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Avaliação Ecocardiográfica do Ventrículo Direito. e da Pressão Arterial Pulmonar em Portadores de. Hipertireoidismo

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Academic year: 2021

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M

ARIA

L

UIZA

G

AZZANA

Avaliação Ecocardiográfica do Ventrículo Direito

e da Pressão Arterial Pulmonar em Portadores de

Hipertireoidismo

Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação “Fisiopatologia em Clínica Médica” da Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho – UNESP, para obtenção do título de Doutor.

Orientador: Prof. Adjunto Katashi Okoshi

BOTUCATU

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Este trabalho foi desenvolvido no Setor de

Ecocardiografia do Hospital Universitário Francisca

Mendes, da Universidade Federal do Amazonas.

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A meu marido, Jean, companheiro em todos os momentos

da minha vida nos últimos vinte anos, e fonte de minha

inspiração, admiração e respeito.

A meu filho, Luiz Henrique, que modifica e amplifica

minha visão de mundo e das pessoas a cada dia.

A meus pais, Valdemar (in memorian) e Aurora, por

todas as lições de vida que aprendi, mais pelas suas ações

do que pelas suas palavras.

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A meu orientador, Professor Katashi Okoshi, minha imensa gratidão por ter aceito a

orientação desse trabalho, e apesar de todas as dificuldades impostas pela grande

distância, permitiu o andamento da tese. Não tenho dúvidas que isso só foi possivel por

sua dedicação incansável ao trabalho, sua seriedade e generosidade.

Ao Dr. Jean Jorge Souza, por ter me encaminhado todos os pacientes desse trabalho,

sempre visando oferecer o melhor para os pacientes.

A Professora Dra. Marina Politi Okoshi, por seu acolhimento e simpatia que sempre

me recebeu nas várias oportunidades que nos encontramos.

Ao Prof. Dr. João Carlos Hueb e à Profª. Dra. Silméia Garcia Zanati Bazan pelas

inestimáveis contribuições no exame de qualificação.

Ao Professor Luiz Matsubara e demais membros da Comissão de Pós-Graduação

pelo apoio durante o processo de seleção.

Ao Dr. José Wilson Cavalcante, professor da minha residência de clínica médica e

meu atual chefe, por permitir minhas liberações para cursar as disciplinas e terminar

o trabalho.

A meus sogros, Jorge e Ivanilde, por ter ajudado a cuidar do meu filho, durante

minhas ausências.

Aos funcionários do Departamento de Clínica Médica e da Seção de Pós-Graduação

da Faculdade de Medicina de Botucatu pela disponibilidade.

Aos funcionários do Setor de Ecocardiografia do Hospital Universitário Francisca

Mendes pelo atendimento aos pacientes.

Ao Hospital Universitário Francisca Mendes, por disponibilizar o aparelho de

ecocardiografia e demais exames.

A todos os pacientes que aceitaram participar deste estudo.

A Deus que proporcionou todas essas realizações.

(8)

Existem, sim, obstáculos.

Existem e sempre existirão os desafios, a distância e as

frustrações.

Mas tudo isso só existe para nos lembrarmos do nosso

poder de resolvê-los e do nosso Criador, Deus.

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS LISTA DE GRÁFICOS LISTA DE TABELAS RESUMO ABSTRACT 1.INTRODUÇÃO ... 25

1.1.MANIFESTAÇÕES CARDIOVASCULARES DO HIPERTIREOIDISMO... 27

1.2.HIPERTIREOIDISMO E HIPERTENSÃO PULMONAR ... 31

2. OBJETIVOS ... 37 3. CASUÍSTICA E MÉTODOS ... 39 3.1 CASUÍSTICA... 40 3.2 AVALIAÇÃO CLÍNICA ... 42 3.3 AVALIAÇÃO ECOCARDIOGRÁFICA ... 43 3.4ANÁLISE ESTATÍSTICA ... 48 4.RESULTADOS... 50

4.1 ANÁLISE DE ACORDO COM A PRESENÇA OU NÃO DE HIPERTENSÃO PULMONAR ... 57

4.2 ANÁLISE ANTES E APÓS NORMALIZAÇÃO DO T4 LIVRE ... 66

5.DISCUSSÃO ... 70

6. CONCLUSÕES ... 80

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 82

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AD Átrio direito

ADVD Área diastólica do ventrículo direito

AE Átrio esquerdo

ANA Anticorpo antinuclear

ASVD Área sistólica do ventrículo direito

At Velocidade diastólica tardia ao Doppler tecidual

DC Débito cardíaco

DDVE Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo DSVE Diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo

E Velocidade diastólica precoce

Et Velocidade diastólica precoce ao Doppler tissular ESAT Excursão sistólica do anel tricúspide

EUA Estados Unidos da América

FC Frequência cardíaca

FEVE Fração de ejeção do ventrículo esquerdo HAP Hipertensão arterial pulmonar

IC Índice cardíaco

IDMVD Índice de desempenho miocárdico do ventrículo direito NYHA New York Heart Association

PCP Pressão capilar pulmonar

PEL Paraesternal longitudinal

PMAP Pressão média na artéria pulmonar PSAP Pressão sistólica na artéria pulmonar

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SERCA Cálcio ATPase dos retículos sarcoplasmático e endoplasmático

St Velocidade sistólica do anel tricuspídeo ao Doppler tissular T4 Tiroxina

T4L Tiroxina livre

TCIV Tempo de contração isovolumétrica TR Receptor de hormônio tireoidiano TSH Hormônio estimulante da tireóide

VCI Veia cava inferior

VD Ventrículo direito

VE Ventrículo esquerdo

VRT Velocidade sistólica da regurgitação tricúspide VSVD Via de saída do ventrículo direito

VSVE Via de saída do ventrículo esquerdo

VTI Integral velocidade-tempo

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Gráfico 1 - Débito cardíaco (L/min) de acordo com presença ou não de dispneia... 54 Gráfico 2- Índice cardíaco (L/min/m2) de acordo com presença ou não de dispneia... 54 Gráfico 3- Índice de desempenho miocárdico do ventrículo direito de acordo com

presença ou não de dispneia... 55 Gráfico 4- Velocidade de deslocamento sistólico (St, cm/s) tricuspídeo de acordo com

presença ou não de dispneia... 55 Gráfico 5- Pressão sistólica na artéria pulmonar (PSAP, mmHg) de acordo com

presença ou não de dispneia... 56 Gráfico 6- Níveis séricos de T4 livre (ng/dL) de acordo com presença ou não de

hipertensão arterial pulmonar ... 58 Gráfico 7- Correlação entre nível de T4 livre e pressão sistólica da artéria pulmonar.... 58 Gráfico 8- Número de pacientes com e sem dispneia de acordo com presença ou não

de hipertensão arterial pulmonar... 59 Gráfico 9- Débito cardíaco (L/min) de acordo com presença ou não de hipertensão

arterial pulmonar... 62 Gráfico 10- Correlação entre débito cardíaco e pressão sistólica da artéria pulmonar... 62 Gráfico 11- Correlação entre nível de T4 livre e débito cardíaco... 63 Gráfico 12- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de acordo com presença

ou não de hipertensão arterial pulmonar... 64 Gráfico 13- Correlação entre nível de T4 livre e índice de desempenho miocárdico do

ventrículo direito (IDMVD)... 64 Gráfico 14- Correlação entre resistência vascular pulmonar (RVP) e pressão sistólica

da artéria pulmonar (PSAP)... 65 Gráfico 15- Índice de desempenho miocárdico do ventrículo direito (IDMVD) de acordo

com presença ou não de hipertensão arterial pulmonar... 65 Gráfico 16- Evolução da pressão sistólica da artéria pulmonar (mmHg) de 26 pacientes

com hipertireoidismo antes do tratamento (PSAP-1) e após normalização do T4 livre (PSAP-2)... 69

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Tabela 1. Características clínicas e laboratoriais iniciais dos 32 portadores de hipertireoidismo... 51 Tabela 2. Características ecocardiográficas iniciais dos 32 portadores de

hipertireoidismo... 53 Tabela 3. Características clínicas e laboratoriais dos pacientes com hipertireoidismo

de acordo com presença ou não de hipertensão arterial pulmonar (HAP)... 57 Tabela 4. Características ecocardiográficas dos pacientes com hipertireoidismo de

acordo com presença ou não de hipertensão arterial pulmonar (HAP)... 60 Tabela 5. Características clínicas e laboratoriais dos pacientes com hipertireoidismo

antes e após normalização do T4 livre... 66 Tabela 6. Características ecocardiográficas dos 26 pacientes com hipertireoidismo

