido pela presença de um infiltrado de células inflamatórias no miocárdio. Tal infiltrado aparece em vista de distúrbios de hipersensibilidade ou antígenos (resultantes de casos de septicemia- que ocorre por disseminação hematogênica- quanto de doenças autoimunes) no miocárdio; entretanto, uma miocardite não constitui o foco principal da infecção, mas representa
25 apenas o componente secundário. Casos de septicemia clássicos são casos de infecções por meningococos, estafilococos ou pneumococos.
A miocardite, em sua fase aguda, é caracterizada pela dilatação dos vasos coronários e das câmaras cardíacas. Então pode ocorrer a formação de edemas (que ao longo da doença se tornam inflamatórios com a entrada de leucócitos) de abscessos. O abscesso caracteriza um caso inflamação purulenta (ou seja, que formam pus) e é composto por uma camada central de pus formada pelo estimulador da resposta cercado por macrófagos; uma camada periférica de leucócitos circundada por uma membrana piogênica. A miocardite pode evoluir em uma pericardite no caso de extravasamento dos estímulos pró-inflamatórios extravasarem para o pericárdio.
A miocardite pode ser assintomática ou resultar em sintomas como arritmias, diminuição da respiração e retenção de líquidos, sendo o diagnóstico clínico e o tratamento por uso de vasodilatadores, evitando a retenção nas câmaras cardíacas.
Figura 13.1: Corte histológico de coração com inflamação.
Observar ao redor do abscesso células cardíacas lesadas. Aumento de 40X.
14. INFLAMAÇÃO CRÔNICA (HEPATITE) E ESTEATOSE
O conceito de hepatite inclui o conjunto de lesões necróticas e inflamatórias que acometem o fígado de modo difuso, embora com distribuição heterogênea, e que se expressam clinicamente por icterícia, colúria, acolia fecal, astenia e outras manifestações sistêmicas. Hepatites são provocadas, sobretudo por vírus e, menos frequentemente, por outras causas, como drogas, distúrbios auto-imunes e transtornos metabólicos. ,
26 A hepatite pode se manifestar das seguintes formas: (1) infecção assintomática; (2) hepatite aguda (ictérica ou anictérica); (3) hepatite fulminante; (4) hepatite crônica; (5) portador assintomático e (6) o pano de fundo para o virús da hepatite D
Em geral, é resultado da ação de um vírus. Menos frequentemente, a hepatite pode dever-se a outras infecções virais, tais como a mononucleose infecciosa, febre amarela e infecção por citomegalovírus. As principais causas da hepatite não viral são a esteato-hepatite alcoólica e medicamentosa. No primeiro caso, a hepatite é causada por consumo excessivo de álcool. Gotículas lipídicas pequenas acumulam-se nos hepatócitos, porém com a ingestão crônica, o acúmulo de lipídios chega ao ponto de criar grandes glóbulos macrovesiculares claros, comprimindo e deslocando o núcleo para a periferia do hepatócito. Essa transformação inicialmente é centro-lobular, mas pode atingir todo o lóbulo nos casos intensos.
A hepatite aguda apresenta infiltrado de células inflamatórias, inicialmente mononucleares, que pode não se limitar aos espaços-porta, “transbordando” para o parênquima periportal junto à placa limitante lobular, mas geralmente sem lesão de hepatócitos da interface. Na hepatite aguda, a lesão dos hepatócitos assume a forma de tumefação difusa (degerenação em balão), de modo que o citoplasma parece estar vazio e contém apenas feixes esparsos de remanescentes citoplasmáticos. Um achado inconstante é colestase, com tampões biliares nos canalículos e pigmentação castanha dos hepatócitos. Esteatose é incomum, exceto com o HCV.
A hepatite autoimune (HAI) é uma doença causada por um distúrbio do sistema imunológico, que passa a reconhecer as células do fígado (principalmente hepatócitos) como estranhas. A partir daí o sistema imune desencadeia uma inflamação crônica, com destruição progressiva do fígado e a formação de cicatrizes (fibrose). Sem o tratamento adequado em tempo, isso pode levar a progressão para cirrose com suas complicações.
