© Curso On-line “Cuidado do paciente com transplante renal” - 2016
TRANSPLANTE
RENAL
E
CÂNCER
Introdução
Graças à incorporação de novas drogas imunossupressoras e às melhores ferramentas de avaliação imunológica pré e pos-transplante foi possível melhorar a sobrevida do enxerto no curto prazo e, embora em menor medida, também sua sobrevida no longo prazo. Assim, os receptores de transplante renal estão expostos em forma crônica à imunossupressão, são mais suscetíveis a complicações cardiovasculares e infecciosas e ao desenvolvimento de neoplasias malignas que constituem suas principais causa de morte.
O paciente com transplante renal tem de duas a três vezes mais risco de desenvolver neoplasias malignas que a população geral.1 Praticamente, todas as neoplasias malignas têm uma incidência maior em pacientes submetidos a imunossupressão, mas de todas elas as que têm um incremento mais importante são o sarcoma do Kaposi, o linfoma Hodgkin e o câncer de pele não-melanoma.2 As doenças neoplásicas são causa de mortalidade entre 9 % e 12 % em pacientes transplantados, por isso todo candidato a transplante renal deve submeter-se a uma adequada avaliação prévia e continuar sua vigilância pós-transplante.
No contexto do transplante renal, os clínicos sempre vamos ter que lidar com o tema do câncer neste tipo de receptores e em diferentes cenários que apresentamos a seguir.
1. O potencial receptor de transplante renal com neoplasias malignas
Os métodos diagnósticos para a procura de doença neoplásica em candidatos a transplante renal serão os mesmos que se empregam na população em geral. Deverá realizar-se mamografia em toda mulher maior de 50 anos, citologia cervical e exame pélvico, independentemente da idade. Para câncer colorretal, segundo os fatores de risco, se for um paciente com doença inflamatória intestinal, história familiar ou pessoal de pólipos adenomatosos ou câncer hereditário de cólon não polipomatoso, recomenda-se a realização de uma colonoscopia. Quanto ao câncer de próstata é recomendável realizar toque retal e determinação de antígeno prostático específico a todo paciente maior de 50 anos. Para câncer pulmonar aconselha-se uma radiografia de tórax e/ou tomografia. Estas manobras de screening devem ser aplicadas também depois do transplante para a detecção precoce de novas neoplasias, incluindo monitoramento estreito perante possíveis recidivas da neoplasia que apresentava o paciente antes do transplante. Sempre deverá ser recomendada a vacinação contra o vírus do papiloma humano, quando corresponder, e eliminar o tabagismo.
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Todo paciente deve considerar-se candidato a receber um transplante renal até que se demonstre o contrário, já que alguns são descartados antes de ter a opinião de um grupo de especialistas. Embora isto não deva ser permitido, é o caso de muitos dos potenciais receptores de transplante renal com uma neoplasia maligna.
Todos sabem claramente que um paciente com uma neoplasia maligna não tratada, ou que ainda não esteja controlada (evidência de massa tumoral pós-tratamento), não deve transplantar-se, porque uma vez que seja iniciada a imunossupressão a neoplasia progredirá de maneira rápida e agressiva, com alta probabilidade de causar a morte do paciente em menos de dois anos e, por tanto, não serão atingidos os objetivos de prolongar a sobrevida do paciente nem de melhorar sua qualidade de vida.
O grande problema, sobre o qual podem variar os critérios, é respeito ao tempo que devemos esperar naqueles pacientes com neoplasias que sim foram tratados e são considerados livres da doença. Neles, o ponto é que devemos ter a certeza suficiente de que não há doença latente e de que se, for transplantado prematuramente, a progressão da doença poderia deteriorar a saúde do paciente e/ou causar sua morte. Por isso, utilizam-se os períodos livres de doença onde a probabilidade de recidiva da neoplasia é muito baixa (diferente para cada neoplasia), e por tanto, as probabilidades de sucesso superam a possibilidade de falência.
Na Tabela 1 mostra-se o tempo que deve passar a partir de que um paciente é considerado livre da doença para que seja viável receber um transplante renal, conforme o tipo de neoplasia maligna. É importante lembrar que pode haver variações e, principalmente, na medida em que se incorporem novos tratamentos com melhores respostas oncológicas, tecnologias como o PET SCAN, que pode ajudar a reduzir os tempos de espera. Também deve ser feita uma análise prudente entre o razoável dos tempos de espera e o risco de morte em diálise, já que existem casos onde vale a pena correr o risco de reduzir esses tempos de espera.
