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Universidade Católica de Brasília
Programa de Pós-Graduação
Stricto Sensu
em Gerontologia
A utilização de losartana em mulheres idosas refratárias à
terapêutica anti-hipertensiva e sua relação com os genótipos
da enzima conversora de angiotensina .
MESTRADO
AUTOR: André Vilela Brostel
ORIENTADOR: Prof. Dr. Otávio de Tolêdo Nóbrega
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RESUMO
Objetivo: A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é um problema de saúde
publica e enfermidade prevalente nos idosos. O sistema Renina-Angiotensina (SRAA)
está provavelmente envolvido na patogênese da hipertensão arterial. Este estudo foi
idealizado para avaliar a resposta terapêutica à losartana em mulheres idosas refratárias
a outras terapêuticas anti-hipertensivas e sua relação com os genótipos da enzima
conversora de angiotensina (ECA). O desenho do projeto consistiu em uma proposição
de estudo longitudinal analítico de curta duração, de desenho quase-experimental.
Participaram da amostra 30 pacientes em cada grupo experimental, divididos conforme
os três distintos genótipos da enzima conversora de angiotensina, a saber: DD, DI e
II.Os genótipos foram obtidos por amplificação e sequenciamento do DNA. A
farmacoterapia foi utilizada conforme preconizado pelas V Diretrizes Brasileiras de
Hipertensão. Os resultados do controle pressórico das pacientes revelaram que houve
diferença entre o fator tempo que seria a medição da pressão arterial no momento inicial
e após intervenção farmacológica com a losartana. A redução da pressão arterial entre
os momento pré e pós (P=0,001) ficou evidente logo ao primeiro retorno, mantendo-se o
patamar obtido ao longo dos meses de acompanhamento. Os dados não mostraram
diferença significativa entre os grupos (P=0,60).
Palavras-chave: sisteme renina-angiotensina, polimorfismo do gene da enzima
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UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA
Programa de Pós-Graduação
Stricto sensu
em Gerontologia
A utilização de losartana em mulheres idosas refratárias à
terapêutica anti-hipertensiva e sua relação com os genótipos
da enzima conversora de angiotensina .
MESTRADO
AUTOR: André Vilela Brostel
ORIENTADOR: Prof. Dr. Otávio de Tolêdo Nóbrega
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SUMÁRIO
PAGÍNA
I Introdução ... 5
II Objetivos ... 4
2.1 Objetivo geral ... 6
2.2 Objetivos específicos ... 6
III Revisão Bibliográfica ... 7
3.1 Hipertensão Arterial Sistêmica ... 7
3.1.1 Envolvimento cardíaco ... 5
3.1.1.1 Hipertrofia ventricular ... 6
3.1.2 Hipertensão em idosos ... 7
3.2 Sistema Renina-angiotensina ... 10
3.3 Tratamento da Hipertensão...11
3.3.1 Losartana ... 12
3.4 Genética e doença hipertensiva ... 13
3.5 Polimorfismos gênicos ... 13
3.6 Farmacogenética e hipertensão ... 14
IV Material e métodos ... 16
4.1 Projeto “Promoção da Saúde do Idoso” ... 16
4.2 População do estudo ... 16
4.3 Amostra ... 14
4.4 Logística dos atendimentos ... 17
4.5 Investigação clínica ... 18
4.5.1 Medidas da pressão arterial ... 18
4.6 Exames complementares ... 19
4.6.1 Eletrocardiograma ... 19
4.6.2 Ecodopplercardiograma ... 20
4.7 Análise genética ... 20
4.8 Tratamento estatístico ... 21
V Aspectos éticos ... 21
VI Resultados e discussão ... 23
VII Conclusão ... 30
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I. INTRODUÇÃO
Dados estatísticos do IBGE demonstram que a população do Brasil está
envelhecendo (2). Com o aumento da longevidade, a prevalência de doenças crônicas
não transmissíveis torna-se problema de Saúde Pública (1,3,7). As doenças
cardiovasculares são as principais causas de mortalidade na faixa etária mais senil da
população (1,3).
Algumas doenças cardiovasculares (DCV) fatais como infarto do miocárdio e
acidente vascular encefálico têm como importante fator de risco a hipertensão arterial
sistêmica (HAS) (5,13).Pesquisas demonstraram que o polimorfismo de inserção (I) /
deleção (D) do gene da enzima conversora de angiotensina (ECA) situada no
cromossomo 17, estaria relacionado com a hipertensão arterial (12,14).
Estudos sugerem também que os genótipos DD da ECA estão associados a um
maior risco de doença coronariana (32). A HAS afeta na sua evolução alguns órgãos
vitais como os rins e o coração. O sistema renina-angiotensina tem papel primordial
nesse desenvolvimento de lesões em órgãos alvo (30,35). O alelo D está associado com
níveis maiores de (ECA) predispondo à maior lesão de órgãos alvo. O aumento da
massa ventricular esquerda está associado à maior mortalidade (18,19).