Na hepatite crônica há persistência de lesão hepática de natureza inflamatória associada a níveis séricos elevados de aminotransferases por mais de 6 meses.O diagnóstico histológico de hepatite crônica é reservado aos quadros de acomentimento difuso do fígado por infiltrado inflamatório portal.. As características histológicas da hepatite crônica variam de extremamente leves a graves. Nas formas mais leves, a inflamação significativa limita-se aos tratos portais e consiste em linfócitos, macrófagos, plasmócitos eventuais e raros neutrófilos ou eosinófilos. A marca da lesão hepática irreversível é o depósito de tecido fibroso. No início, somente os tratos portais exibem fibrose aumentada, mas a fibrose periportal ocorre com o tempo, seguida por conexão dos septos fibrosos entre lóbulos.
A perda continuada de hepatócitos e a fibrose resultam em cirrose, com septos fibrosos e nódulos regenerativos de hepatócitos.
Esteato-Hepatite Alcoólica: Doença hepática gordurosa, podendo ou não ser por natureza alcoóloca. Infiltrado celular no espaço porta, com macrófagos e linfócitos, mas principalmente neutrófilos ao redor da veia centro lobular do fígado. Algumas células apresentam núcleos picnóticos, característicos de processos necróticos dos hepatócitos. Destruição celular em razão de inflamação ativa, desestruturação dos cordões de hepatócitos, assim como de sinusóides. Abundância de proteínas e fibrina, que progressivamente levará à cirrose, que é a marca da lesão hepática irreversível. A esteatose pode ser observada através dos glóbulos de gordura intracitoplasmáticos.
Hepatite alcoólica se caracteriza-se pelo seguinte:
Tumefação e necrose de hepatócitos. Focos isolados ou espalhados de células sofrem tumefação
e necrose. A tumefação resulta do acúmulo de gordura e água.
Cospúsculos de Mallory. Hepatócitos espalhados acumulam meadas emaranhadas de filamentos
intermediários de citoceratina e outras proteínas, visíveis como inclusões citoplasmáticas eosinofílicas nos hepatócitos em degeneração.
Reação neutrofílica. Neutrófilos permeiam o lóbulo e acumulam-se ao redor de hepatócitos em
27
Fibrose. A hepatite alcoólica quase sempre é acompanhada de fibrose sinusoidal e perivenular
acentuada; a fibrose periportal às vezes predomina, sobretudo com episódios repetidos de ingestão de alcoólica.
Figura 14.1: Corte histológico de fígado apresentando esteato-hepatite alcoólica, corada com hematoxilina e eosina. Ao redor da veia centro-lobular, observa-se um infiltrado de células (macrófagos, linfóticos e neutrófilos, indiferenciáveis nesse aumento). A gordura citoplasmática é vista
como vacúolos claros, representando a esteatose (setas vermelhas). Aumento de 10X.
15. TUBERCULOSE PULMONAR
É uma infecção crônica granulomatosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis, um bacilo álcool ácido resistente (BAAR). Este microrganismo instala-se preferencialmente no ápice do pulmão onde a pressão de O2 é maior.
No tecido afetado ocorre a formação de granulomas, agregados microscópicos de macrófagos que estão transformados em células de aparência epitelial circundado por leucócitos. Estas células epitelióides podem se fundir formando a célula gigante de Langhans ou multinucleada.
Os granulomas podem ser de corpo estranho ou imunológicos, sendo que na tuberculose pulmonar formam-se granulomas do tipo imunológicos também chamados de tubérculo, na qual há acúmulo de fibras elásticas e matriz extracelular.
V Veeiiaa c ceennttrroolloobbuullaarr IInnfflliittrraaddoo p peerriivvaassccuullaarr d deeccéélluullaass i innffllaammaattóórriiaass
28 Na tuberculose primária, os pacientes são assintomáticos e as lesões sofrem fibrose e calcificação. Já na secundária, que representa uma reativação de uma infecção antiga, as lesões são maiores.
Histologicamente observam-se os granulomas imunológicos e áreas de necrose caseosa. O termo caseoso origina-se da aparência macroscópica (branco e semelhante a queijo) da área de necrose, típica de tecido pulmonar. Diferentemente da necrose coagulativa, a arquitetura tecidual não é mantida. Para identificação do microrganismo recorre-se à coloração de Ziehl-Nielsen.
Figura 15.1: Tuberculose pulmonar. A seta aponta um granuloma. Notar a grande área de necrose caseosa (círculo), composta de células fragmentadas e coaguladas e restos granulares. Aumento de 40x.