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Introdução: A disfunção ventricular direita é um determinante importante no prognóstico dos pacientes portadores de hipertensão arterial pulmonar (HAP) em várias doenças. No entanto, a presença de HAP e disfunção do ventrículo direito (VD) com suas manifestações clínicas, em pacientes com hipertireoidismo sem alterações associadas no coração esquerdo, ainda não está suficientemente esclarecido na literatura. O objetivo desse estudo foi avaliar ecocardiograficamente, as variáveis estruturais e funcionais cardíacas com enfoque no coração direito, correlacionando-as com alterações clínicas e laboratoriais, antes e após o tratamento medicamentoso. Métodos: Nesse estudo prospectivo foram incluídos 32 portadores de hipertireoidismo primário, de ambos os sexos, com mais de 18 e menos de 80 anos de idade, cujas causas eram o bócio difuso tóxico (doença de Graves), bócio nodular tóxico (doença de Plummer) ou bócio multinodular tóxico. Os pacientes foram submetidos a avaliação clínica, laboratorial e ecocardiográfica. O estudo ecocardiográfico teve como enfoque principal o coração direito e utilizaram-se técnicas habituais como os modos mono e bidimensional e Doppler pulsado e tissular. Em 26 deles foram também realizados exames após o restabelecimento do eutireoidismo. Resultados: A idade média dos pacientes foi de 42,5±11,9 anos, sendo 90,6% do sexo feminino, e a doença de Graves foi a etiologia mais frequente (75%). De acordo com a classificação funcional da NYHA, 46,9% dos pacientes estavam em classe I e 53,1% em II. A prevalência de HAP (PSAP ≥36 mmHg) em pacientes antes do tratamento foi 43,8%. O IDMVD estava alterado (>0,55) em 37,5% dos pacientes; o T4 livre estava mais elevado no grupo com HAP e apresentou correlação positiva e

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significante com a PSAP (R=0,42, p<0,05); a resistência vascular pulmonar apresentou tendência em se correlacionar positivamente com a PSAP (p=0,073); também houve tendência à maior frequência de dispneia nos portadores de HAP (p=0,067), e esse sintoma correlacionou-se com valores maiores de débito cardíaco (DC), índice cardíaco (IC), IDMVD e St tricuspídeo (p<0,05). As dimensões do ventrículo e átrio direito foram maiores no grupo com HAP, assim como as dimensões do ventrículo e átrio esquerdo, DC e IC. As funções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e a função diastólica do VD encontravam-se normais nos grupos com e sem HAP. As alterações ecocardiográficas observadas nos pacientes com hipertireoidismo normalizaram-se após o tratamento. Conclusão: Em portadores de hipertireoidismo, poucos apresentam dilatação das câmaras cardíacas direitas ou esquerdas. No entanto, a presença de HAP, na maioria sintomática e transitória, cursa frequentemente com comprometimento do IDMVD, maiores DC, IC e St tricúspide. Há correlação positiva e significante entre a PSAP e os níveis de T4 livre e com o DC. Além disso, há reversão das alterações ecocardiográficas após normalização da função tireoidiana.

Palavras-chave: hipertireoidismo, hipertensão pulmonar, ventrículo direito, remodelamento cardíaco, ecocardiograma.

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Background: Right ventricular (RV) dysfunction is an important determinant of prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) in many diseases. Nevertheless, the occurrence of PAH and RV dysfunction with their clinical manifestations in thyrotoxicosis patients without left ventricular dysfunction is not yet well understood. The aim of the present study was to evaluate by echocardiography, the cardiac structural and functional parameters, particularly the right side of the heart, and to evaluate their correlation with clinical and laboratorial findings, before and after medical therapy for thyrotoxicosis. Methods: In this prospective study, 32 patients, both genders, and 18 to 80 years old with primary hyperthyroidism caused by diffuse goiter (Graves’ disease), nodular goiter (Plummer’s disease), or multinodular goiter were evaluated. Patients were submitted to clinical, laboratorial, and echocardiographic assessments. Echocardiographic examination focused the right heart using standard techniques, such as mono (uni-) and two-dimensional assessments and pulsed and tissular Doppler. In 26 patients the exam was repeated after normalization of hyperthyroidism. Results: Patients were 42.5±11.9 years old, most females (90.6%), and Graves’ disease was the most frequent etiology (75%). Fifteen (46.9%) were classified as class I and 17 (53.1%) as class II of New York Heart Association functional classification. The prevalence of PAH, defined as pulmonary artery systolic pressure (PASP) ≥36 mmHg, in untreated hyperthyroidism patients was 43.8%. PAH patients showed a trend to higher frequency of dyspnea than patients with normal PASP (71.4% vs. 38.9%, p=0.067). Free T4 (FT4) was greater in PAH patients than in patients with normal PASP and correlated positively with PASP (r=0.42, p<0.05). There

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was a trend to correlation between pulmonary vascular resistance and PASP (r=0.32, p=0.073). Twelve patients (37.5%) had impaired RV myocardial performance index (MPI) (>0.55). Dyspnea was associated to higher values of cardiac output (CO), cardiac index (CI), RV MPI and tricuspid St (p<0.05). RV and right atrial dimensions were greater in PAH patients, as well as left ventricle (LV), left atrium, CO and CI. LV diastolic and systolic and RV diastolic functions were normal and did not alter after treatment in both PAH and normal PASP patients. All echocardiographic changes normalized after restoration of euthyroidism. Conclusions: In patients with hyperthyroidism, few present right or left chambers dilation. However, while PAH was symptomatic and transitory in its nature, impairment of RV MPI and higher values of CO, CI, and tricuspid St is frequent. There is positive correlation between PASP and FT4, and PASP and CO. Furthermore, there is reversion of echocardiographic alterations after normalization of thyroid function.

Key words: hyperthyroidism; pulmonary hypertension; right ventricle; cardiac remodeling; echocardiography.

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Em 1835, Graves descreveu três casos de mulheres com palpitações, hipertrofia da tireóide, “sensação de sufocação”, nervosismo, taquisfigmia, fraqueza muscular, emagrecimento e exoftalmia. Cunningham (1898) observou que pessoas que ingeriam grande quantidade de extrato de tireóide desenvolviam estes sinais e sintomas e chamou esta síndrome de “tireoidismo”.

O hipertireoidismo ocorre quando há excesso de hormônio produzido pela glândula tireóide (Maia et al., 2013). Sua principal causa é o bócio difuso tóxico, mais conhecido como doença de Graves ou doença de Basedow-Graves, síndrome caracterizada por hipertireoidismo associado a oftalmopatia específica e mixedema pré-tibial (Abraham-Nordling et al., 2011; DeGroot, 2012; Pierce et al., 2012; Maia et al., 2013). Outras causas de hipertireoidismo são o bócio multinodular tóxico e o adenoma tóxico (doença de Plummer) (Quadro 1) (Maia et al., 2013).

Na Grã-Bretanha, o hipertireoidismo acomete cerca de 1,7% da população, sendo mais frequente em mulheres (2,7%) do que em homens (0,6%) (Pierce et al., 2012). Na Suécia, observa-se essa mesma proporção entre mulheres e homens (4,1:1), com prevalência estimada em 27,6/100.000 habitantes (Abraham-Nordling et al., 2011). Já na Dinamarca a prevalência é bem maior, com 81,6 casos por 100.000 habitantes, com prevalência semelhante de doença de Graves e de bócio multinodular tóxico (Carlé et al., 2011).

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Quadro 1. Causas de tireotoxicose de acordo com a captação de radioiodo (I131 ou I123)

Captação normal ou elevada Captação baixa ou ausente Doença de Graves Tireoidite indolor (silenciosa) Bócio multinodular tóxico Tireoidite induzida por amiodarona Adenoma tóxico Tireoidite subaguda (granulomatosa,

de Quervain)

Doença trofoblástica Tireotoxicose iatrogênica

Adenoma hipofisário secretor de TSH Tireotoxicose factícia pela ingestão de hormônios tireoidianos

Resistência aos hormônios

tireoidianos Struma ovarii

Tireoidite aguda

Metástases extensas de carcinoma folicular da tireóide

Fonte: Maia et al. The Brazilian consensus for the diagnosis and treatment of hyperthyroidism: recommendations by the Thyroid Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013;57:205-32.

A doença de Graves é uma doença auto-imune, na qual o sistema imunológico passa a produzir anticorpos que estimulam o receptor do hormônio estimulante da tireóide (TSH) nas células foliculares tireoidianas, induzindo hiperplasia e hiperfunção da tireóide (De Groot, 2012).

Laboratorialmente, a tireotoxicose se caracteriza pela elevação dos hormônios tireoidianos tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) e pela diminuição, geralmente supressão, do hormônio hipofisário regulador da tireóide, o TSH (Bahn et al., 2011; Maia et al., 2013), sendo que o nível de T4 livre fornece estimativa da gravidade da doença (Bahn et al., 2011; De Groot, 2012).

O tratamento do hipertireoidismo pode ser feito inicialmente com fármacos, conhecidos como tionamidas (tiocarbamidas), ou com I131 (radioiodoterapia) (Bahn et al., 2011; Maia et al., 2013). No Brasil, as

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tionamidas disponíveis são metimazol (tiamazol) e propiltiouracil. Elas inibem a síntese de hormônios tireoidianos através da inibição de enzimas encontradas nas células tireoidianas e que são necessárias à síntese de hormônios tireoidianos (Cooper, 2005; De Groot, 2012). Com doses de metimazol em torno de 30 mg/dia, cerca de 96% dos pacientes normalizam os níveis de T4 livre (Nakamura et al., 2007).