A Gerontologia, enquanto campo de conhecimento, que estuda o envelhecimento
é de fundamental importância para buscar entender de forma completa os aspectos de
saúde e sócio-econômicos da integração do idoso na sociedade. A implementação do
Programa de Pós-graduação Stricto Sensu em Gerontologia da Universidade Católica de
Brasília proporciona diversos projetos e pesquisas multidisciplinares que auxiliam na
melhoria da qualidade de vida do idoso no Distrito Federal. As pesquisas publicadas
apresentam notada relevância para a sociedade. O Programa “Promoção da saúde dos
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profissionais de diversas áreas para desenvolver pesquisas e teses científicas e,
sobretudo, garantir o acompanhamento da saúde das pessoas inclusas no projeto (8-12).
A dissertação de mestrado exposta é parte integrante do Projeto “Promoção
Saúde do Idoso” realizado em parceria com a Universidade Aberta à Terceira Idade
(UNATI) da Diretoria de Programas de Extensão. O tratamento da hipertensão arterial
sistêmica para atingir nivel pressórico definido como ótimo pela Sociedade Brasileira
de Cardiologia é extremamente dificil. O índice de controle adequado em pacientes
hipertensos é de menos de 20%(16). Um dos fatores que podem influenciar nesse baixo
indice de sucesso é a falta de adesão medicamentosa devido aos efeitos adversos da
medicação proposta. A farmacogenética visa de estudar o comportamento de uma
medicação em um grupo de pacientes especifico. O sucesso terapeutico é a busca do
controle com uma medicação eficiente e com poucos efeitos colaterais.
II. OBJETIVOS
2.1. Objetivo geral
O objetivo principal foi avaliar a resposta terapêutica à losartana em mulheres
idosas refratárias a outras terapêuticas anti-hipertensivas e sua relação com os genótipos
da enzima conversora de angiotensina (ECA).
2.2. Objetivos específicos
Avaliar o perfil clínico de cada paciente por meio de protocolo e revelar as
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Programar intervenção clínica (médica e farmacológica) utilizando-se losartana em
esquema posológico homogêneo. Alcançar com a intervenção níveis ótimos
recomendados pelas diretrizes atuais da Sociedade Brasileira de Cardiologia (16).
Avaliar o perfil genético do polimorfismo de I/D do gene ECA e os valores
pressóricos demonstrados pela casuística no inicio do tratamento, assim como ao
término da intervenção realizada.
III. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
3.1. Hipertensão Arterial Sistêmica
Dados estatísticos indicam que mais de 50 milhões de norte americanos têm
hipertensão tratada de alguma forma. No mundo anualmente mais de 7 milhões de
mortes podem ser atribuídas a HAS (33,34). Os níveis pressóricos considerados ótimos
estão cada vez mais baixos. O valor da pressão arterial (PAS) para ser considerado
ótimo deve estar abaixo ou igual a de 120/80 mmHg. Paciente com níveis antigamente
considerados intermediários agora são classificados pré – hipertensos. Pacientes com
nível de 140/90 ou mais são considerados hipertensos (30,51).
Fatores de risco de para as doenças cardiovasculares, definidos pelo estudo de
Framinghan, são: hipertensão arterial sistêmica, tabagismo, dislipidemia, diabetes,
idade ≥ 60 anos, gênero e antecedentes familiares de doença cardíaca (30,33,51).
3.1.2. Hipertensão em pacientes idosos
A prevalência da hipertensão aumenta proporcionalmente com a idade. A
hipertensão sistólica isolada (>140mmHg/<90mmHg) responde por grande parte dos
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sístolica isolada deve ser tratada, pois o paciente idoso que possui um risco mais alto
de doença cardiovascular, podem alcançar uma diminuição importante do risco (5).
Estudos indicam que idosos hipertensos tratados adequadamente tem maior redução de
doença coronariana e insuficiência cardíaca do que adultos hipertensos mais jovens.
Apesar de precisar mais evidências, pesquisas demonstram que para pacientes com
mais de 80 anos a hipertensão não parece ser fator de risco para doença cardiovascular
(34, 35, 37).
Os idosos apresentam características relativas à idade que podem refletir em
alterações cardiovasculares e consequetemente produzir patologias cardíacas(63). A
primeira é a pseudo-hipertensão como resultado de esclerose arterial. A segunda é a
perda de reflexos barorreceptores (35 63). Outra característica é o aumento da rigidez
arterial, em grande parte responsável pelos níveis cada vez mais altos da pressão
sistólica e mais baixos da diastólica. Alguns estudos tentam fazer tornar clinicamente
útil a medida da rigidez arterial (30 35,63).
3.1.3. Envolvimento cardíaco
A finalidade da estratificação de risco é avaliar o melhor tratamento para cada
paciente. Quanto maior o risco, mais alto é o desenvolvimento de danos vasculares
(30). A tensão desenvolvida pela hipertensão no miocárdio manifesta-se com rigidez e
hipertrofia. Esse processo acelera aterosclerose coronariana e é responsável pelos
casos de infarto, arritmia e insuficiência cardíaca congestiva em pacientes hipertensos
(5, 27, 35,36).
Os pacientes hipertensos apresentam, mesmo antes da hipertrofia ventricular,
disfunção diastólica com alteração de relaxamento do ventrículo esquerdo. Com a
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3.1.3.1. Hipertrofia ventricular
A hipertrofia ventricular é fruto da pós-carga aumentada associada à resistência
vascular sistêmica elevada. Inicialmente funciona como proteção, mas além do ponto
ideal causa redução da capacidade vasodilatadora coronariana e déficit de funções
sistólicas e diastólicas. Alguns estudos demonstram que o tratamento medicamentoso
da hipertensão arterial diminui a hipertrofia ventricular esquerda diminuindo a
morbidade cardiovascular (30,62).