16. HANSENÍASE VIRCHOWIANA DA PELE
A Hanseníase é uma doença infecciosa causada pelo Mycobasterium leprae, um bacilo Gram-positivo e álcool-ácido-resistente (BAAR). Esse bacilo também possui um caráter lipídico, que leva a sua visualização negativa em colorações de HE (dando aspecto espumoso às células de Virchow).
A Hanseníase pode se manifestar de várias formas, variando de indivíduo para indivíduo e no decorrer do desenvolvimento da doença.
A Hanseníase Virchowiana, revela macrófagos incapazes de destruir os bacilos, permitindo sua multiplicação citoplasmática. A epiderme mostra-se atrófica e retificada na maioria dos casos, tendo faixa de derme subjacente desprovida de infiltrado inflamatório, denominado de faixa de Unna. Na derme, encontram-se grandes grupamentos de macrófagos de citoplasma abundante e vacuolado, estendendo-se à hipoderme. Há grande número de bacilos íntegros, isolados ou em globias, no interior dos macrófagos, filetes nervosos, vasos, músculos eretores de pêlos, bainha de pêlos, etc. Em fase mais avançada, o infiltrado mostra agrupamento de macrófagos de aspecto espumoso, chamadas células de Virchow.
29 Figura 16.1: Lâmina de Hanseníase Virchowiana da Pele. Nota-se claramente uma faixa de colágeno (setas) logo abaixo da epiderme, onde não se encontra infiltrado celular. Esta faixa é chamada
30 Figura 16.2: Lâmina de Hanseníase Virchowiana da Pele. As setas indicam a faixa de Unna. Nota-se macrófagos; células de Virchow (seta vermelha). Coloração em HE. Aumento de 10X.
Chamam a atenção acúmulos de macrófagos em todos os níveis da derme, mais notadamente na porção superficial. Estas células têm citoplasma claro, finamente vacuolado e limites imprecisos, sendo difícil individualizá-las. Nesta coloração (HE) não é possível ver, mas estes macrófagos têm o citoplasma abarrotado de bacilos de Hansen formando acúmulos conhecidos como globias. Raramente estas podem ser visualizadas como massas basófilas. O meio correto de ver os bacilos é com a coloração de Ziehl-Nielsen. Os macrófagos fagocitam os bacilos e não conseguem destruí-los. Pelo contrário, os bacilos proliferam no seu citoplasma, já que são parasitas intracelulares. Os macrófagos ricos em bacilos de Hansen são chamados células de Virchow e caracterizam a forma virchowiana da hanseníase (antigamente chamada de lepra lepromatosa). Não ocorrem só na pele, mas também em nervos periféricos (local preferencialmente acometido tanto na hanseníase virchowiana como na tuberculóide) e órgãos internos como o baço (estes, só na forma virchowiana). O termo 'leproma', hoje em desuso, foi substituido por hansenoma. Os hansenomas são o nome dado clinicamente aos nódulos subcutâneos salientes, resultantes do acúmulo de células de Virchow. Ocorrem na face (dando um aspecto conhecido como fácies leonina), tronco e membros. Há também alopécia (queda de pelos e cabelos) e madarose (perda dos supercílios). Além das alterações na derme, notar que a epiderme está retificada (ou seja, o limite dermo-epidérmico, que normalmente é ondulado, perde estas ondulações ficando plano; isto geralmente é evidência de atrofia da epiderme, no caso através de compressão pelos hansenomas na derme).
17. BLASTOMICOSE NO BAÇO
A Paracoccidioidomicose ou Blastomicose Sul-Americana, também conhecida por Doença de Lutz, é uma micose sistêmica causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis.
O Paracoccidioides brasiliensis, também conhecido por Blastomyces brasiliensis, tem como forma sexual multicelular um bolor com micélios constituídos por hifas (filamentoso), mas no homem adapta a forma unicelular levedura com multiplicação assexuada por germinação.
A paracoccidiomicose existe nas zonas rurais do Brasil e de outros países da América do Sul. Afeta principalmente os agricultores que trabalham a terra que contém os seus esporos (produzidos pela forma sexual livre). A infecção se dá pela inalação desses esporos infecciosos.