1.1. MANIFESTAÇÕES CARDIOVASCULARES DO HIPERTIREOIDISMO

O hipertireoidismo está associado a diversas alterações cardiovasculares que podem levar a alto grau de morbidade e mortalidade cardiovascular.

Na descrição inicial do hipertireoidismo feita por Graves (1835) foram destacadas as manifestações cardiovasculares, com a descrição de palpitações e bulhas cardíacas que podiam ser ouvidas a mais de um metro de distância. A “sensação de sufocação” percebida pelas pacientes assistidas por Graves também poderia ter origem no sistema cardiovascular, além daquela atribuída à compressão da traqueia pelo bócio difuso.

Entre as manifestações cardiovasculares da tireotoxicose estão: taquicardia sinusal, arritmias atriais, aumento do débito cardíaco, alargamento da pressão de pulso e, ocasionalmente, insuficiência cardíaca (Amidi et al., 1968; Polikar et al.,1993; Siu et al., 2007). A insuficiência cardíaca de alto débito - utilização ineficiente de oxigênio e fraqueza da musculatura

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esquelética, principalmente a respiratória - fazem com que indivíduos portadores de hipertireoidismo não sejam capazes de atender à demanda adicional do débito cardíaco em situações de esforço físico (Kahaly et al., 1999).

O coração está entre os órgãos mais responsivos à ação dos hormônios tireoidianos (Klein, 1990). As células cardíacas sofrem ação direta e indireta do excesso desses hormônios, influenciando todo o sistema cardiovascular e provocando manifestações clínicas características dessa doença (Woeber,1992).

O miócito cardíaco, ao contrário de outras células dos tecidos do organismo, não tem atividade deiodinase suficiente para converter T4 em T3; dessa forma, o próprio T3 é transportado para o interior da célula, mais especificamente para o núcleo (Dillmann et al., 1990; Lazar, 1990). Esse hormônio liga-se a receptores nucleares específicos (TRs), que se ligam a elementos de resposta ao T3 em genes alvo. Esse complexo T3-receptor-gene ativado determina uma transcrição genética otimizada (Tsai et al., 1994). Esses genes-alvo, cuja transcrição é ativada e sofrem regulação positiva (cadeia pesada de miosina alfa, SERCA, receptores adrenérgicos E1,

sódio/potássio-ATPase, hormônio natriurético atrial e canais de potássio), estão implicados em alguns dos efeitos cardiovasculares, tais como aumento do inotropismo e cronotropismo cardíaco (Dillmann et al., 1990; Klein, 2007; Klein & Ojaama, 2001).

Outro efeito direto do T3 no miócito, porém não genômico (ação não necessita de ligação do T3 com receptor específico), está na alteração nos

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canais iônicos da membrana celular, como os canais de sódio, potássio e cálcio, resultando em aumento da contratilidade e frequência cardíaca. Ainda, o hormônio diminui o tônus vasomotor da célula muscular lisa (Davis et al., 2002).

Segal et al. (1989) relataram aumento da entrada rápida de cálcio em cortes de coração de ratos, após adicionar doses fisiológicas de T3. Esse efeito foi diretamente proporcional à concentração do hormônio e independente das concentrações de cálcio extracelular.

As repercussões hemodinâmicas ocasionadas pelos hormônios da tireóide incluem diminuição da resistência vascular periférica e da pós-carga e aumento da frequência e contratilidade cardíaca (Klein, 1990; Dillmann et al.,1990) e, consequentemente, aumento do débito cardíaco.

Kahaly et al. (1999) avaliaram, por meio de ecocardiograma sob estresse, 42 pacientes com hipertireoidismo não tratado e observaram que esses pacientes, em comparação ao grupo controle (eutiroidianos), apresentavam em repouso maior índice de volume sistólico do ventrículo esquerdo (VE), maior fração de ejeção e menor resistência vascular periférica. Durante o exercício, apresentaram redução na reserva contrátil do VE e no cronotropismo cardíaco. Houve reversão dessas alterações após o tratamento (Kahaly et al., 1999).

Devido ao aumento do consumo de oxigênio pelos tecidos e do estado hipercinético do metabolismo (termogênese aumentada), ocorre vasodilatação

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periférica compensatória para atender a maior demanda de oxigênio dos tecidos em geral, com consequente aumento do débito cardíaco.

Napoli et al. (2001) relataram também excesso de produção de óxido nítrico endotelial e exagerada reatividade vascular das arteríolas, secundária a sensibilidade aumentada do componente endotelial, levando a redução da resistência vascular periférica. Após tratamento medicamentoso (metimazol) e alcançado o estado de eutireoidismo, houve restabelecimento da responsividade vascular.

Klemperer et al. (1995) também demonstraram, clinicamente, que alta dose de T3 reduziu a resistência vascular sistêmica e aumentou o débito cardíaco em algumas horas após a cirurgia de revascularização. Ojamaa et al. (1993) também observaram efeito direto do T3 nas células de músculo liso dos vasos levando ao aumento do débito cardíaco.

A consequente queda da resistência vascular periférica reduz o volume efetivo do enchimento arterial e a perfusão renal, levando a ativação da renina e do eixo angiotensina-aldosterona, causando maior absorção renal de sódio e aumentando o volume circulante, alterações que levam ao aumento da pré-carga e do débito cardíaco (Resnick et al,1982).

A relação do hormônio tireoidiano com o sistema neuro-adrenégico determina parte das manifestações clínicas (taquicardia, sudorese, etc.). Observa-se redução desses sintomas com o uso de bloqueadores dos receptores adrenérgicos (Kahaly et al., 1990).

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Há evidências de que o hormônio potencializa a resposta adrenérgica (Amidi et al., 1968), porém outras evidências apontam para redução do efeito estimulante adrenérgico em pacientes com hipertireoidismo (Buccino et al., 1967). Em 1968, Amidi et al. observaram que, após injeção de reserpina (um depletor de catecolaminas) em pacientes portadores de hipertireoidismo, a contratilidade miocárdica permanecia aumentada, e não dependia das reservas de catecolaminas.

Anderson et al. (1993) indicaram haver maior afinidade e número de beta-receptores potencializando a atividade do sistema adrenérgico no hipertireoidismo.

1.2. HIPERTIREOIDISMO E HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR

Uma das alterações cardíacas que ocorre em portadores de hipertireoidismo é a hipertensão arterial pulmonar (HAP) (Okura & Takatsu, 1994; Nakchbandi et al., 1999; Virani et al., 2003; Soroush-Yari et al., 2005; Armigliato et al., 2006; Paran et al., 2006; Siu et al., 2007; Di Giovambattista, 2008), que é uma condição caracterizada no cateterismo cardíaco por pressão sistólica na artéria pulmonar (PSAP) >30 mmHg, ou pressão média na artéria pulmonar (PMAP) >25 mmHg em repouso. Os sintomas típicos da HAP incluem: dispneia aos esforços, fadiga, dor torácica retroesternal e síncope durante ou após esforços (Galiè et al., 2009).

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Vários estudos têm sugerido associação entre hipertireoidismo e hipertensão pulmonar (Okura & Takatsu, 1994; Nakchbandi et al., 1999; Virani et al., 2003; Soroush-Yari et al., 2005; Armigliato et al., 2006; Paran et al., 2006; Siu et al., 2007; Di Giovambattista, 2008; Marvisi et al., 2002; Mercé et al., 2005; Armigliato et al., 2006; Pires et al., 2006; Siu et al., 2007; lozano et al., 2004; Thurnheer, 1997).

A etiologia da hipertensão pulmonar pode ser idiopática, com prevalência de 5,9 casos/milhão na Europa (Galiè et al., 2009), ou secundária a doenças pulmonares e/ou hipoxemia, doenças no coração esquerdo, tromboembolismo pulmonar crônico hipertensivo ou causada por mecanismos multifatoriais não esclarecidos (Simonneau et al., 2009). Entre as causas cardíacas estão: disfunção ventricular esquerda, doenças valvares ou miocárdicas, doenças cardíacas congênitas, mixoma do átrio esquerdo. (Galiè et al., 2009).

No último consenso de hipertensão arterial pulmonar, realizado em Dana Point, nos EUA, o hipertireoidismo foi classificado no grupo de hipertensão pulmonar com mecanismos multifatoriais não esclarecidos (Simonneau et al., 2009). No consenso europeu, a definição da HAP foi baseada em alterações hemodinâmicas: PMAP >25 mmHg em repouso e pressão capilar pulmonar ou de átrio esquerdo <15 mmHg, com resistência vascular pulmonar >3 unidades Wood (avaliado por cateterismo) (Galiè et al., 2009). A PMAP em condições fisiológicas e ao nível do mar é d20 mmHg e a PSAP é d30 mmHg (estimado por cateterismo).

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A prevalência de HAP em pacientes portadores de hipertireoidismo encontra-se entre 35% e 65% (Marvisi et al., 2002; Marvisi et al., 2006; Mercé et al., 2005; Siu et al., 2007).

Em contraste com o padrão de hipertensão pulmonar primária ou secundária devido a doenças vasculares autoimunes, a HAP relacionada ao hipertireoidismo tem bom prognóstico, e as pressões normalizam-se após o tratamento (Siu et al., 2007).