Eletrocardiograma e Hipertrofia ventricular
A hipertrofia ventricular que ocorre na hipertensão se deve à sobrecarga
sistólica ou pressórica. Os critérios eletrocardiográficos da sobrecarga sistólica
ventricular esquerda são as seguintes alterações do complexo QRS: aumento da
voltagem do complexo QRS, atenuação de onda q, desvio do eixo elétrico, alterações
do segmento ST e onda T, inversão da onda U e sobrecarga atrial esquerda (24).
Existem vários índices utilizados para melhorar a sensibilidade e a
especificidade do diagnóstico da sobrecarga ventricular e quando se utiliza mais de um
índice a especificidade pode chegar a 97% (24,62). Os indices mais utilizados na
prática clínica são o Sokolow-Lyon e de Cornell. Apesar de existir métodos mais
sensiveis para o diagnostico de hipertrofia ventricular esquerda, o eletrocardiograma
(ECG) é de fácil execução e barato.
Ecodopplercardiograma e cardiopatia hipertensiva
Como já mencionado anteriormente, a cardiopatia hipertensiva representa a
conseqüência da HAS em um órgão alvo. Os achados ecocardiográficos associados à
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dilatação da raiz da aorta, esclerose da valva aórtica, calcificação do anel mitral,
aumento atrial esquerdo e fibrilação atrial. O padrão da hipertrofia ventricular na
hipertensão é simétrico, com aumento da espessura da parede ao final da diástole >11
mm. O cálculo de massa ventricular pode ser feito a partir de medidas unidimensionais
do ventrículo (52).
A função diastólica do ventrículo esquerdo é caracterizada por um relaxamento
deficiente, com prolongamento do tempo de relaxamento volumétrico e uma redução
da relação das ondas E e A. Disfunção diastólica pode com freqüência ser o primeiro
indicio de lesão em órgão alvo e geralmente antecede a hipertrofia anatômica (25).
A massa do ventrículo esquerdo determinada pelo ecocardiograma constitui um
preditor prognóstico no paciente hipertenso. Assim, a massa ventricular esquerda pode
ser um método confiável para avaliar a gravidade da hipertensão e em casos de
hipertensão limítrofe (5,15).
3.2. Sistema Renina-Angiotensina
O sistema Renina-Angiotensina (SRAA) está provavelmente envolvido na
patogênese da hipertensão arterial por ação vasopressora direta e promoção de
hipertrofia. A síntese da angiotensina II é o estímulo para secreção de aldosterona. A
aldosterona promove retenção de sódio e também papel patológico de produzir fibrose e
remodelação miocárdica (30).
SRAA tem importante função na regulação da pressão arterial, equilíbrio
hidroeletrolítico, estruturação e função cardiovascular. O SRAA está relacionado à
hipertensão, tanto em sua origem, como em sua progressão (30). Tem sido reconhecida
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ventricular esquerda, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia vascular,
remodelação ventricular pós-infarto do miocárdio (6,30).
Suas ações são mediadas principalmente pela angiotensina II, um potente
peptídeo biológico, que está relacionado com a etiologia da hipertensão e várias outras
formas de doenças cardiovasculares e renais. Sua atuação na homeostase cardiovascular
é imprescindível (30, 41).
A formação da angiotensina II envolve uma clivagem sequencial do
angiotensinogênio, proteína derivada principalmente da zona pericentral dos lóbulos
hepáticos. Pela ação da enzima glicoproteolítica, sintetizada no rim, denominada renina,
mas também encontrada em outros tecidos como cérebro, vasos sangüíneos do trato
genital, suprarenais e tumores, o angiotensinogênio é desdobrado no decapeptídeo
angiotensina I, que é desprovido de ação vascular, e então hidrolizado no octapeptídeo
ativo angiotensina II, pela ação da enzima de conversão da angiotensina (19,30). Além
de sua formação plasmática, a AII pode ser formada localmente nos rins, nos vasos, no
coração, nos rins, no cérebro, proporcionando sua função no organismo.
3.3 Tratamento da Hipertensão arterial
O tratamento não-medicamentoso da hipertensão arterial passa pela adoção de
um estilo saudável de vida, particularmente quando há existência de síndrome
metabólica. Os principais fatores ambientais modificáveis da hipertensão arterial são os
hábitos alimentares inadequados, principalmente ingestão excessiva de sal e baixo
consumo de vegetais, sedentarismo, obesidade e consumo exagerado de álcool,
12
O tratamento medicamentoso tem como objetivo principal o tratamento da
hipertensão arterial e a redução da mortalidade cardiovascular (16,33). Assim, os
anti-hipertensivos devem reduzir a pressão arterial, mas também diminuir os eventos
cardiovasculares fatais e não-fatais. Os diuréticos, betabloqueadores, inibidores da
ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) e os bloqueadores dos canais de
cálcio podem ser utilizados sozinhos ou em associação com segurança.
3.3.1 Losartana
A losartana é um bloqueador do receptor da angiotensina II que age dilatando os
vasos sanguíneos, e como consequência, reduzindo a hipertensão arterial sistêmica. A
losartana pode ser utilizada separadamente ou em associação com outras medicações
para atingir o objetivo terapêutico ideal (17,60).