As leveduras localizam-se nos pulmões, sendo fagocitadas pelos macrófagos, (células de Langhans) no interior dos quais o fungo sobrevive e se multiplica. Na maioria dos casos a infecção é assintomática e o sistema imunológico destrói o invasor. Há freqüentemente formação de granulomas que limitam a disseminação das leveduras.
A Blastomicose compreende uma inflamação granulomatosa, que é um padrão distinto de reação inflamatória crônica. Caracteriza-se por acúmulo focal de macrófagos ativados, que geralmente desenvolvem uma aparência epitelial. Possui padrão de resposta Th2, podendo haver um centro necrótico e presença de infiltrado eosinofílico. Também ocorre a presença de neutrófilos no local da inflamação. Nos cortes corados por hematoxilina eosina as células epitelióides apresentam citoplasma granular rosa-pálido com perda dos limites celulares, geralmente parecendo que se fundem umas às outras. O núcleo é menos denso do que dos linfócitos, oval ou alongado e a membrana nuclear pode apresentar dobras. Frequentemente as células epitelióides se fundem para formar células gigantes na periferia ou, algumas vezes, no centro do granuloma, que são chamadas Células Gigantes de Langhans. Essas células gigantes podem alcançar diâmetros de 40 a 50 µm, tem grande quantidade de citoplasma, onde ocorre um rearranjo do citoesqueleto, e contêm 20 ou mais pequenos núcleos periféricos.
31 Figura 17.1: Inflamação Granulomatosa no Baço (crônica). Em (a) observa-se corte histológico do baço em menor aumento (4x), o qual mostra uma Célula Gigante de Langhans. Em (b) observa-se (aumento de 40x) a Célula Gigante de Langhans com citoplasma homogêneo secretado pelos macrófagos (fibrina, proteínas e metabólitos);, e na seta menor célula epitelióide agente infeccioso isolado; e um infiltrado leucocitário formando uma espécie de colar (ausente nesta figura).
32 Figura 17.2 : Blastomicose de baço. Aumento 10X.
33 Figura 17.3: Corte Histológico de Pulmão evidenciando uma célula gigante de Langhans rodeada
por leucócitos. Aumento de 10X.
18. PNEUMONIA EM FASE DE HEPATIZAÇÃO CINZENTA
Pneumonia é a infecção do parênquima pulmonar, com quadro inflamatório característico. Pode ser causada por diversos agentes infecciosos como bactérias, vírus, fungos, parasitas, além de terapia com radiação, ingestão e inalação de substâncias químicas, porém a maioria das pneumonias é bacteriana. O parênquima pulmonar está constantemente exposto à agressão de agentes infecciosos, porém consegue manter-se estéril graças à eficácia de vários mecanismos de defesa do organismo, imunológicos e não imunológicos. Quando os mecanismos de defesa “falham” ou quando o agente é demasiadamente agressivo, surge o quadro infeccioso – pneumonia – em que os bronquíolos respiratórios e alvéolos são preenchidos por exsudato inflamatório, levando ao comprometimento da função de troca gasosa. A pneumonia pode ser classificada, tendo por base a sua distribuição anatômica, em três subtipos:
• Pneumonia lobar (disseminação inflamatória uniforme no parênquima dos lobos pulmonares); • Pneumonia lobular ou broncopneumonia (focos inflamatórios no parênquima dos lóbulos
pulmonares);
• Pneumonia intersticial (inflamação do interstício pulmonar) Segue abaixo uma microscopia de pneumonia lobar:
34 Figura 18.1. Pneumonia em fase de hepatização cinzenta. A – alvéolos congestos, B – fibrina e
neutrófilos
A pneumonia lobar é comumente causada por Streptococcus pneumoniae. O lobo atingido consolida-se de forma homogênea pela substituição do ar dos alvéolos e sacos alveolares por exsudato inflamatório, enquanto as vias aéreas maiores permanecem permeáveis. Se não tratada, pode evoluir em quatro fases: (1) inicial ou de congestão, em que há congestão intensa dos capilares septais e edema, presença de poucos neutrófilos e numerosas bactérias nos alvéolos; (2) hepatização vermelha, quando os alvéolos ficam repletos de exsudato inflamatório, fibrina e bactérias. O lobo então adquire consistência firme e semelhante à do fígado (por isso o termo “hepatização”); (3) hepatização cinzenta, onde há um aumento dos leucócitos e fibrina nos alvéolos, diminuição da congestão e desaparecimento das bactérias; (4) fase de resolução, quando ocorre lise da fibrina e redução progressiva do exsudato, permitindo a entrada de ar nos alvéolos. Caracteristicamente, na pneumonia lobar há preservação dos septos alveolares.