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T
ABELA
1.
P
ERÍODOS LIVRES DE TUMOR RECOMENDADOS PARA REALIZAR
TR
EM PACIENTES COM NEOPLASIAS PRÉ
-
TRANSPLANTE
Tipo de câncer Tempo mínimo de espera Ca vesical
*Lesões superficiais de baixo grau
2 anos
*No requer tempo de espera
Ca de mama *Lesões in situ *Estádio III ou IV 5 anos *2 anos *É contraindicado o TR CaCu localizado 2 anos
Ca colorretal
*Doença localizada (Duke A o B1)
5 anos *2-5 anos
Doença linfoproliferativa 2 anos
Ca pulmonar 2 anos
Melanoma
*Doença in situ
5 anos *2 anos
Ca basocelular Não requer tempo de espera depois da cisão cirúrgica
Ca epidermoide de pele *Si estiver erradicado
2-5 anos, dependendo da imunossupressão*
* Não requer tempo de espera Ca de próstata *Doença avançada 2 anos *Não é recomendado TR Ca renal *Wilms *Menor 5 cm *Maior 5 cm
*1 ano, com nefrectomia prévia *2 anos
*5 anos
Ca testicular 2 anos
Ca de tireoides 2 anos
O risco de recorrência pós-transplante renal vai depender do tipo de neoplasia que tenha o paciente antes do transplante. A Tabela 2 enumera alguns tipos de neoplasias malignas e seu risco de recorrência (modificada do Campistol, et al.3).
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T
ABELA
2.
R
ISCO DE RECORRÊNCIA SEGUNDO O TIPO DE NEOPLASIA MALIGNA
.
Risco de recorrência Tipo de neoplasia maligna Recorrência Baixa
(0%-10%)
Carcinoma de células renais incidentais (0 %) Linfomas (10 %) Carcinoma Testicular Câncer Cervicouterino (5 %) Câncer de Tireoides (7 %) Recorrência Intermédia (11-25%) Carcinoma Colorretal (20 %) Câncer de Próstata Câncer de mama (24 %) Câncer de corpo uterino Tumor de Wilms
Recorrência Alta (>26%)
Câncer de pele não-melanoma (60 %) Melanoma (29 %)
Carcinoma de células renais sintomático (30 %) Câncer de Bexiga
Sarcomas Mieloma
2. Uso de rins de doadores falecidos com tumores malignos para transplantes
Este ponto é muito importante já que considerando a pouca disponibilidade de órgãos para cobrir a necessidade de transplantes devemos utilizar a maior quantidade de doadores possíveis, sempre que não seja comprometida a segurança do receptor.Deve ser descartada a possibilidade de que o potencial doador falecido tenha alguma neoplasia maligna mediante a realização de uma história clínica completa que inclua o histórico de neoplasias, hemorragia intracraniana inexplicável (descartar metástase como etiologia), alterações menstruais em mulheres (neoplasias ginecológicas), adequada exploração física para descartar câncer de pele, estudos de laboratório (sugere-se guardar soro caso fosse requerida a determinação de marcadores tumorais posteriormente), finalmente análise histopatológico dos órgãos extraídos. Se for detectada uma neoplasia no potencial doador, esta será classificada com base na sua capacidade de gerar metástase à distância e, por tanto, seu risco de transmissão em uma doação orgânica. Aquelas com alto risco de transmissão costumam descartar o indivíduo portador como
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doador. Pelo contrário, foi demonstrado que o uso de rins de doadores com certos tumores cerebrais, cuja capacidade para gerar metástase a distância é virtualmente nula, é muito seguro. E como este caso, devem ser explorados e utilizados os órgãos de pacientes com outros tipos de tumores cuja capacidade de fazer metástase a distância seja muito baixa. Com relação aos tumores de alto risco também pode haver exceções; em um estudo do registro britânico foram avaliados 17 639 doadores dos quais 202 tinham história de câncer. Dentre esses últimos, 61 tinham tumores de alto risco de transmissão ou risco inaceitável cujos órgãos foram implantados em 133 receptores e nenhum deles teve transmissão do tumor. Estimou-se que esses receptores ganharam em conjunto 944 anos de vida, com uma média de sobrevida de 7.1 anos por receptor.4 Isso nos mostra que devemos valorar cada caso e sempre pôr na balança o risco de transmissão e o risco de morte do paciente se permanecer em diálise por rejeitar esse enxerto.