Existem dois tipos de receptores de angiotensina II, subtipo 1(AT1) e subtipo 2
(AT2). Esses receptores são responsáveis pelas principais ações da AII, que são
relevantes na fisiopatologia e na manutenção da hipertensão arterial e na insuficiência
cardíaca, principalmente a vasoconstricção e outros efeitos tróficos nos vasos
sanguíneos e no coração (17).
Os bloqueadores dos receptores de angiotensina II são uma nova classe de
anti-hipertensivos, que bloqueiam o SRA, antagonizando seletivamente os receptores de AII,
subtipo AT1. Fazem parte dessa classe além do losartan, o valsartan, o irbesartan, o
candesartan e o telmisartan. Existem dois tipos de receptores de angiotensina II, subtipo
1 (AT1) e subtipo 2 (AT2).
O bloqueio dos receptores da AII ocorre nos receptores AT1 e indica que o
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patologicas do sistema renina-angiotensina. A terapia anti-hipertensiva segura e efetiva
é o maior objetivo no tratamento das doenças cardiovasculares, e os bloqueadores do
receptor da angiotensina têm demonstrado, em estudos duplo-cegos,
placebos-controlados, serem efetivos e seguros no controle da pressão arterial durante o período
de 24 horas, em pacientes com hipertensão arterial essencial. O efeito anti-hipertensivo
dos BRA é comparável aos de outros agentes anti-hipertensivos, como os inibidores da
ECA, os antagonistas do cálcio e os betabloqueadores (23).
Estudos comprovam que a losartana diminui o risco de doenças cardíacas e dos
vasos sangüíneos, tal como acidente vascular cerebral em pacientes com hipertensão
e hipertrofia ventricular esquerda (59,60). À semelhança dos tradicionais inibidores da
enzima conversora de angiotensina, outros benefícios da losartana consistem na
proteção renal nos casos em que o paciente exibe a diabetes tipo 2 e proteinúria
associadas.
3.4. Genética e doença hipertensiva
Desordens genéticas podem afetar a pressão arterial. Síndromes raras como a de
Liddle`s, deficiências de 11 beta-hidroxilase e 17 alfa-hidroxilase, excesso de
mineralocorticóides e pseudohipoaldosteronismo respondem por pequena quantidade de
casos de HAS. Pesquisas associando polimorfismo com hipertensão já foram
publicados. Os mais estudados são os genes da ECA, alfa-aducina, receptores beta-
adrenérgicos e subunidades da proteína G (30, 31,33).
14
O polimorfismo constitui fenômeno compatível com o isolamento geográfico
das populações, formando grupos étnicos. Consiste na variação da sequência do DNA
de seres da mesma espécie e que está presente em uma freqüência alélica igual ou
superior a 1% de determinada população. O gene da ECA em 17q23 contém um
polimorfismo de inserção/deleção comum denominado I e D, que permite estudos de
associação e ligação. Os três genótipos possíveis são DD, ID e II, e o nível plasmático
de ECA é mais alto, por motivos não esclarecidos em pessoas com genótipo DD e mais
baixos em genótipos II. O genótipo DD foi associado a maior predisposição de doença
arterial coronariana e a infarto do miocárdio (44,45,46).
3.6. Farmacogenética e hipertensão
O tratamento da hipertensão arterial sistêmica é multidisciplinar. Em alguns casos
específicos, o controle dos níveis tensionais como determina a Sociedade Brasileira de
Cardiologia não é alcançado facilmente. A resposta a determinados agentes
anti-hipertensivos varia individualmente e parece ter explicação em fundamentos genéticos.
Polimorfismos gênicos podem justificar uma maior resposta em certos indivíduos
(22,64).
Um enorme número de variantes gênicas relacionadas com enzimas participantes
do metabolismo e receptores foi descrito e vem sendo investigado com alguma
importância na resposta terapêutica (57).
A maioria das decisões terapêuticas como a escolha da droga anti-hipertensiva é
baseada em fatores como idade, gênero, raça e co-morbidades associadas, embora seja
reconhecido que esses marcadores apresentam baixo índice de sucesso em predizer a
15
certeza quanto à observação das orientações terapêuticas, existe uma grande
variabilidade na resposta individual à terapêutica e no aparecimento de efeitos colaterais
a um determinado fármaco (55).
A correlação de marcadores genéticos obtidos pela análise de polimorfismos
pode sinalizar para a resposta anti-hipertensiva individual, abrindo a possibilidade de
proporcionarmos ao paciente um tratamento individualizado mais racional. Esse é o
campo da investigação farmacogenética, ou seja, a identificação de genes e/ou variações
alélicas que contribuem para a diversidade de resposta a um determinado fármaco.
Sabe-se que fatores genéticos podem influenciar diferentes aspectos da resposta
medicamentosa. Os avanços recentes da biologia molecular têm desvendado diferenças
genéticas correlacionadas a mecanismos que regulam tanto o metabolismo e a
eliminação de fármacos no organismo (farmacocinética) como a resposta esperada a
determinada droga (farmacodinâmica). Em síntese, ao lado dos fatores fisiopatológicos,
os fatores genéticos que influenciam a interação do paciente com a droga utilizada
podem determinar variabilidade da resposta aos agentes anti-hipertensivos e predizer o
aparecimento de reações adversas (55,57).