19. CICATRIZAÇÃO
Cicatrização é o processo pelo qual um tecido lesado é substituído por tecido conjuntivo vascularizado. Esse processo ocorre quer a lesão tenha sido traumática ou causada por necrose, sendo que, em ambos os casos, segue-se a mesma sequência de eventos: (1) reação inflamatória; (2) proliferação fibroblastica e endotelial (que vai formar o tecido conjutivo cicatricial); (3) remodelação do tecido. Dependendo do tamanho da lesão e da ocorrência ou não da infecção ela pode ocorrer de duas formas: cicatrização por primeira intenção, ou primária, e cicatrização por segunda intenção ou secundária. Os dois itens que se seguem explicam esses dois processos.
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CICATRIZAÇÃO POR PRIMEIRA INTENÇÃO
A cicatrização de primeira intenção é mais rápida e forma cicatrizes menores no indivíduo. Ela pode ser bem exemplificada pela seguinte circunstância: uma ferida na pele, cujas bordas foram aproximadas por sutura e que não tenha sido infectada. A explicação desse processo de cicatrização se dará com base nesse caso. Primeiro ocorre a instalação da resposta inflamatória no local lesado. Ela se instala a partir de mediadores originados do coagulo de fibrina, das células que ficaram aprisionadas no coagulo, do tecido conjuntivo da borda das feridas e das células epiteliais da margem da lesão, que são principalmente TNF-α e IL-1. Essas moléculas fazem com que as células endoteliais exponham suas moléculas de adesão (ICAM, VCAM e selectinas), o que vai favorecer a adesão dos leucócitos. Esses leucócitos após cerca de 24h já são as células predominantes no exsudato inflamatório.
O coágulo começa a ser fagocitado por fagócitos, iniciando assim a produção do tecido conjuntivo cicatricial e portanto a regeneração do epitélio. Uma peça importante desse processo são os ceratinócitos, células da borda da ferida, que expõem os receptores CXCR 2, que induzem a produção de citocinas, quimiocinase fatores de crescimento. Além disso, eles ainda se proliferam, se deslocam, se prendem a matriz provisória de fibrina e começam a sintetizar a membrana basal, restabelecendo assim uma ligação normal com a matriz extra celular (MEC).
Os fatores FGF-α e β e também o TGF-β e PDGF são responsáveis pela proliferação de fibroblastos e ativação da síntese de componentes da MEC. Os fibroblastos proliferados vão se deslocar e depositar os componentes da matriz, inicialmente com bastante poliglicanos e colágeno do tipo III, com fibras finas. Forma-se assim uma MEC mais fluida e que permite a migração de células, assim como a sua diferenciação. Simultaneamente a esse processo ocorre a formação de novos capilares.
Esse tecido recém formado, é frouxo, rico em capilares sanguíneos, contem leucócitos, MEC formada por fibras colágenas finas, ácido hialurônico, além de uma quantidade moderada de proteoglicanos, e é chamado de tecido de granulação.
Começa então a remodelação do tecido cicatricial. Ocorre o aumento da produção de colágeno (em cerca de 2 semanas há o predomínio de fibras colágenas no local), proteoglicanas (principalmente o ác. Hialuronico), ocorre predomínio de colágeno tipo I (que faz com que as fibras colágenas tornem-se mais grossas, suprimindo os capilares e reduzindo tornem-seu numero), as células fagocitárias vão desaparecendo. O tecido conjuntivo vai se tornando então mais denso e menos vascularizado.
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Figura 19.1. Cicatrização por primeira intenção. Aumento de 10x.
CICATRIZAÇÃO POR SEGUNDA INTENÇÃO
Cicatrização por segunda intenção é o tipo de cicatrização onde o tecido de granulação abundante cresce a partir da margem para completar a reparação. Ela ocorre quando há uma perda excessiva de células, em feridas grandes, onde as bordas do tecido ficam afastadas. Tem uma reação inflamatória mais intensa do que a cicatrização por primeira intenção por ter maior coágulo de fibrina, detritos necróticos e exsudato que devem ser removidos.