Por outro lado, temos os casos onde o rim doado (inclusive tem acontecido em contexto de doador vivo) tem um tumor localizado e deve se decidir nesse momento se utilizá-lo ou descartá-lo. Logicamente, o uso desses órgãos implica questões éticas, embora tenha sido sugerido que poderiam ser utilizados para pacientes com alto risco de morte em lista de espera (falta de acessos vasculares, diabéticos, idosos, etc.). Até agora têm sido reportados 275 casos de rins transplantados com essas características, dos quais foi demonstrada transmissão para o receptor em 56 deles e em outros 9 casos houve morte do receptor secundária ao tumor. Lembrar sempre que histologicamente podem ser muito diversos, ainda em seu comportamento pós-transplante. Com esse antecedente, a recomendação atual do Comitê assessor da transmissão de doenças do
OPTN/UNOS sugere utilizar apenas os tumores únicos, de células renais bem diferenciados. Para
aqueles menores de 1 cm de diâmetro, o risco de transmissão é menor que 0.1 % e os receptores devem assinar consentimento informado. Naqueles entre 1 e 2.5 cm, o risco de transmissão é de 0.1 a 1 %, por isso é sugerido apenas quando o risco de morrer em diálise é alto se não for utilizado este enxerto. Não é recomendado utilizar aqueles rins com tumores de tamanho maior já que incrementa o risco de transmissão para o receptor. Também assinala que não deve ser desprezado o rim contralateral se estiver livre de tumor.5
Na Tabela 3 apresenta-se a estratificação de risco de transmissão segundo o tipo de tumor maligno, sugerida pelo Comitê Assessor da transmissão de doenças de OPTN/UNOS (modificada do
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TABELA 3. ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO DE TRANSMISSÃO SEGUNDO O TIPO DE TUMOR
MALIGNOCategoria de Risco Uso recomendado Tipo de Tumor Risco Mínimo
(<0.1 % transmissão)
A consideração clínica
Câncer basocelular/escamoso de pele, câncer de pele sem metástases, carcinoma de pele não-melanoma in situ.
Ca. cervical in situ.
Ca. de cordas vocais in situ. Ca. papilar de tireoides solitário ≤0.5 cm.
Ca. folicular de tireoides minimamente invasivo ≤1 cm
Ca. células renais solitário ≤1 cm (ressecado).
Risco Baixo
(0.1-1 % transmissão)
Uso em receptores com alto risco de morrer se não for transplantado
Ca. células renais solitário >1 cm y ≤ 2.5 cm (ressecado).
Tumores de SNC de baixo grau (OMS grau I e II).
Teratoma maduro primário de SNC. Ca. papilar de tireoides solitário 0.5-2.0 cm.
História de malignidade (não SNC) tratada ≥5 anos prévios, com >99 % de probabilidade de cura.
Risco Intermédio (1-10 % transmissão)
Não é
recomendado o seu uso, exceto quando o
receptor tiver risco muito alto de morrer sem um transplante
Ca. mama in situ. Ca. cólon in situ.
Ca. células renais solitário T1b, 4-7 cm (ressecado).
Historia de malignidade (no SNC) tratada ≥5 anos prévios, com 90-99 % de probabilidade de cura.
Risco Alto
(>10 % transmissão)
Não deve ser utilizado, exceto em
Melanoma
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situações clínicas muitoextremas.
Ca. cólon ativo, estádio >0. Coriocarcinoma
Tumores do SNC com derivação, cirurgia, radiação ou metástase.
Tumores do SNC (OMS grau III e IV).
Leucemia ou linfoma
Historia de melanoma, leucemia o linfoma.
Ca. pulmonar de células pequenas ou neuroendócrino.
Historia de malignidade (não SNC)
tratada ≥5 anos prévios, com <90 % de probabilidade de cura.
Ca. metastático. Sarcoma
Ca. pulmonar (estádio I-IV). Ca. células renais >7 cm.