Estudos procuram associar variantes funcionais do sistema
renina-angiotensina-aldosterona com a gênese da hipertensão arterial e com o risco cardiovascular.
Demonstrou-se que o polimorfismo de inserção/deleção do gene da enzima conversora
da angiotensina é responsável por metade da variabilidade dos níveis séricos e teciduais
da referida enzima(58).
Assim, acredita-se que a identificação de marcadores moleculares em genes que
sinalizam para uma maior ou menor atividade de determinado sistema regulatório
16
desenvolvimento de diferentes lesões de órgãos alvo e, também, à predição da resposta
a um determinado anti-hipertensivo (56 57).
IV. Material e métodos
4.1. Projeto “Promoção da Saúde do Idoso”
Esse projeto vem sendo desenvolvido na forma de uma integração entre o
Programa de Pós-graduação Stricto Sensu em Gerontologia, cursos de graduação na
Universidade (Farmácia, Nutrição, Biologia, Medicina) e a Universidade Aberta à
Terceira Idade (UnATI) da Pró – Reitoria de Extensão da Universidade.
4.2. População do estudo
Os dados coletados foram extraídos de uma amostra não probabilística de
conveniência. A população é formada por mulheres idosas, hipertensas, residentes no
Distrito Federal e integrante do Projeto “Promoção da Saúde dos Idosos”. Portanto,
fizeram parte do grupo mulheres com idade igual ou superior a 60 anos, não inseridas
em outros projetos de pesquisa, que apresentaram hipertensão arterial e se mostraram
refratárias a intervenções farmacológicas anteriormente aplicadas no sentido da
normalização de valores pressóricos (61). As pacientes ingressadas no projeto assinaram
voluntariamente o termo de Consentimento Livre e Esclarecido para este estudo.
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O trabalho consistiu em uma proposição de estudo longitudinal analítico de curta
duração, de desenho quase-experimental. Participaram da amostra 30 pacientes em cada
grupo experimental, divididos conforme os três distintos genótipos da enzima
conversora de angiotensina, a saber: DD, DI e II.
Exames complementares foram realizados para afastar morbidades associadas e
lesão de órgãos como rins e coração. Pacientes portadoras de alguma lesão em órgão
alvo foram substituídas por outras de mesmo genótipo para não alterar a composição
original do estudo.
Cada paciente recebeu prescrição de uma dose diária de 50 mg losartana
potássica, pela manhã, durante dois meses, suplementar ao esquema posológico em uso
pela paciente para controle de sua pressão arterial. A medicação foi integralmente
fornecida através do Projeto e dispensada sem custo ao paciente ao longo do curso deste
estudo.
Para tornar mais compreensível o comportamento da pressão arterial diante da
losartana, utilizamos também o valor da pressão arterial média. A pressão arterial média
foi calculada somando-se a pressão sistólica com o dobro da pressão diastólica
divididos por três (PAM = PAS + 2PAD/3).
4.4. Logística dos recrutamentos e atendimentos
O processo inicial foi a marcação das consultas. No primeiro atendimento,
explicaram-se às pacientes os objetivos da intervenção farmacológica e a importância
do controle pressórico considerado ótimo. Foi importante conhecer a medicação em uso
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consulta incluiu entrevista farmacológica e orientações para a coleta de exames
laboratoriais, eletrocardiograma e ecocardiograma com Doppler.
Os critério principal de inclusão das pacientes nesta etapa da pesquisa foi o
insucesso do controle pressórico com 3 medicaçõs anti-hipertensivas sendo duas delas
em doses máximas e contendo no esquema um diurético . Para garantir que a paciente
incluída no estudo não possuía patologia grave concomitante os exames laboratoriais,
eletrocardiográficos e o ecocardiograma foram rigorosamente analisados e tornaram-se
determinantes para exclusão das pacientes que apresentaram alterações cardiológicas e
laboratoriais relevantes.
Para monitoramento da evolução clínica de cada paciente, foi estabelecido o
intervalo entre as consultas em torno de duas semanas para mensuração dos valores
pressóricos. O acompanhamento da paciente ocorreu de modo contínuo permitindo que
as idosas procurassem o ambulatório do hospital da Universidade Católica de Brasília
(HUCB) e/ou fizessem contato por telefone com o médico responsável quando
houvesse qualquer intercorrência no período de administração do regime posológico
indicado pelo estudo.
4.5. Investigação clínica
O cuidado com o paciente foi feito integralmente evidenciando possíveis fatores
de risco para doença cardiovascular, tornando-se importante a entrevista médica e a
pesquisa de outros sinais e sintomas de patologias prevalentes na faixa etária da
paciente. Alcançar e manter os níveis pressóricos controlados e dentro dos limites
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4.5.1. Medidas da Pressão arterial
A pressão arterial foi aferida com estetoscópios e esfignomanômetros de coluna
de mercúrio devidamente calibrados e uso de manguito apropriado. A aferição da
pressão arterial seguiu recomendações publicadas na V Diretriz Brasileira de
Hipertensão Arterial (2006), emanadas da Sociedade Brasileira de Cardiologia (16).