Diferentemente da cicatrização por primeira intenção, ocorre a contração da ferida feita pela ação dos miofibroblastos (fibroblastos alterados com características de células musculares lisas).
37 Figura 19.2. Cicatrização por segunda intenção. Aumento de 20x.
38 Figura 19.4. Cicatrização por segunda intenção. Aumento de 40x.
Alguns fatores podem interferir no processo de cicatrização como: idade (diminuição do colágeno), nutrição, estado imunológico, oxigenação do tecido, diabetes ( menor síntese do colágeno e menor oxigenação), tabagismo, hemorragia, tensão da ferida.
20. CARCINOMA BASOCELULAR
O carcinoma basocelular é a neoplasia maligna cutânea mais prevalente (75%). O termo carcinoma é preferível a epitelioma, pois eles têm a capacidade de destruição local, em especial na face.
Os carcinomas basocelulares são tumores comuns, de crescimento lento, que raramente sofrem metástases. Tendem a ocorrer mais comumente em locais sujeitos à exposição crônica ao sol, sobretudo a face, e excepcionalmente na região panmoplantar, ocorreem indivíduos de pigmentação clara e indivíduos idosos, acima da 6ª década. A exemplo do de células escamosas, a incidência do carcinoma basocelular aumenta acentuadamente com a imunossupressão e em pacientes com defeitos hereditários, replicação ou no reparo do DNA (xerodermia pigmentosa).
Clinicamente, esses tumores aparecem como pápulas peroladas que, freqüentemente, contêm vasos sangüíneos subepidérmicos dilatados e proeminentes (telangiectasias). Alguns tumores contêm o pigmento melanina e, por conseguinte, assemelham-se a nevos nevocelulares ou melanomas. As lesões avançadas podem ulcerar, podendo ocorrer invasão local extensa do osso ou dos seios faciais depois de muitos anos de negligência ou em tumores inusitadamente agressivos, justificando a antiga designação de “úlceras roedoras”.
Histologicamente, em todos os tipos desse carcinoma, a lesão é constituída por proliferação de células basaloides. Às vezes, o centro da massa neoplásica desintegra-se, dando o tipo cístico. Outras
39 vezes, surgem formações tubulares e glandulares (tipo adenoide), ou aparecem cistos córneos nas massas celulares (tipo ceratótico).
Morfologia: Ao exame histológico, as células tumorais assemelham-se àquelas da camada normal de células basais da epiderme. Originam-se a partir da derme ou do epitélio folicular e não ocorrem nas mucosas. São observados dois padrões: crescimentos multifocais, que se originam a partir da epiderme e se estendem por vários centímetros quadrados ou mais de superfície da pele (tipo superficial multifocal), e lesões nodulares, que crescem profundamente na derme, como cordões e ilhotas de células com basofilia variável com núcleos hipercromáticos e freqüentemente circundadas por numerosos fibroblastos e linfócitos. As células que formam a periferia das ilhotas de células tumorais tendem a exibir um arranjo radial, com seus eixos longos em alinhamento aproximadamente paralelo (em paliçada). O estroma sofre retração, afastando-se dos ninhos de tumor epitelial, criando fendas ou artefatos de separação que ajudam a diferenciar os carcinomas basocelulares de certos tumores de anexos que também se caracterizam pela proliferação de células basalóides (por exemplo: tricoepitelioma).
Figura 20.1: Células indiferenciadas da camada basal da epiderme que migram para a derme, ficando uma do lado da outra em forma de paliçada (seta amarela). Aumento de 40X.
21. CARCINOMA ESPINOCELULAR
O carcinoma espinocelular é o mais freqüente tumor da pele das membranas mucosas de transição. Ao contrário do carcinoma basocelular, ele produz metástases através das vias linfáticas e vasos sangüíneos. Este carcinoma ocorre inicialmente na forma de coloração não evidente da pele, simulando uma ceratose actínica. Essas estruturas tornam-se inflamadas e transformam-se em células tumorais vulneráveis, de crescimento interno ou externo, acometendo com maior frequência as áreas da
40 mucosa aparente, como boca ou o lábio, cicatrizes de queimaduras antigas, áreas que sofreram irradiação ou exposição prolongada e repetida ao sol.