Siu et al. (2007) avaliaram 75 pacientes com hipertireoidismo antes e após o tratamento, sendo 40% com doença de Graves e 60% com doença multinodular. A prevalência de HAP nesses pacientes foi de 47% (considerando PSAP >35 mmHg). Os autores observaram maiores valores de débito cardiaco, PSAP, relação E/e’ e menor resistência vascular sistêmica em relação aos pacientes do grupo sem HAP e do grupo controle. Em relação ao mecanismo da HAP, tanto nos pacientes com a forma autoimune como na doença multinodular, não foi observada diferença significativa na prevalência de anticorpos positivos nos grupos com e sem HAP. Desta forma, esses achados sugerem que não há envolvimento da autoimunidade na patogênese da HAP relacionada ao hipertireoidismo, e as evidências apontaram para anormalidades cardiovasculares como mecanismos causadores de HAP.

Mercé et al. (2005) estudaram 39 pacientes com hipertireoidismo durante 24 meses e observaram a prevalência de 41% de HAP. Observaram também maior número de regurgitações valvares mitral e tricúspide de grau moderado na fase inicial do estudo. Esse achado foi relacionado com maior frequência de pacientes com idade mais avançada e também com fibrilação

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atrial; alterações que reverteram com o tratamento do hipertireoidismo. Não houve diferença do diâmetro diastólico e da fração de ejeção do VE em relação ao tratamento.

Marvisi et al. (2002) estudaram 34 pacientes (20 com doença de Graves e 14 com doença multinodular) e encontraram prevalência de HAP de 35%, não havendo diferença entre os grupos quanto a presença de anticorpos antimicrossomal e antitireoglobulina e também quanto a presença de anticorpo antinuclear (ANA). Houve correlação positiva entre os pacientes que cursavam com níveis mais elevados de T4 livre e valores de pressão sistólica em artéria pulmonar.

Esse mesmo grupo (2006) estudou 114 pacientes, sendo 47 com doença de Graves e 67 com doença nodular. A prevalência encontrada de HAP foi de 43%, todas de grau leve, e que reverteu com o restabelecimento do eutireoidismo. Não houve alteração do débito cardíaco em relação aos grupos pré-tratamento e após uso de metimazol. Esses autores sugeriram mecanismos patogênicos ligados aos efeitos diretos dos hormônios no endotélio vascular pulmonar (aumento na sensibilidade às catecolaminas causando vasoconstrição pulmonar, aumento do metabolismo das substâncias vasodilatadoras, etc.) levando a HAP.

Armigliato et al. (2006) encontraram alta prevalência (65%) de HAP na admissão de 23 pacientes com diagnóstico de hipertireoidismo em um período de nove meses. Em 52% desses pacientes os anticorpos antitireoidianos não estavam presentes. Os autores não encontraram relação que comprovasse etiologia autoimune na HAP.

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A associação entre hipertireoidismo e HAP também foi reportada em uma série de relatos de caso na literatura (Thurnheer et al., 1997; Nakchhandi et al., 1999; Lozano et al., 2004; Paran et al., 2006; Tam et al., 2008; Momesso et al., 2010). Em todos os pacientes foram descartadas causas primárias e secundárias de HAP, sendo o hipertireoidismo a única alteração encontrada. Após tratamento medicamentoso e com alcance do eutireoidismo, houve regressão total das pressões em artéria pulmonar.

Suk et al. (2011) avaliaram 64 pacientes portadores de doença de Graves. Em 28 desses pacientes (44%) foi observada HAP. Foram analisadas variáveis ecocardiográficas tais como PSAP, débito cardíaco, resistência vascular pulmonar e índice de performace miocárdica. O índice de performance miocárdico do ventrículo direito (VD) estava comprometido, mas não houve diferença nos valores de resistência pulmonar, velocidade de deslocamento do anel tricuspídeo e espessamento da parede livre do VD. Não houve relação entre HAP e presença de anticorpos antitireoidianos.

O mecanismo da HAP no hipertireoidismo parece ser complexo (Silva et al., 2009). Entre as causas aventadas estão o aumento do débito cardíaco e do retorno venoso e a lesão endotelial pulmonar induzida pelo aumento do débito cardíaco. Mecanismos inflamatórios também têm sido implicados, entre os quais a autoimunidade. Anticorpos antitireoidianos podem ser marcadores de um processo de ativação imunológica generalizada, e podem ter relação com a etiologia da HAP, através de lesão e/ou disfunção endotelial. Yanai-Landau et al. (1995) observaram que 30% dos portadores de HAP primária tinham anticorpos antitireoglobulina. Outra evidência para o papel da autoimunidade

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na etiopatogenia da HAP do hipertireoidismo é a ocorrência de HAP em recém-nascidos com hipertireoidismo em filhos de portadoras de doença de Graves (O'Donovan et al., 1997; Markham & Stevens, 2003; Oden & Cheifetz, 2005). Também poderia contribuir para a HAP no hipertireoidismo o aumento do metabolismo de substâncias vasodilatadoras pulmonares.

A HAP do hipertireoidismo não poderia ser explicada simplesmente pelas alterações das câmaras cardíacas esquerdas, uma vez que vários autores têm relatado que a função do ventrículo esquerdo está normal nesses pacientes (Okura & Takatsu, 1994; Virani et al., 2003; Paran et al., 2006; Siu et al., 2007; Di Giovambattista, 2008).

Apesar da HAP associada ao hipertireoidismo ter bom prognóstico (Soroush-Yari et al., 2005), a sua presença parece ser um marcador de gravidade do acometimento cardiocirculatório no hipertireoidismo. Sua presença geralmente está associada a prognóstico ruim em muitos casos (Paran et al., 2006; Di Giovambattista, 2008), como também tem sido observado em hospitais da região amazônica, onde os pacientes chegam tardiamente em busca de tratamento.

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(38)

2.1. Geral

Avaliar as características clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas em pacientes com hipertireoidismo, antes e após o tratamento.

2.2. Específicos

x Analisar ecocardiograficamente as variáveis estruturais e funcionais cardíacas em portadores de hipertireoidismo, antes e após o tratamento, com enfoque principal no coração direito;

x Comparar variáveis ecocardiográficas de portadores de hipertireoidismo com e sem dispneia;

x Comparar variáveis ecocardiográficas de portadores de hipertireoidismo com e sem hipertensão arterial pulmonar.

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(40)

3.1. CASUÍSTICA

Neste estudo prospectivo, observacional, foram estudados 32 pacientes com hipertireoidismo primário atendidos no Serviço de Endocrinologia da Universidade Federal do Amazonas, no período de fevereiro de 2010 a fevereiro de 2014.

Foram incluídos pacientes de ambos os sexos, com mais de 18 e menos de 80 anos de idade, com diagnóstico de hipertireoidismo primário clínico [TSH suprimido (<0,5 mUI/L) e com T4 livre aumentado (>1,7 ng/dL)] ou subclínico [TSH suprimido (<0,5 mUI/L) e com T4 livre normal (0,8-1,7 ng/dL)], causado por bócio difuso tóxico (doença de Graves), bócio nodular tóxico (doença de Plummer) ou bócio multinodular tóxico.

Este projeto de pesquisa foi aprovado pela Comissão de Ética da Universidade Federal do Amazonas (Anexo A) e, de acordo com a regulamentação em vigor, os pacientes ou seus representantes legais assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo B).

3.1.1. Critérios de Exclusão Foram excluídos:

x Pacientes que não apresentavam refluxo através da valva tricúspide

x Pacientes com hormônios tireoidianos (T3 e T4 livres) abaixo do valor da normalidade, pois na vigência de TSH baixo, tais valores de T3 e T4 livres caracterizariam hipotireoidismo central;

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x Pacientes com diagnóstico de doenças pré-existentes (antes do diagnóstico de hipertireoidismo) tais como:

o Doença valvular significante o Doença coronariana

o Hipertensão arterial sistêmica o Diabetes mellitus

o Miocardiopatia da doença de Chagas o Cardiomiopatia dilatada ou hipertrófica o Insuficiência cardíaca congestiva

x Pacientes com outras doenças potencialmente causadoras de hipertensão arterial pulmonar:

o Tromboembolismo pulmonar o Doença pulmonar significativa

o Doenças do tecido conjuntivo

o Uso de medicamentos anorexígenos

x Uso de fármacos que interferem com a função tireoidiana, tais como betabloqueador, amiodarona, lítio, glicocorticóides em altas doses e imunossupressores

x Gestantes

x Pacientes com hipertireoidismo secundário (etiologia hipofisária)

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x Imagem ecocardiográfica inadequada e arritmias que pudessem prejudicar a avaliação das variáveis ecocardiográficas (fibrilação atrial, flutter atrial, extrassistolia frequente, etc.)

x Participantes em outros projetos de pesquisa nos últimos 3 meses.

3.2. AVALIAÇÃO CLÍNICA

As seguintes avaliações clínica e laboratorial foram realizadas: x Anamnese e exame físico

x Avaliação da capacidade funcional cardíaca utilizando os critérios da New York Heart Association (NYHA) (McLaughlin et al., 2009)

x Radiografia de tórax

x Eletrocardiograma

x Dosagem de TSH e T4 livre

O diagnóstico etiológico do hipertireoidismo foi realizado pelo quadro clínico e exames complementares, como ultrassonografia de tireóide ou cintilografia de tireóide, quando necessário.