Ca=Carcinoma; SNC=Sistema nervoso central; OMS=Classificação da Organização Mundial da
Saúde.
3. Imunossupressão e o risco de neoplasias de novo pós-transplante renal
.
A detecção precoce de neoplasias malignas pós-transplante poderá incrementar a sobrevida do receptor de transplante renal, por isso se deve estabelecer um programa de vigilância e screening periódico durante toda a vida útil do enxerto renal.Como medida preventiva universal para o câncer de pele recomenda-se o autoexame de pele mensalmente, e a revisão dermatológica anualmente. Outras medidas específicas são o uso de bloqueadores solares, baixa exposição ao sol com uso de roupa adequada. A referência precoce ao dermatologista e o tratamento precoce das lesões pré-malignas (com baixa dose de retinoides quando corresponder) também são muito importantes.
Para outros tipos de câncer, recomenda-se citologia vaginal anualmente, mastografia a cada dois anos, avaliação prostática (exploração digital e antígeno prostático específico) anualmente, sangue oculto em fezes anualmente, sigmoidoscopia a cada 5 anos, colonoscopia a cada 5 anos, laringoscopia anualmente, radiografia/tomografia de tórax anualmente e sedimento urinário com ultrassonografia renal (nativos e enxerto) anualmente.
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Tanto a terapia de indução quanto a imunossupressão de manutenção favorecem o incremento de malignidade pós-transplante em duas a três vezes em relação à população geral. É bem conhecido que isto se deve a que é favorecida a ação oncogênica de diversos vírus, além da própria atividade oncogênica da imunossupressão.
Com relação à terapia de indução, deve se escolher entre terapias depletoras e anti-IL2r, ou seja, entre o uso da timoglobulina (de soro de coelho), globulinas antitimócito (de soro de cavalo), alemtuzumab ou basiliximab, baseados no risco imunológico.
Em termos gerais, considera-se que as terapias depletoras são mais potentes em seu efeito imunossupressor e, por tanto, maior é o risco de neoplasias associado a seu uso. Porém, deve se lembrar que as doses de timoglobulina diminuíram com o passar do tempo, por isso se espera que o risco de neoplasias malignas tenha diminuído também. Assim é mostrado por um estudo recente do estudo colaborativo internacional dirigido por Opelz, que assinala que não há diferença no desenvolvimento de doença linfoproliferativa transplante (malignidade mais frequente pós-transplante) com o uso de timoglobulina (dose total ≤6 mg/kg) ou anti-IL2r comparado com placebo em sujeitos que receberam um transplante renal entre 2004 e 2013, a diferença do claro incremento demonstrado naqueles que receberam seu transplante antes de 2004 quando se utilizava timoglobulina (dose total de até 15 mg/kg). Eles próprios assinalam que deve ser levado em conta que nesses anos também eram utilizadas doses de imunossupressores de manutenção mais altas.7
Em relação à terapia de manutenção, os fármacos que fazem uma diferença respeito ao resto são os inibidores mTOR, que têm propriedades antineoplásicas e inclusive são utilizados para o
tratamento de câncer renal. Dos estudos de eficácia iniciais, demonstrou-se uma redução na incidência de câncer de pele não melanoma.8
Em uma análise post hoc de um ensaio clínico randomizado avaliaram-se 430 sujeitos que no terceiro mês pós-transplante foram randomizados a permanecer com inibidor de calcineurina + sirolimus + prednisona ou suspender o inibidor de calcineurina e permanecer com sirolimus + prednisona. Logicamente, incrementou-se de maneira importante a taxa de rejeição no grupo que permaneceu com duas drogas, mas foi reduzida a incidência de câncer de pele não melanoma e houve uma tendência a reduzir outros tipos de câncer que só mostrou significância com análise de intensão de tratamento. Mas pelo baixo número de casos, estes foram analisados como um único grupo de tal modo que é anulada esta diferença quando se trata de analisar por tipo de neoplasia.9
Na resolução do problema do número de casos temos um reporte do grupo do Opelz, do estudo colaborativo internacional, em cujo registro incluiu apenas pacientes sem história de malignidade prévia ao transplante; este se realizou entre 1999 (inclusão mundial dos mTOR) e 2013. Foram
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(94.5 %) com outros esquemas. Este estudo demonstrou apenas redução na taxa de incidência padronizada de câncer de pele basocelular, mas não teve efeito protetor para câncer de pele escamoso nem outros tipos de câncer. Deve se salientar que o câncer basocelular não costuma ser agressivo e não impacta na sobrevida de paciente.10
A grande disparidade dos resultados é devida a vários fatores: a que a imunossupressão de manutenção utiliza combinações de dois ou três fármacos por causa das diferentes doses, esquemas de combinação, diferentes taxas de rejeição e intensificação de imunossupressão para seu tratamento, diferentes desenhos de estudos, entre outros fatores.