4.6. Exames Complementares
As dosagens laboratoriais foram realizadas no laboratório de Análises Clínicas
do Hospital da Universidade Católica de Brasília (HUCB) no início do ingresso da
paciente à pesquisa. Para os exames bioquímicos (colesterol total e frações¸
triglicerídeos) foi utilizado o aparelho Autohumalyzer produzido pela empresa Human
GMBH (Alemanha). Os valores de referência destes exames foram baseados nos dados
fornecidos pelo fabricante do aparelho analisador da amostra.
Os demais exames obtidos na coleta do sangue foram analisados manualmente
seguindo os valores de referência especificados pelo fabricante dos reagentes utilizados.
Os exames realizados foram hemograma completo, glicemia de jejum, creatinina, uréia,
cleareance de creatinina, proteinúria de 24h, ácido urico, fosfatase alcalina e
transaminases.
4.6.1. Eletrocardiograma
O eletrocardiograma foi realizado no dia da coleta de exames laboratoriais para
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Hospital da Universidade Católica de Brasília com a paciente em repouso e decúbito
dorsal horizontal. O exame foi feito em aparelho da marca Dixtal (Brasil, 2004)
composto de 12 derivações eletrocardiográficas para melhor determinação de patologias
pregressas. As informações mais importantes aferidas pelo eletrocardiograma
consistiram na determinação do ritmo cardíaco e parâmetros que permitiram
diagnosticar cardiopatia hipertensiva, dilatada, isquêmica e arritmias graves.
4.6.2. Ecodopplercardiograma
Esse exame foi realizado com agendamento prévio no ambulatório de
cardiologia do Hospital de Base do Distrito Federal (HBDF). No exame foi utilizado o
aparelho modelo SSD 5000 produzida pela Aloka (Japão, 1995), com a paciente em
repouso em decúbito lateral esquerdo em cortes paraesternais, transverso e longitudinal,
para mensurar dimensões de diâmetro ventricular diastólico, diâmetro ventricular
sistólico, raiz da aorta e átrio esquerdo. Em seguida, o paciente foi colocado em
decúbito dorsal horizontal para realização do Doppler cardíaco.
O ecodopplercardiograma é um método diagnóstico que utiliza mecanismo
ultrassonográfico para visualizar dimensões cardíacas, definindo, com grande acurácia,
padrão de hipertrofia ventricular, estenose valvular, miocardiopatia e função sistólica e
diastólica, podendo com segurança apontar ou excluir lesão cardíaca instalada.
Utilizamos na análise da função sistólica a fração de ejeção do ventriculo esquerdo e
para avaliação da massa ventricular a massa ventricular do ventrículo esquerdo (52).
21
Para o presente estudo, genótipos baseados no polimorfismo de inserção (I) /
deleção (D) do gene da ECA já se encontravam determinados na casuística geral do
Projeto, tendo cada genótipo sido determinado por amplificação direta pela reação em
cadeia da polimerase (PCR) do segmento envolvido com o polimorfismo. Foram
utilizados dois pares de oligonucleotídeos iniciadores ECA-F1 (5’
CTGCAGACCACTCCCATCCTTTCT 3’) e ECA-R1
(5’GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT3’). Tais iniciadores amplificam uma
região de ± 490 pb, correspondente ao alelo I, e outra região de ± 190 pb,
correspondente ao alelo D. Após a reação de amplificação, o genótipo de cada paciente
foi determinado pela mobilidade eletroforética dos produtos (61). Este procedimento foi
realizado no Laboratório de Imunogerontologia da Universidade Católica de Brasília.
4.8. Tratamento estatístico
Na análise dos dados estatísticos obtidos foi utilizado o pacote Microsoft Office®
e o software SPSS for Windows® versão 15.0. Para análise dos genótipos e medidas
descritivas foi usado teste Anova One-Way e para análise da variável pressão arterial e
genótipos utilizou-se Anova Split-plot adotando um erro de 5%.
V. Aspectos éticos
Os procedimentos propostos para este projeto que envolve análises clínicas,
intervenção farmacológica e realização de exames complementares foram aprovados
pela Comissão de Ética em Pesquisa da UCB antes de serem implementados. Apesar de
22
riscos relativos a alterações do esquema posológico e medicamentoso do idoso, estes
riscos podem ser considerados inerentes a qualquer prática clínica em que se busque a
compensação de um paciente. Portanto, seus riscos são suplantados pelos benefícios
advindos da normalização pressórica que foi almejado, tendo em vista que o
procedimento realizado foi embasado na V Diretrizes da Sociedade Brasileira de
23
VI. Resultados e Discussão
O Projeto “Promoção da Saúde do Idoso” é composto de equipe multidisciplinar
iniciado em 2005 que busca conjugar pesquisa científica à atenção à saúde dos idosos
participantes.