Foram considerados portadores de doença de Basedow-Graves os pacientes com um dos seguintes critérios:

x Exoftalmia associada a bócio difuso ao exame físico ou à ultrassonografia; ou

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x Bócio difuso hipercaptante à cintilografia

Foram considerados portadores de bócio nodular tóxico (doença de Plummer) os pacientes com nódulo hipercaptante (“quente”) à cintilografia. Pacientes com dois ou mais nódulos hipercaptantes à cintilografia foram diagnosticados como bócio multinodular tóxico.

3.3 AVALIAÇÃO ECOCARDIOGRÁFICA

Foram realizados estudos ecocardiográficos de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography (Lang et al., 2005; Horton et al., 2009). Os exames foram realizados no Setor de Ecocardiografia do Hospital Universitário Francisca Mendes, da Universidade Federal do Amazonas. O aparelho utilizado foi GE VIVID 3 (GE Medical System, EUA) com transdutor adulto de 2,5-3,0 MHz.

Como a presença de regurgitação tricúspide é necessária para estimar a PSAP, inicialmente foi avaliado se havia regurgitação tricúspide através da janela apical quatro câmaras. A medida da velocidade máxima (V) da regurgitação tricúspide obtida pelo Doppler contínuo permite, através da equação de Bernoulli, estimar o gradiente de pressão entre o ventrículo direito (VD) e o átrio direito (AD) (Gradiente= 4xV2) (Currie et al., 1985). A PSAP foi estimada adicionando-se a esse gradiente o valor da pressão no AD, que por sua vez foi estimada pelo diâmetro da veia cava inferior (VCI) e sua variação com a inspiração [5 mmHg se VCI normal (d2,1 cm) e variação inspiratória

(44)

normal (>50%); 10 mmHg se VCI normal ou dilatada e variação inspiratória <50%; 15 mmHg se VCI dilatada e variação respiratória ausente] (Rudski et al., 2010). O diagnóstico de HAP foi realizado quando a PSAP foi igual ou superior a 36 mmHg (Rudski et al., 2010). Todos os valores obtidos representam a média aritmética de três ciclos cardíacos consecutivos. A ecocardiografia foi realizada no momento do diagnóstico de hipertireoidismo e após a normalização do T4 livre.

Foram avaliadas também as seguintes variáveis ecocardiográficas e hemodinâmicas do ventrículo direito conforme as “Diretrizes para avaliação ecocardiográfica do coração direito em adultos” da American Society of Echocardiography (Rudski et al., 2010):

x Dimensão do ventrículo direito

1. Diâmetro basal na imagem bidimensional ao final da diástole no corte apical 4-câmaras;

2. Diâmetro proximal do VD na imagem bidimensional no corte paraesternal longitudinal.

x Áreas diastólica e sistólica do VD (ADVD e ASVD)

Medidas realizadas no corte apical 4-câmaras por meio de planimetria do ventrículo em sístole e diástole, desde o plano do anel tricúspide estendendo-se por toda cavidade ventricular.

(45)

x Dimensão do átrio direito

1. Volume do átrio direito: medida realizada no corte apical 4-câmaras por meio do método de Simpson modificado;

2. Área do átrio direito: medida realizada no corte apical 4-câmaras por meio de planimetria.

x Débito cardíaco (DC)

Método ecocardiográfico padrão obtido por meio do Doppler pulsado. Foram realizadas medidas da via de saída do VE (VSVE), no corte

paraesternal longitudinal, e da integral tempo-velocidade (VTI) da VSVE, no corte apical 5-câmaras (Evangelista et al., 1995). O débito cardíaco foi calculado pela fórmula: (área da VSVE) x (VTI da VSVE) x FC.

x Índice de desempenho miocárdico do VD (IDMVD)

Esse índice foi obtido por meio do Doppler tissular na região lateral do anel tricuspídeo. Foram medidos o tempo de contração isovolumétrica (TCIV), tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) e o tempo de ejeção (TE) do VD. O IDMVD foi calculado dividindo-se o valor da soma de TCIV e TRIV pelo TE (Tei et al., 1996; Rudski et al., 2010).

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x Porcentagem de variação da área do VD (%'AVD)

Avalia a função sistólica global do VD e foi calculada segundo a fórmula (ADVD – ASVD) / ADVD.

x Excursão sistólica do anel tricuspídeo ao modo-M (ESAT)

Avalia a função regional do VD, principalmente a movimentação sistólica das paredes no eixo longitudinal. Essa medida é realizada no corte apical 4-câmaras com o cursor do modo-M angulando a parede lateral do anel tricuspídeo em direção ao ápice. O paciente é orientado a realizar apneia para reduzir a interferência da respiração (Kaul et al., 1984; Miller et al., 2004).

x Velocidade sistólica do anel valvar tricuspídeo (St)

Esse índice, obtido por meio do Doppler tissular, avalia a função regional do VD no corte apical 4-câmaras.

x Resistência vascular pulmonar (RVP) obtida através das equações (Abbas et al., 2003): VRT/VTI da VSVD e RVP= 10x(VRT/VTI da VSVD)+0,16, na qual VRT e VTI da VSVD representam, respectivamente, velocidade do fluxo de regurgitação tricúspide e integral de velocidade-tempo da via de saída do VD. Esse índice pode ser útil na diferenciação entre HAP decorrente de aumento do fluxo

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pulmonar e aquela por aumento da resistência vascular pulmonar (Abbas et al., 2003).

x Função diastólica do ventrículo direito

1. Ondas E e A do fluxo diastólico transtricuspídeo 2. Razão E/A do fluxo diastólico transtricuspídeo

3. Velocidades de deslocamento inicial (Et) e tardio (At) obtidas por Doppler tissular na porção lateral do anel tricuspídeo

x Avaliação das funções diastólica e sistólica do ventrículo esquerdo

A. Função diastólica:

- Velocidades das ondas E e A do fluxo mitral - Razão entre as ondas E/A do fluxo mitral

- Velocidade de deslocamento inicial (Et) do anel mitral lateral - Velocidade de deslocamento tardio (At) do anel mitral lateral

- Razões entre as ondas E/Et e Et/At

- Pressão capilar pulmonar (PCP), calculada pela equação (Nagueh et al.,1997): PCP= 1,9+(1,24xE/Et)

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B. Função sistólica:

- Fração de ejeção (FE) pelo método de Teichholz et al. (1976): FE= (VDF-VSF)/VDF, onde VDF e VSF representam, respectivamente, os volumes diastólico e sistólico final do ventrículo esquerdo, calculados segundo a equação abaixo (DDVE: diâmetro diastólico do VE; DSVE: diâmetro sistólico do VE).

VDF= (DDVE3x7)/(2,4+DDVE) VSF= (DSVE3x7)/(2,4+DSVE)

- Velocidade do deslocamento sistólico do anel mitral lateral ao Doppler tissular (St)

Não foi necessária a realização de ecocardiograma transesofágico para descartar HAP secundária a comunicações sistêmico-pulmonares, nos casos duvidosos ao ecocardiograma transtorácico, em nenhum paciente.

3.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA

As características gerais dos pacientes são apresentadas por meio da estatística descritiva envolvendo medidas de posição e variabilidade.

A normalidade da distribuição das variáveis foi avaliada através do teste de Shapiro-Wilk (p>0,05) (Shapiro & Wilk, 1965; Razali & Wah, 2011).

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Os dados numéricos são expostos como média e desvio padrão para as variáveis com distribuição normal, ou como mediana e percentis 25% e 75% para as variáveis com distribuição não normal.

Para as comparações entre os grupos com HAP e sem HAP foram utilizados os testes t de Student para amostras independentes para as variáveis com distribuição normal, ou o teste não-paramétrico de Mann-Whitney para as variáveis com distribuição não normal.

A análise dos pacientes antes e após o tratamento foi realizada através do teste t de Student pareado, para as variáveis com distribuição normal, ou do teste de Wilcoxon, no caso de variáveis com distribuição não normal.

O estudo de correlação entre as variáveis ecocardiográficas e clínicas foi realizado por meio do coeficiente linear de Pearson para as amostras com distribuição normal, ou pelo coeficiente de correlação de Spearman para amostras com distribuição não normal. Na análise das variáveis categóricas foi utilizado o teste exato de Fisher. Todas as conclusões estatísticas são discutidas no nível de significância de 5% (p<0,05). Para realização da análise estatística, foi utilizado o programa SPSS, versão 22 (IBM Corp., EUA).

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No período de fevereiro de 2010 a fevereiro de 2014 foram estudados 32 pacientes com diagnóstico de hipertireoidismo primário. Desses 32 pacientes, 5 perderam o seguimento. Dos 27 pacientes que retornaram com resultados de exames de função tireoidiana, 26 apresentavam normalização do T4 livre com o tratamento (Anexo C). As características clínicas e laboratoriais destes pacientes estão mostradas na Tabela 1.