O carcinoma espinocelular é também responsável por 90% das neoplasias malignas orais. Dos intraorais, 50% ocorrem na língua; enquanto que dentre os extraorais, o mais frequente está localizado no lábio inferior.
São muitos os fatores identificados que podem constituir risco para o desenvolvimento de um carcinoma espinocelular. Eles são divididos em três grupos:
- Processos inflamatórios, infecciosos e produtores de cicatrizes; - Exposições ao sol;
- Outras dermatites primárias;
Histologia - Tumores cônicos que consistem em células escamosas malignas sofrem protrusão a partir da epiderme para a derme. Às vezes, são observadas pérolas córneas (de queratina), que consistem de diversas camadas de células escamosas malignas, envolvendo um foco comum de queratinização.
41 Figura 21.2. Pérola córnea (queratinização). Aumento de 40X.
22. TUMOR DE WALKER-256
O tumor de Walker -256 é um carcinossarcoma de origem espontânea, descoberto por Geoger Walker em 1928, a partir de estudos com adenocarcionomas mamário de rata. As células do tumor de Walker -256 possuem comportamento biológico agressivo, sendo localmente invasivo e possui um alto poder de metastatização por via linfática e hematogênica. A linhagem celular se disseminou para os laboratórios de pesquisa no mundo todo e desde então o tumor de Walker-256 tem sido empregado em modelos experimentais visto o sua capacidade de induzir síndromes neoplásicas como a caquexia. Um grande número de trabalhos são publicados sobre o desenvolvimento do tumor e sobre a síndrome neoplásica que gera, e que tem auxiliado na compreensão de diversos fenômenos bioquímicos sobre seu comportamento biológico, alterações bioquímicas e imunológicas.
CITOLOGIA
As células dos tumores malignos possuem características distintas das células normais. Elas tendem a ser maiores que as células normais, com contornos irregulares e formas bizarras, apresentando pleomorfismo ou seja variação no tamanho e na forma da célula. Células gigantes, freqüentemente com vários núcleos e formas atípicas, são comuns nos cânceres com alto grau de malignidade. Os núcleos das células tumorais apresentam alterações mais evidentes. Usualmente, os núcleos das células tumorais estão aumentados, em desproporção ao tamanho da própria célula. Normalmente a relação núcleo/citoplasma é de 1/6, sendo que nas células neoplásicas malignas pode apresentar ma relação de até 1/1, com núcleos aumentados e desproporcionais em relação ao citoplasma. A cromatina está aumentada ou condensada, e os nucléolos se tornam evidentes. Estes, freqüentemente, apresentam lobulação ou então, forma irregular e podem mostrar a mesma tendência ao pleomorfismo da própria célula. A quantidade de núcleo-proteína está aumentada. Geralmente, as
42 mitoses são mais frequentes que no tecido normal, e ocorrem mitoses atípicas, originando células multinucleadas. Observa-se também um espessamento na membrana nuclear. No tumor de Walker-256 algumas características podem ser visualizadas através do microscópio óptico. São elas:
• Pleomorfismo
• Cromatina distribuída de forma aleatória • Núcleo hipercromático
• Célula gigante multinucleada
• Fusos mitóticos bizarros (mais de 2 fusos) • Aumento do número de mitoses.
Figura 22.1: Nota-se células de tamanhos variados, ora grandes, ora pequenos, aumento do múmero de mitoses (círculos). A seta indica um agrupamento de células indiferenciadas, característico
de células neoplásicas malignas. Células de Tumor de Walker 256 coradas com hematoxilina-eosina. Aumento (40x)
23. CÉLULA B16F10
O melanoma é uma neoplasia maligna originada a partir dos melanócitos, sendo a principal causa de morte por doença de pele, o qual caracteriza-se pela alta capacidade de infiltração no sistema nervoso central. O prognóstico de pacientes com melanoma metastático é desfavorável, com sobrevida média de 8 a 9 meses, e o tratamento com fármacos quimioterápicos e/ou compostos imunoterápicos e hormonais tem falhado em fornecer melhorias clínicas significativas.
A B16F10, célula tumoral murina causadora do melanoma e muito utilizada em estudos científicos do melanoma. Neste tipo celular é possível fazer a observação das alterações clássicas encontradas em células de tumores malignos.