Até aqui podemos concluir que a terapia com mTOR é útil para reduzir a frequência de câncer de pele e principalmente de câncer basocelular. Não se observa um esquema útil para reduzir outros tipos de neoplasias. Isto sugere que a seleção da imunossupressão inicial deve estar apoiada em uma análise integral do risco imunológico, doenças concomitantes, infecções crônicas, entre outras características do receptor, e da qualidade do enxerto.
4. Modificação da imunossupressão uma vez feito o diagnóstico de
malignidade no seguimento pós-transplante
A diferença do segmento prévio, agora serão analisadas as mudanças de imunossupressão que poderiam ser realizadas depois do diagnóstico de uma neoplasia maligna pós-transplante com o fim de evitar sua rápida progressão ou prevenir o surgimento de novas neoplasias.
Na tomada de decisões se deverá pôr na balança o risco de progressão e morte associado à neoplasia maligna (relacionado a sua natureza) e o risco de rejeição ou perda do enxerto devido a seu risco imunológico.
Atualmente, com exceção dos pacientes que compartilham dois haplótipos com seu doador, a maioria estará utilizando tripla terapia de manutenção. A maioria deles com um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus), esteroide e um antiproliferativo (azatioprina ou micofenolato mofetil) ou em seu caso um inibidor de mTOR (sirolimus ou everolimus). Sem lugar a dúvida, a combinação mais utilizada hoje em dia é tacrolimus, micofenolato mofetil e prednisona que, por sua vez, é considerada a imunossupressão mais potente.
Pelo dito, se um paciente desenvolver uma neoplasia maligna, a primeira coisa a fazer é reduzir a imunossupressão. O grau de redução dependerá primeiro da sobrevida esperada para essa neoplasia e, em segundo lugar, do risco imunológico.
De todos as drogas mencionadas, somente aos inibidores mTOR têm sido adjudicadas
propriedades antitumorais, por isso, sempre que não existam contraindicações para seu uso (TFGe <40 ml/min/1.73 m2 SC e/ou proteinúria >500 mg/dia, hiperlipidemia de difícil tratamento,
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alteração de função hepática, etc.) ou intolerância ao mesmo, é uma droga que será, junto com a redução da imunossupressão, a pedra angular do tratamento.3
A esse respeito, dois estudos randomizados de 86 e 120 pacientes, respectivamente, com câncer de pele não-melanoma (desenvolvido nos três anos prévios a sua inclusão e com ao menos um ano pós-transplante para o primeiro estudo; e, ao menos, um câncer de células escamosas invasor pós-transplante para o segundo estudo), cuja imunossupressão incluía um inibidor da calcineurina, foram randomizados a permanecer com o mesmo esquema versus passar-se de inibidor de calcineurina para mTOR, demonstrando de maneira contundente em ambos os estudos
uma redução na incidência de uma segunda neoplasia de pele não-melanoma. No segundo estudo, não foi atingida uma significância estatística para aqueles pacientes com história de mais de um câncer de pele, mas o baixo número de pacientes explica este resultado já que numericamente sim há diferença entre grupos. Porém, até 46 % dos indicados para sirolimus no primeiro estudo o suspenderam por eventos adversos. Cabe assinalar que esses resultados não se aplicam a outras neoplasias.11,12
Não há consenso sobre como manejar a imunossupressão nos receptores de transplante renal que desenvolveram uma neoplasia maligna, mas apoiados no dito por diferentes autores e na nossa experiência, é possível estabelecer os seguintes cenários:
1. Se a neoplasia maligna for muito agressiva, ou por seu estádio clínico no diagnóstico se estima uma sobrevida muito pobre (menos de um ano), sugere-se manter esse paciente em monoterapia a base de inibidores mTOR. Se houvesse contraindicação para seu uso ou intolerância,
poderia manter-se exclusivamente com prednisona 10 mg/dia, independentemente do risco imunológico. Isto é sustentado pelo fato de que se por causa da redução da imunossupressão voltasse para diálise (no pior dos cenários), ainda assim a morte do paciente seria provocada pela neoplasia e não pela falência renal já que se pode manter em diálise.