Tabela 1. Características clínicas e laboratoriais iniciais dos 32 portadores de hipertireoidismo. Total Valor de referência Idade (anos) 42,5 r 11,9 Sexo (M/F) 3/29 Peso (Kg) 56,0 (51,3-61,8) Altura (m) 1,60 r 0,06 IMC (Kg/m2) 22,4 r 2,3 18,5 - 24,9 Frequência cardíaca (bpm) 91,6 r 15,8 60 - 99 T4 livre (ng/dL) 3,65 (1,92-5,35) 0,7 - 1,7 TSH (PUI/mL) 0,02 (0,01-0,07) 0,5 - 4,5 Doença de Graves 24 (75,0%) CF-I (NYHA) 15 (46,9%) CF-II (NYHA) 17 (53,1%) CF-III ou IV (NYHA) 0 (0%)

Valores expressos em média r desvio-padrão ou em mediana e percentis 25% e 75%. F: sexo feminino; M: sexo masculino; IMC: índice de massa corporal; T4: tiroxina; TSH: hormônio estimulante da tireóide; CF: classe funcional; NYHA: New York Heart Association.

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Houve acentuada predominância do sexo feminino nessa amostra, sendo apenas 3 do sexo masculino. A frequência cardíaca era t90 bpm em 17 (53,1%) pacientes e t100 bpm em 11 (34,4%). Em 75,0% dos casos, a etiologia do hipertireoidismo foi a doença de Graves. Todos os pacientes estavam em classe funcional I (46,9%) ou II (53,1%) da NYHA.

As características ecocardiográficas dos 32 pacientes iniciais estão expostas na Tabela 2.

Em relação às dimensões do VE e átrio esquerdo, duas pacientes apresentavam discreta dilatação dessas cavidades e uma paciente apresentava discreta dilatação do átrio esquerdo. Além disso, os índices de função sistólica e diastólica do VE estavam normais.

O diâmetro diastólico do ventrículo direito e a área do átrio direito estavam discretamente aumentados, respectivamente, em 2 e 3 pacientes. Entre as variáveis de função do ventrículo direito, observamos uma paciente com discreta diminuição da %'AVD. O IDMVD estava alterado (>0,55) em 12 (37,5%) pacientes. A pressão sistólica da artéria pulmonar estava elevada (t36 mmHg) em 14 (43,8%) pacientes, e a resistência vascular pulmonar estava elevada em 3 pacientes.

Comparando-se os grupos de portadores de hipertireoidismo com e sem dispneia, observou-se que as únicas variáveis que mostraram diferença significante foram: débito cardíaco (Gráfico 1), índice cardíaco (Gráfico 2), índice de desempenho miocárdico do ventrículo direito (Gráfico 3) e o St tricuspídeo (Gráfico 4).

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Tabela 2. Características ecocardiográficas iniciais dos 32 portadores de hipertireoidismo.

Total Valor referência DDVE (mm) 48,6 r 4,8 M: 42 - 59 F: 39 - 53 DSVE (mm) 29,0 r 3,5 M: 22 - 31 F: 24 - 32 AE (mm) 35,5 r 3,4 M: 30 - 40 F: 27 - 38 FEVE* (%) 70,0 (66,3-73,8) t55 DC (L/min) 6,47 r 2,20 IC (L/min/m2) 4,08 r 1,34 2,8 - 4,2 St mitral (cm/s) 12,9 r 3,4 ≥5,0 E/A mitral 1,28 r 0,35 1,0 – 2,0 Et mitral (cm/s) 14,0 r 5,00 E/Et mitral 7,75 r 3,40 <8,0 PCP (mmHg) 11,0 r 3,2 <15,0 Diâmetro VD (PEL**) (mm) 24,3 r 4,2 ≤33 Diâmetro VD (apical 4-C***) (mm) 29,5 (25,3-33,0) 24 - 42 ADVD (cm2) 14,0 (11,2-16,9) 10 - 25 ASVD (cm2) 5,70 (4,83-8,10) 4 - 14 Área-AD (cm2) 14,1 r 3,6 <18 Volume-AD (mL) 31,2 r 10,2 %'AVD 54,8 r 8,9 >35 ESAT (mm) 24,0 r 3,0 >16 St tricúspide (cm/s) 15,0 (14,3-19,8) >10 IDMVD 0,53 r 0,15 ≤0,55 E/A tricúspide 1,34 r 0,34 0,8 - 2,1 E/Et tricúspide 5,20 r 1,74 <6 PSAP (mmHg) 32,2 r 9,1 <36 RVP (Wood) 1,52 r 0,34 ≤2,0 RVP (VRT/VTI) 0,14 r 0,03 <0,20

Valores expressos em média r desvio-padrão ou em mediana e percentis 25% e 75%. *: método de Teichholz; **: corte paraesternal longitudinal; ***: corte apical 4-câmaras; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (VE); DSVE: diâmetro sistólico do VE; AE: diâmetro do átrio esquerdo; FEVE: fração de ejeção do VE; DC: débito cardíaco; IC: índice cardíaco; St: velocidade de deslocamento sistólico ao Doppler tissular; E/A: razão entre as ondas E e A; Et: velocidade de deslocamento diastólico inicial ao Doppler tissular; PCP: pressão capilar pulmonar; VD: ventrículo direito; ADVD: área diastólica do VD; ASVD: área sistólica do VD; AD: átrio direito; %'AVD: % de variação da área do VD; ESAT: excursão sistólica do anel tricúspide; IDMVD: índice de desempenho miocárdico do VD; PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar; RVP: resistência vascular pulmonar; VRT: velocidade de regurgitação tricúspide; VTI: integral de velocidade-tempo.

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(n=15) (n=17)

Gráfico 1. Débito cardíaco (L/min) de acordo com presença ou não de dispneia (p<0,05). DISPN: grupo com dispneia; SDISPN: grupo sem dispneia.

(n=15) (n=17)

Gráfico 2. Índice cardíaco (L/min/m2) de acordo com presença ou não de dispneia (p<0,05). DISPN: grupo com dispneia; SDISPN: grupo sem dispneia. 0 2 4 6 8 10 12 Débito cardíaco (L/min) SDISPN DISPN 0 1 2 3 4 5 6 7 Índice cardíaco (L/min/m2) SDISPN DISPN

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(n=15) (n=17)

Gráfico 3. Índice de desempenho miocárdico do ventrículo direito de acordo com presença ou não de dispneia (p<0,05). DISPN: grupo com dispneia; SDISPN: grupo sem dispneia.

(n=15) (n=17)

Gráfico 4. Velocidade de deslocamento sistólico (St, cm/s) tricuspídeo de acordo com presença ou não de dispneia (p<0,05). DISPN: grupo com dispneia; SDISPN: grupo sem dispneia.

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 Índice de desempenho miocárdico do VD SDISPN DISPN 0 5 10 15 20 25 St T ricuspídeo (cm/s) SDISPN DISPN

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(n=15) (n=17)

Gráfico 5. Pressão sistólica na artéria pulmonar (PSAP, mmHg) de acordo com presença ou não de dispneia (p=0,126). DISPN: grupo com dispneia; SDISPN: grupo sem dispneia.

O grupo de pacientes sem dispneia apresentou valores menores de débito cardíaco, índice cardíaco, IDMVD e St tricuspídeo. A PSAP não diferiu entre os grupos com e sem dispneia (p=0,126, Gráfico 5), assim como o nível sérico de T4 livre (p=0,526). 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 PSA P ( m m H g ) SDISPN DISPN

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4.1 ANÁLISE DE ACORDO COM PRESENÇA OU NÃO DE HAP

Dos 32 portadores de hipertireoidismo submetidos a avaliação ecocardiográfica, 14 (43,8%) apresentavam HAP. As variáveis clínicas e laboratoriais dos pacientes de acordo com presença ou não de HAP estão apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Características clínicas e laboratoriais dos pacientes com hipertireoidismo de acordo com presença ou não de hipertensão arterial pulmonar (HAP)

Sem HAP (n=18) Com HAP (n=14) P Idade (anos) 41,2 r 12,0 44,1 r12,0 NS Sexo (M/F) 1/17 2/12 NS Peso (Kg) 55,5 (51,8-59,8) 57,5 (50,0-63,0) NS Altura (m) 1,60 r 0,06 1,60 r 0,05 NS IMC (Kg/m2) 21,9 (20,9-23,2) 22,2 (20,3-24,5) NS Frequência cardíaca (bpm) 87 (77-101) 96 (80-113) NS T4 livre (ng/dL) 2,44 (1,74-5,05) 5,04 (3,32-6,57) <0,05 TSH (µUI/mL) 0,015 (0,010-0,103) 0,020 (0,009-0,054) NS Doença de Graves 13 (72,2%) 11 (78,6%) NS CF-I (NYHA) 11 (61,1%) 4 (28,6%) NS CF-II (NYHA) 7 (38,9%) 10 (71,4%) NS CF-III ou IV (NYHA) 0 (0,0%) 0 (0,0%) NS

Valores expressos em média r desvio-padrão ou em mediana e percentis 25% e 75%. M: sexo masculino; F: sexo feminino; IMC: índice de massa corporal; T4: tiroxina; TSH: hormônio estimulante da tireóide; CF: classe funcional; NYHA: New York Heart Association. NS: não significante.