43 As anaplasias (perda das características típicas das células do tecido, também chamadas de atipias celulares) encontradas na lâmina são determinantes no diagnóstico de neoplasia maligna. As células apresentam os pelomorfismos:
• Alteração na proporção núcleo/citoplasma; • Hipercromasia
• Alteração na proporção núcleo/citoplasma
• Células gigantes polinucleares (com mais de um núcleo) • Pontes interfásicas com figuras mitóticas
Além das características individuais das células, o tecido, como um todo, apresenta índice mitótico elevado, reforçando as características de neoplasias malignas.
Figura 23.1: Cultura de células B16F10. As setas ( ) apontam células com pontes interfásicas com figuras mitóticas e as setas ( ) apontam células com alterações na proporção
núcleo/citoplasma. Aumento de 40x.
24. METÁSTASE
As metástases são implantes tumorais descontínuos em relação ao tumor primário. As metástases inequivocamente definem um tumor como maligno, visto que as neoplasias benignas não se metastatizam. A invasão dos cânceres permite sua penetração nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corporais, proporcionando-lhes, assim, a oportunidade de disseminação. Com poucas exceções, todos os cânceres podem sofrer metástase. As principais exceções são as neoplasias malignas de células gliais do sistema nervoso central, denominado glioma, e os carcinomas basocelulares da pele. Ambas representam formas altamente invasivas de neoplasias, entretanto, raramente sofrem metástase. É evidente que as propriedades de invasão e metástase são separáveis.
44 Quanto mais agressivas, de crescimento mais rápido e maior a neoplasia primária, maior a
probabilidade de sofre metástase ou de já apresentá-las. A disseminação metastática reduz acentuadamente a possibilidade de cura. Por conseguinte, na ausência de forma de prevenção de câncer, nem uma medida poderia ser mais benéfica para o paciente do que os métodos para impedir a sua disseminação.
A disseminação dos cânceres pode ocorrer através de uma dentre 3 vias, podendo ser ela implantação direta nas cavidades corporais ou superfícies, disseminação linfática ou disseminação hematogênica. Em geral, as metástases apresentam-se macroscopicamente como nódulos numerosos, bem delimitados, de tamanhos diversos, na superfície ou na intimidade de órgãos. Muitas vezes o nódulo metastático tem característica macroscópica de tumor benigno. Ao microscópio o quadro é bem variado. As células metastáticas podem ter as mesmas características do tumor primário ou até,
raramente, ser mais diferenciado; na maioria das vezes, com tudo, são menos diferenciadas e mais atípicas. Por isso mesmo, ao se analisarem metástases em um órgão, nem sempre é possível determinar o tumor de origem.
O fígado é o principal órgão acometido por metástases hematogênicas provenientes da circulação portal e um freqüente alvo de metástases advindas da circulação sistêmica. O acometimento hepático por um tumor metastático é muito mais comum do que por um tumor primário, chegando a ser vinte vezes mais freqüente. Em necropsias, cerca de 40% dos pacientes com tumores extra-hepáticos apresentavam metástase hepática. Esse fato pode ser atribuído ao fato do fígado ser a maior víscera sólida do organismo, recebendo grande fluxo sangüíneo arterial e venoso (todo sangue da cavidade abdominal drena para a veia porta, passando obrigatoriamente pelo fígado antes de atingir a veia cava). Os principais sítios primários dos tumores metastáticos do fígado são cólon, pâncreas, mama, ovário, reto, estômago, pulmões e rins, respectivamente (Tabela 1).
Tabela 1: freqüência de tumores metastáticos no fígado:
Tumor primário % de pacientes com metástase hepática
Vesícula biliar 77,6% Pâncreas 70,4% Primário desconhecido 57,0% Cólon 56,0% Mama 53,2% Melanoma 50,0% Ovário 48,0% Estômago 44,0% Broncogênico 41,8% PATOGÊNESE
As metástases chegam ao fígado de quatro formas básicas:
1)Por contiguidade: ocorre devido à proximidade do tumor primário ao fígado, como no caso dos tumores de estômago, cólon, ducto biliar e vesícula biliar;
2)Por via linfática: a disseminação por via linfática ocorre dos tumores de mama, pulmão e também dos órgãos drenados pela veia porta;
3)Pela artéria hepática: a dissemicação pela artéria hepática, por via sistêmica, ocorre em casos como tumores pulmonares e melanomas;