No estudo, foram alocadas de forma quase-experimental 30 pacientes idosas que
já participavam do projeto, com base no critério de terem se mostrado refratárias à
terapêuticas anteriores. As idosas foram divididas em três grupos, de acordo com o
genótipo produzido pelo polimorfismo de inserção / deleção do gene ECA. As pacientes
apresentavam idade mínima e máxima de a 63 e 80 anos, sendo a idade média de 70,4
± 4,6 anos. Para compor a casuística do presente estudo, recrutaram-se pacientes nas
quais as intervenções anteriores de normalização da PA mostraram-se ineficazes, de
modo que, ao ingressar neste estudo, medidas de PAS e/ou PAD apresentavam-se
superiores a 120 e/ou 80 mmHg, respectivamente,conforme a V Diretrizes Brasileiras
de Hipertensão (16). Todas as idosas estavam sob efeito de tratamento anti-hipertensivo
com pelo menos duas classes de medicação e com combinações diversas. Dentre os
esquemas posológicos mais freqüentes, encontramos, a associação de fármaco da classe
dos inibidores da ECA (captopril ou enalapril) com diurético (hidroclorotiazida ou
indapamida). Outro esquema encontrado com foi a associação de bloqueador de canal
de cálcio ou beta-bloqueadores com diuréticos tiazídicos.
Para caracterização de base da amostra, realizou-se conjunto de exames
laboratoriais e por imagem composto por hemograma completo, glicemia de jejum,
colesterol total e frações, triglicerídeos, ácido úrico e proteinúria em urina coletada em
24
Tabela 1. Valores médios dos exames laboratoriais das 30 pacientes idosas incluidas no estudo conforme os genótipos do gene ECA.
Genótipos do gene da ECA
Ex.laboratoriais
DD DI II P
Glicemia (mg/dl)
106,1 ± 17,8 107,8 ± 11,1 124,0 ± 24,9 0,09
Colesterol total (mg/dl)
207,5 ± 53,7 220,1 ± 23,8 218,6 ± 53,4 0,81
Triglicerídeos (mg/dl)
128,5 ± 57,3 120,5 ± 52,2 179,5 ± 95,3 0,16
LDL (mg/dl) 128,4 ± 23,6 132,6 ± 23,6 123,0 ± 35,7 0,56
Ácido úrico
(mg/dl) 4,6 ± 0,7 5,0 ± 1,5 5,3 ± 1,4 0,20
Proteinúria (mg/24h)
152,7 ± 60,8 138,0 ± 70,4 141,0 ± 59,7 0,87
DD= Homozigoto alelo D DI=Heterozigoto II=Homozigoto alelo I
A leitura dos exames laboratoriais evidenciou que apesar de algumas pacientes
apresentarem dosagens acima dos valores normais para glicemia de jejum, colesterol e
triglicerídeos, a casuística não demonstrou descontrole grave nos exames estudados
(Tabela 1 ). Da mesma forma, as provas de função renal e hepática não evidenciaram
comprometimento significativo de ambos os sistemas orgânicos.
Com o intuito de garantir que nenhuma paciente possuía cardiopatia isquêmica
ou decorrente de malformações congênita, realizou-se avaliação por eletrocardiografia e
ecocardiograma para cada paciente.
Sobre os resultados do eletrocardiograma, a avaliação do ciclo cardíaco revelou
valores de freqüência e ritmo cardíacos compatíveis com normalidade para todas idosas
investigadas. Foi dada importância na avaliação de hipertrofia ventricular usando os
índices de Sokolow-Lyon e Cornell (Tabela. 2). Nenhuma paciente estudada apresentou
25
resultados encontrados também não evideciaram ocorrência sinais compativéis com
doença arterial coronariana pregressa na amostra.
Tabela 2. Valores médios dos índices Sokolow-Lyon e Cornell das pacientes da amostra em estudo conforme os genótipos do gene ECA.
Genótipos do gene da ECA
Índices DD DI II P
Sokolow-Lyon (mm)
18,5 ± 5,5 13,6 ± 4,4 21,1 ± 8,1 0,06
Cornell(mm) 13,5 ± 5,8 11,7 ± 5,9 12,4 ± 3,1 0,76
DD= Homozigoto alelo D DI=Heterozigoto II=Homozigoto alelo I
Com o Ecodopplercardiograma, método complementar para estudar dimensões
cardíacas e funções sistólicas e diastólicas, os valores encontrados de septo
interventricular e parede posterior ficaram abaixo do limite para o diagnóstico de
hipertrofia ventricular. A verificação da massa ventricular também não estabeleceu
anormalidade cardíaca. A função sistólica determinada pela fórmula de Teicholz ficou
dentro dos valores da normalidade (Tabela 3). A função diastólica foi avaliada usando o
método Doppler transmitral. Todas as pacientes apresentaram inversão da relação das
ondas E/ A. O padrão de alteração de relaxamento diastólico observado no Doppler das
pacientes já era esperado naquela faixa etária e pode ser explicado pela patologia
hipertensiva. Portanto, a associação de um eletrocardiograma e ecocardiograma normais
são suficientemente seguros para afastar lesão de órgão significativa devida à
26
Tabela 3. Valores médios de fração de ejeção e massa ventricular esquerda das pacientes estudadas conforme os genótipos do gene ECA.
Genótipos do gene da ECA
Paramêtros ecocardiográficos
DD DI II P
Fraçáo Ejeção (%)
67,4 ± 4,3 66,0 ± 4,9 69,7 ± 3,8 0,20
Massa Ventricular(mg)
121,0 ± 7,0 113,1 ± 11,6 116,3 ± 7,0 0,16
DD= Homozigoto alelo D DI=Heterozigoto II=Homozigoto alelo I
Inicialmente, como descrito, foi feita análise da normalidade e linearidade tanto
dos dados laboratoriais quanto dos coletados com o eletrocardiograma e eco
cardiograma. As medidas da pressão arterial também foram avaliadas para determinação
de certa homogeneidade entre os grupos (Tabela 4). Nesta análise, encontrou-se
assimetria de distribuição no Grupo DI, do qual um sujeito necessitou ser retirado da
amostra por apresentar valores pressóricos discrepantes da amostra.