O T4 livre sérico dos pacientes do grupo com HAP foi significantemente maior em relação ao grupo sem HAP (Tabela 3 e Gráfico 6). Foi observada também correlação positiva e significativa, embora fraca, entre T4 livre sérico inicial e PSAP (Gráfico 7).

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Gráfico 6. Níveis séricos de T4 livre (em ng/dL) de acordo com presença ou não de hipertensão arterial pulmonar (p<0,05). HP: grupo com hipertensão arterial pulmonar; NHP: grupo sem hipertensão arterial pumonar.

Gráfico 7. Correlação entre nível de T4 livre e pressão sistólica da artéria pulmonar (p=0,045). y = 1,3529x + 26,713 R = 0,421 (p<0,05) 0 10 20 30 40 50 60 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 PSA P ( m m H g) T4 Livre (ng/dl)

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A maioria dos portadores de HAP apresentava dispneia, enquanto que a maioria sem HAP não apresentava esse sintoma, tendo sido observada tendência de maior prevalência de dispneia naquele grupo (p=0,067) (Gráfico 8).

Gráfico 8. Número de pacientes com e sem dispneia de acordo com presença ou não de hipertensão arterial pulmonar (p=0,067). GE: dispneia aos grandes esforços; ME: dispneia aos pequenos esforços; N: sem dispneia; HP: grupo com hipertensão arterial pulmonar; NHP: grupo sem hipertensão arterial pumonar.

Os valores das variáveis ecocardiográficas dos pacientes com hipertireoidismo, separados em grupos sem e com HAP, são mostrados na Tabela 4. Em relação aos diâmetros diastólico do VE e do átrio esquerdo, ambos apresentavam valores maiores no grupo de portadores de hipertireoidismo com HAP. Além disso, o débito e o índice cardíaco também estavam maiores no grupo com HAP. A função sistólica global do VE,

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Tabela 4. Características ecocardiográficas dos pacientes com hipertireoidismo de acordo com presença ou não de hipertensão arterial pulmonar (HAP). Sem HAP (n=18) Com HAP (n=14) P DDVE (mm) 46,0 (43,8-50,0) 52,5 (49,3-53,3) <0,05 DSVE (mm) 28,0 r 3,7 30,3 r 2,9 NS AE (mm) 34,2 r 2,7 37,2 r3,7 <0,05 FEVE* (%) 70,0 (68,3-73,3) 70,0 (66,0-74,0) NS DC (L/min) 5,75 r 1,51 7,40 r 2,62 <0,05 IC (L/min/m2) 3,62 ± 0,90 4,67 ± 1,59 <0,05 St mitral (cm/s) 13,5 r 3,7 12,1 r 3,1 NS E/A mitral 1,23 r 0,33 1,36 r 0,38 NS Et mitral (cm/s) 14,0 r 5,0 14 r 5,0 NS E/Et mitral 6,88 r 2,40 8,01 r 2,71 NS PCP (mmHg) 10,4 r 3,0 11,8 r 3,4 NS Diâmetro VD (PEL**) (mm) 22,2 r 3,5 26,9 r 3,6 <0,05 Diâmetro VD (apical 4-C)*** (mm) 27,2 r 3,3 34,8 r 6,5 <0,05 ADVD (cm2) 12,2 (9,8-14,3) 16,9 (14,8-25,3) <0,01 ASVD (cm2) 5,14 r 1,06 9,31 r 3,57 <0,05 Área-AD (cm2) 12,5 (10,4-15,3) 16,3 (13,1-18,0) <0,05 Volume-AD (mL) 26,2 r 6,6 37,6 r 10,6 <0,05 %'AVD 57,3 r 7,0 51,5 r 10,2 NS ESAT (mm) 22,7 r 2,6 25,6 r 2,7 <0,05 St tricúspide (cm/s) 15,0 r 2,5 18,7 r 3,4 <0,05 IDMVD 0,49 r 0,13 0,60 r 0,16 <0,05 E/A tricúspide 1,26 (1,03-1,51) 1,29 (1,20-1,65) NS E/Et tricúspide 5,26 r 1,77 5,11 r 1,77 NS PSAP (mmHg) 25,9 r 6,5 40,3 r 3,9 <0,001 RVP (Wood) 1,47 r 0,37 1,60 r 0,31 NS RVP (VRT/VTI) 0,13 r 0,04 0,14 r 0,03 NS Valores expressos em média r desvio-padrão ou em mediana e percentis 25% e 75%. *: método de Teichholz; **: corte paraesternal longitudinal; ***: corte apical 4-câmaras; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (VE); DSVE: diâmetro sistólico do VE; AE: diâmetro do átrio esquerdo; FEVE: fração de ejeção do VE; DC: débito cardíaco; IC: índice cardíaco; St: velocidade de deslocamento sistólico ao Doppler tissular; E/A: razão entre as ondas E e A; Et: velocidade de deslocamento diastólico inicial ao Doppler tissular; PCP: pressão capilar pulmonar; VD: ventrículo direito; ADVD: área diastólica do VD; ASVD: área sistólica do VD; AD: átrio direito; %'AVD: % de variação da área do VD; ESAT: excursão sistólica do anel tricúspide; IDMVD: índice de desempenho miocárdico do VD; PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar; RVP: resistência vascular pulmonar; VRT: velocidade de regurgitação tricúspide; VTI: integral de velocidade-tempo. NS: não significante.

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representada pela FEVE não apresentou diferença entre os grupos, assim como a função sistólica regional, representada pela St mitral.

As variáveis relacionadas às dimensões das câmaras cardíacas direitas, como área e volume do átrio direito, área diastólica (ADVD) e sistólica (ASVD) do ventrículo direito e diâmetro do VD (nos cortes paraesternal longitudinal e apical 4-câmaras) foram significativamente maiores no grupo com HAP.

Quanto às variáveis de função ventricular direita, o IDMVD foi maior nos portadores de hipertireoidismo com HAP, indicando função sistólica global do VD menor nesses pacientes. Porém, outro parâmetro de estimativa da função global ventricular direita, a % de variação de área do VD (%∆AVD) não diferiu entre os dois grupos. A função sistólica regional do VD, representadas pela St tricuspídeo e excursão sistólica do anel tricúspide (ESAT), estava aumentada nos pacientes com HAP em relação aos sem HAP.

As variáveis de função diastólica do VE (razão E/A mitral, Et mitral, E/Et mitral e pressão capilar pulmonar) e do VD (razão E/A tricúspide, E/Et tricúspide) não apresentaram diferenças entre os dois grupos.

Conforme descrição acima, o débito cardíaco (DC) foi significativamente maior no grupo com HAP (Gráfico 9) e esta variável se correlacionou significativamente com a PSAP (Gráfico 10). No entanto, não foi observada correlação entre o nível sérico de T4 livre e o DC (Gráfico 11).

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(n=18) (n=14)

Gráfico 9. Débito cardíaco (L/min) de acordo com presença ou não de hipertensão arterial pulmonar (p<0,05). HP: grupo com hipertensão arterial pulmonar; NHP: grupo sem hipertensão arterial pumonar.

Gráfico 10. Correlação entre débito cardíaco (L/min) e pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP, em mmHg) (p=0,0014).

0 2 4 6 8 10 12 Débito cardíaco (L/min) NHP HP y = 2,2183x + 17,86 R = 0,538 (p<0,01) 0 10 20 30 40 50 60 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 PSA P (mm Hg)

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Gráfico 11. Correlação entre nível de T4 livre e débito cardíaco (p=0,218).

Não foi observada diferença na FEVE entre os grupos com e sem HAP (Gráfico 12), sendo que esta variável estava normal em todos os 32 pacientes avaliados.

Quanto à função do ventrículo direito, não foram observadas associações entre nível sérico de T4 livre e IDMVD (Gráfico 13) e também com %∆AVD (r=-0,292, p=0,105), ESAT (r=0,229, p=0,208) e St tricúspide (r=0,308, p=0,087).

A RVP, avaliada pelo método de Wood e pela relação VRT/VTI, não foi diferente entre os pacientes com e sem HAP, e houve tendência em se correlacionar com a PSAP (p=0,073, Gráfico 14). O IDMVD foi maior no grupo com HAP do que no sem HAP (p<0,05, Gráfico 15).

y = 0,204x + 5,6413 R = 0,151 (p=NS) 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 Débito cardíaco (L/min) T4 Livre (ng/dl)

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Gráfico 12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de acordo com presença ou não de hipertensão arterial pulmonar (p>0,05). HP: grupo com hipertensão arterial pulmonar (n=14); NHP: grupo sem hipertensão arterial pumonar (n=18).

Gráfico 13. Correlação entre nível de T4 livre e índice de desempenho miocárdico do ventrículo direito (IDMVD) (p=0,663).

y = -0,0048x + 0,5537 R = -0,237 (p=NS) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 Índice de desempenho mi ocárdico do VD T4 Livre (ng/dl)

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Gráfico 14. Correlação entre resistência vascular pulmonar (RVP) e pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) (p=0,073).