2. Se for uma neoplasia agressiva, mas com uma sobrevida esperada maior que um ano, não há eventos imunológicos recentes e não tem anticorpos anti-HLA doador-específico de novo pós-transplante, é possível continuar com inibidores mTOR e prednisona 5 mg/dia.
3. Se for uma neoplasia não agressiva, com boa sobrevida estimada e com acesso a tratamento efetivo, além de baixo risco imunológico sem anticorpos anti-HLA doador-específico de novo pós-transplante, poderia ser manejado com inibidores mTOR, antiproliferativo em doses baixas
(azatioprina ou micofenolato mofetil) e prednisona.
4. Em uma neoplasia com o cenário prévio, mas com eventos imunológicos recentes ou com anticorpos anti-HLA doador-específico de novo pós-transplante, sugere-se deixar com dose baixas de inibidor de calcineurina, inibidores mTOR e prednisona.
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No caso da doença linfoproliferativa pós-transplante, esta será mais prevalente em idade pediátrica, principalmente no contexto de doador positivo e receptor negativo para vírus Epstein-Barr; nesses casos, recomenda-se vigilância estreita e em caso de primo-infecção reduzir imunossupressão e terapia antiviral.
A doença linfoproliferativa é classificada segundo critérios da OMS em 4 estádios, de menor a maior gravidade: 1) lesões precoces (hiperplasia plasmocítica ou hiperplasia semelhante a mononucleose infecciosa); 2) alterações linfoproliferativas polimórficas; 3) alterações linfoproliferativas monomórficas (neoplasias de células B –mais frequentes- e linfomas de células T –incomuns-); 4) linfoma de Hodgkin ou alterações linfoproliferativas semelhantes a linfoma de Hodgkin.
O manejo é diferente para cada estádio, embora em todos esteja justificada a redução da imunossupressão e a valoração da terapia antiviral. Nos dois primeiros estádios, se não houver resposta depois de 6 semanas de reduzir a imunossupressão, deve-se iniciar rituximab.
Os pacientes com estádio 3 e 4 com doença localizada, podem ser tratados com cirurgia, radioterapia ou rituximab, enquanto nos casos com doença sistêmica devem receber quimioterapia ou rituximab. Uma vez que é atingida a remissão completa, deve-se continuar com monitoração estreita, continuar com imunossupressão baixa e/ou rituximab de manutenção.
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CONCLUSÕES
Todo paciente em protocolo de estudo para transplante renal deve ser submetido a um cuidadoso escrutínio em busca de neoplasias e, em caso que se detectasse alguma, deverá tratar-se e esperar o tempo adequado em remissão antes de tratar-ser transplantado, tratar-sempre que não tratar-se contraindique o transplante renal.
A decisão de usar os órgãos de um doador com neoplasias malignas dependerá do grau de risco de transmissão de dita neoplasia e do risco de morte do potencial receptor se não for possível o transplante.
Na etapa pós-transplante, todo paciente deve ter um seguimento estreito com estudos de screening periódicos em busca de neoplasias de novo.
A eleição da terapia de indução e da imunossupressão de manutenção inicial do receptor de transplante renal deve apoiar-se em seu risco imunológico. Se houver história de neoplasia maligna poderia optar-se por incluir um inibidor de mTOR desde o início ou em conversão precoce (entre
três e seis meses pós-transplante).
Em caso de surgimento de neoplasias malignas pós-transplante, deverá ser reduzida a imunossupressão e incluir um inibidor de mTOR (quando corresponder), conforme à gravidade da neoplasia e ao risco imunológico.
Na doença linfoproliferativa, a chave é a redução da imunossupressão e poderá ser utilizada adicionalmente cirurgia, radioterapia, rituximab ou quimioterapia, dependendo do estádio clínico e da extensão.