Tabela 4. Valores médios da pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) das pacientes da amostra em estudo conforme os genótipos do gene ECA.
Genótipos do gene da ECA
PA DD DI II P
PAS(mmHg) 153,0 ± 8,2 155,0 ± 13,0 152,0 ± 9,1 0,85 PAD(mmhg) 84,0 ± 8,4 87,5 ± 4,6 87,0 ± 6,7 0,60 DD= Homozigoto alelo D DI=Heterozigoto II=Homozigoto alelo I
Essa etapa do estudo teve a finalidade de avaliar a associação dos genótipos da
ECA com o efeito produzido pela losartana sobre HAS refratária a intervenções
anteriores. Como já referido, as 30 pacientes foram igualmente divididas em grupo DD,
DI e II, porém com a retirada de um sujeito do grupo DI a amostra ficou composta por
29 pacientes. Após constatação que a pressão arterial idealmente não estava nos limites
pré-determinados de 120/80 mmHg, foi prescrito a todas pacientes losartana na dose 50
27
intervalo de quinze dias entre as consultas. As medidas da pressão arterial foram
iniciadas no dia 11 de maio de 2009 e seguidas a cada quinze dias até 16 de junho de
2009. A medicação anti-hipertensiva foi ofertada às pacientes sem custo. Uma limitação
do estudo consistiu no fato, de apesar da conscientização para uso adequado da
medicação, não podemos garantir que as pacientes foram totalmente aderentes ao
tratamento.
A análise da resposta pressórica das pacientes revelou que houve diferença entre
o fator tempo que seria a medição da pressão arterial no momento inicial e após
intervenção farmacológica com a losartana. A redução da pressão arterial entre os
momento pré e pós (P=0,001) ficou evidente logo ao primeiro retorno, mantendo-se o
patamar obtido ao longo dos meses de acompanhamento. Os dados não mostraram
diferença significativa entre os grupos (P=0,60). (Tabela 5).
Tabela 5. Valores pressóricos pré/pós intervenção farmacológica.
PAM= Pressão arterial média PAS= Pressão arterial sistólica PAD=Pressão arterial diastólica
Valores pressóricos Pré/Pós intervenção
GRUPO MOMENTO PAM PAS PAD N P* DD PRÉ
PÓS
106,6 ± 4,9 93,6 ± 3,9
153,0 ± 8,2 123,0 ± 9,4 84,0 ± 8,4 79,0 ± 3,1
10 0,001
DI PRÉ PÓS
109,9 ± 4,4 94,0 ± 5,2
155,0 ± 13,0 122,0 ± 6,6
87,5 ± 4,6 80,0 ± 5,0
9 0,001
II PRÉ PÓS
108,6 ± 3,5 94,9 ± 6,1
152,0 ± 9,1 125,0 ± 10,8 87,0 ± 6,7 80,0 ± 4,7
10 0,001
*Comparação entre os momentos pré e pós intervenção
DD= Homozigoto alelo D DI=Heterozigoto II=Homozigoto alelo I
Ao término dos dois meses de acompanhamento, a maioria (n= 25; 86%) das
pacientes alcançou valores considerados ótimos para pressão arterial. Porém,
28
em relação ao outro. Não houve relato de efeitos adversos relevantes durante os dois
meses de acompanhamento.
Portanto, o estudo feito com a losartana sobre os genótipos da ECA surtiu o
efeito esperado da queda da pressão arterial, mas não mostrou evidências significativas
de que um grupo teria melhor resposta ou menos efeitos colaterais sobre os outros dois
grupos.
Gráfico 1. Comportamento da PAS (mmHg) conforme genótipos da ECA pré/pós intervenção medicamentosa
29
Gráfico 2. Comportamento da PAD (mmHg) pré/pós intervenção medicamentosa conforme os genótipos da ECAP=0,001
Gráfico 3 . Comportamento da PAM (mmHg) dos 3 genótipos da ECA conforme o tempo de intervenção farmacológica. Intervalo das medidas (1-2) 14 dias, (2-3) 14 dias, (3-4) 14 dias
30
VII. Conclusão
Como já referido anteriormente, os indivíduos com o genótipo DD apresentaram
níveis plasmáticos e teciduais mais elevados de ECA podendo ter níveis mais altos de
angiotensina (46). Os indivíduos com genótipo DD poderiam se beneficiar do uso do
bloqueador do receptor da angiotensina partindo do princípio que estes pacientes detêm
maior atividade neurormonal.
Os dados do estudo, no entanto, mostraram que as pacientes hipertensas com o
genótipo DD e tratadas com losartana não apresentaram uma melhora considerável em
comparação com os outros dois genótipos. Na análise do estudo, baixo número de
pacientes diante da heterogeneidade de fatores que determinam a HAS pode ter sido
uma limitação. Apesar de não demonstrar que o uso da losartana não produziu efeitos
diversificados, é necessário que outras pesquisas sejam realizadas com um número
maior de pacientes e se utilizem outros fármacos para avançar em busca de prescrições
31
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