(n=18) (n=14)

Gráfico 15. Índice de desempenho miocárdico do ventrículo direito (IDMVD) de acordo com presença ou não de hipertensão arterial pulmonar (p<0,05). HP: grupo com hipertensão arterial pulmonar; NHP: grupo sem hipertensão arterial pumonar.

y = 84,412x + 20,694 R = 0,321 (p=0,073, NS) 0 10 20 30 40 50 60 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 PSA P ( m m Hg) RVP (VRT/VTI) 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 Índice de desempenho miocárdico do VD NHP HP

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4.2 ANÁLISE ANTES E APÓS NORMALIZAÇÃO DO T4 LIVRE

Nesta análise foram comparadas as variáveis clínico-laboratoriais e ecocardiográficas de 26 pacientes antes e após normalização do T4 livre (Tabelas 5 e 6). A mediana e os percentis 25% e 75% do intervalo de tempo entre os ecocardiogramas iniciais e finais foram de 5,00 (2,00-10,5) meses, respectivamente.

Como esperado, após normalização do T4 livre, houve elevação do peso corporal, IMC e TSH, e diminuição da frequência cardíaca e todos os pacientes em classe funcional II da NYHA passaram para classe I (Tabela 5).

Tabela 5. Características clínicas e laboratoriais dos pacientes com hipertireoidismo antes e após normalização do T4 livre.

Antes do tratamento Após normalização do T4 livre P Peso (kg) 56,5 (51,8-62,8) 57,0 (54,0-66,0) <0,05 IMC (Kg/m2) 22,6 r 2,5 23,3 r 2,5 <0,001 Frequência cardíaca (bpm) 90,4 r 14,8 71,9 r 9,2 <0,001 T4 livre (ng/dL) 3,56 (1,89-5,40) 1,08 (0,89-1,44) <0,001 TSH (PUI/mL) 0,02 (0,01-0,07) 1,32 (0,33-3,13) <0,001 CF-I (NYHA) 11 (42,3%) 26 (100,0%) <0,001 CF-II (NYHA) 15 (57,7%) 0 (0,0%) < 0,001 CF-III ou IV (NYHA) 0 (0,0%) 0 (0,0%) NS

Valores expressos em média r desvio-padrão ou em mediana e percentis 25% e 75%. IMC: índice de massa corporal; T4: tiroxina; TSH: hormônio estimulante da tireóide; CF: classe funcional; NYHA: New York Heart Association. NS: não significante.

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As variáveis ecocardiográficas obtidas antes e após normalização do T4 livre estão apresentadas na Tabela 6.

Houve redução significativa do diâmetro diastólico do VE e do átrio esquerdo. Houve redução também do DC e do índice cardíaco (IC) e da FEVE, porém não houve alteração da St mitral.

As variáveis relacionadas às características estruturais do coração direito, como área-AD, volume-AD, áreas diastólica e sistólica do VD e diâmetro do VD (corte paraesternal longitudinal e apical 4-câmaras) apresentaram redução significativa de seus valores.

Quanto às variáveis de função ventricular direita, o IDMVD e a %∆AVD apresentaram melhora significante. A função sistólica regional do VD, representada pela St tricúspide e ESAT, exibiu redução significativa de seus valores.

As variáveis de função diastólica do VE (razão E/A mitral, Et mitral, E/Et mitral e PCP) e do VD (razão E/A tricúspide e E/Et tricúspide) não apresentaram alterações após normalização do T4 livre.

O tratamento do hipertireoidismo foi acompanhado de redução significante dos valores de PSAP (Gráfico 16) e da RVP.

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Tabela 6. Características ecocardiográficas dos 26 pacientes com hipertireoidismo antes e após normalização do T4 livre.

Antes do tratamento Após normalização do T4 livre p DDVE (mm) 49,3 r 4,2 48,5 r 3,6 <0,05 DSVE (mm) 30,0 (27,8-32,0) 30,0 (29,0-32,3) NS AE (mm) 35,7 r 3,6 34,5 r 2,9 <0,05 FEVE* 70,0 (66,0-73,3) 66,0 (63,5-71,0) <0,05 DC (L/min) 6,48 r 2,26 4,09 r 0,85 <0,001 IC (L/min/m2) 4,09 r 1,40 2,54 r 0,56 <0,001 St mitral (cm/s) 12,4 r 3,30 11,9 r 3,00 NS E/A mitral 1,29 r 0,35 1,25 r 0,33 NS Et mitral (cm/s) 13,0 (11,0-17,0) 13,0 (9,00-17,0) NS E/Et mitral 7,20 (5,61-9,71) 6,82 (5,08-9,91) NS PCP (mmHg) 10,8 (8,90-13,9) 10,4 (7,30-14,2) NS Diâmetro VD (PEL**) (mm) 24,5 r 4,40 23,0 r 4,00 <0,05 Diâmetro VD (apical 4-C***) (mm) 31,0 (27,8-35,0) 29,0 (24,8-33,3) <0,001 ADVD (cm2) 15,0 (11,7-17,6) 13,4 (10,4-17,0) <0,05 ASVD (cm2) 6,20 (5,10-10,1) 4,70 (3,50-7,00) <0,01 Área-AD (cm2) 13,5 (11,2-17,0) 12,0 (10,0-14,0) <0,01 Volume-AD (mL) 32,7 r 10,5 29,1 r 8,10 <0,01 %' AVD 53,8 r 9,60 62,4 r 8,70 <0,001 ESAT (mm) 24,4 r 2,90 22,3 r 2,40 <0,01 St tricúspide (cm/s) 15,0 (13,0-20,0) 14,0 (13,0-15,3) <0,05 IDMVD 0,52 (0,45-0,65) 0,43 (0,40-0,50) <0,01 E/A tricúspide 1,26 (1,11-1,46) 1,51 (1,07-1,71) NS E/Et tricúspide 5,14 (3,77-6,20) 4,65 (3,73-5,83) NS PSAP (mmHg) 34,0 r 8,60 21,7 r 4,50 <0,001 RVP (Wood) 1,58 r 0,33 1,42 r 0,33 <0,05 RVP (VRT/VTI) 0,14 r 0,03 0,13 r 0,03 <0,05 Valores expressos em média r desvio-padrão ou em mediana e percentis 25% e 75%. *: método de Teichholz; **: corte paraesternal longitudinal; ***: corte apical 4-câmaras; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (VE); DSVE: diâmetro sistólico do VE; AE: diâmetro do átrio esquerdo; FEVE: fração de ejeção do VE; DC: débito cardíaco; IC: índice cardíaco; St: velocidade de deslocamento sistólico ao Doppler tissular; E/A: razão entre as ondas E e A; Et: velocidade de deslocamento diastólico inicial ao Doppler tissular; PCP: pressão capilar pulmonar; VD: ventrículo direito; ADVD: área diastólica do VD; ASVD: área sistólica do VD; AD: átrio direito; %'AVD: % de variação da área do VD; ESAT: excursão sistólica do anel tricúspide; IDMVD: índice de desempenho miocárdico do VD; PSAP: pressão sistólica da artéria pulmonar; RVP: resistência vascular pulmonar; VRT: velocidade de regurgitação tricúspide; VTI: integral de velocidade-tempo. NS: não significante.

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Gráfico 16. Evolução da pressão sistólica da artéria pulmonar (mmHg) de 26 pacientes com hipertireoidismo antes do tratamento (PSAP-1) e após normalização do T4 livre (PSAP-2) (p<0,001).

0 10 20 30 40 50 60 PSAP (1) PSAP (2) mmHg

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O diagnóstico de HAP é realizado principalmente pelas características hemodinâmicas do cateterismo cardíaco direito, mas o ecocardiograma já foi extensamente validado para sugerir a presença de alterações morfofuncionais do VD e a exclusão de causas de HAP relacionadas ao coração esquerdo (Lang et al., 2005; Rudski et al., 2010), e além disso há ampla disponibilidade desse método não invasivo.

No presente estudo, a causa mais frequente de hipertireoidismo foi a doença de Graves. A prevalência de HAP encontrada foi de 43,8% e todos os pacientes apresentavam grau leve dessa alteração, que regrediu após o tratamento. Vários autores (Marvisi et al., 2002; Marvisi et al., 2007; Siu et al., 2001; Nakchbandi et al., 1999) encontraram prevalência de HAP entre 35% a 47% em portadores de hipertireoidismo, sendo essa alteração relatada como sendo leve e transitória, como observado no presente estudo.

Observou-se que todos os pacientes tinham FEVE normal e ausência de doença estrutural no coração. Detectou-se aumento significativo do DC e IC nos pacientes que apresentavam HAP em relação aos sem HAP, sugerindo estado hiperdinâmico mais acentuado naquele grupo; porém não houve diferença na FEVE. Os valores das variáveis estruturais do coração esquerdo como diâmetros diastólico do VE e do átrio esquerdo, e as do coração direito, como a área-AD, volume-AD e diâmetro do VD também eram maiores no grupo com HAP. Pode-se sugerir que os pacientes com maior DC apresentaram maior repercussão nas câmaras cardíacas como um todo e cursaram com maiores pressões em artéria pulmonar. O DC correlacionou-se positivamente com a PSAP, sugerindo ser um determinante importante desse hiperfluxo

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