Grupo Técnico de Auditoria em Saúde

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Belo Horizonte Janeiro de 2010

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Autores: Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Christiane Guilherme Bretas Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça

Dr. Marcos de Bastos

Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Bibliotecária: Rosana Velloso Montanari

Instituições parceiras:

Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG Associação Médica de Minas Gerais – AMMG

Instituto de Previdência dos Servidores do Estado de Minas Gerais – IPSEMG Federação Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais

Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM

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RESUMO

Candidíase invasiva é uma infecção fúngica, oportunista, predominantemente nosocomial que ocorre quando espécies de Candida, normalmente encontradas no trato digestivo entram na corrente sanguinea. A Candida também pode ser introduzida no corpo por equipamentos ou dispositivos médicos contaminados. Uma vez na corrente sanguinea, a infecção pode se espalhar para o fígado, rim, baço, ossos, músculos, articulações e olhos e pode levar à falha de múltiplos órgãos se não diagnosticada ou não sensível ao tratamento. Pacientes imunocomprometidos, principalmente com AIDS ou câncer são particularmente vulneráveis. Candidemia é a forma mais básica para candidíase invasiva, quando o fungo entra para a corrente sanguínea, mas ainda não infectou órgãos.

Infecções fúngicas invasivas estão aumentando nos países desenvolvidos. Isso se deve a uma variedade de fatores, inclusive o aumento de tecnologias invasivas e uso de antibióticos de amplo espectro. Acredita-se também que exista um aumento de espécies não-albicans de Candida com reduzida suscetibilidade a fluconazol.1 A candidíase invasiva é uma condição grave relacionada a fatores de risco como, utilização de antibióticos de amplo espectro, uso de cateter venoso central, nutrição parenteral, terapias renais substitutiva em pacientes de UTI, neutropenia, utilização de dispositivos protéticos implantáveis, uso de agentes imunossupressores como corticóides, quimioterápicos etc. O termo candidíase invasiva abrange: candidemia, candidíase hematogênica aguda disseminada, endocardite infecciosa, osteomielite vertebral, endoftalmite, candidíase genitourinária e outras formas raras de candidíase visceral tais como meningite, artrite séptica, tenosinovite, envolvimento isolado do rim e pneumonia.

O diagnóstico de candidíase invasiva está associado a alta taxa de mortalidade (30 a 40%) e longa permanência hospitalar (incremento de 15 a 37 dias), a maior parte em unidades de terapia intensiva2.

A anidulafungina (Ecalta®) é um medicamento antifúngico que pertence ao grupo das “equinocandinas”. Atua interferindo com a produção de um componente da parede da célula fúngica denominado 1,3-β-D-glucano, necessário à sobrevivência e

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ao crescimento do fungo. As células fúngicas tratadas com Ecalta® têm paredes celulares incompletas ou defeituosas, o que as fragiliza e impede de crescer.

A anidulafungina foi aprovada pelo European Medicine Agency (EMEA) para pacientes adultos não neutropenicos em 09/2007, Food and Drug Administration (FDA) e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Um único ensaio clínico de não inferioridade comparou a anidulafungina com fluconazol no tratamento de primeira linha de pacientes principalmente com candidemia, não neutropênicos, acima de 16 anos.

A anidulafungina mostrou-se não inferior ao fluconazol no tratamento de pacientes adultos, não neutropênicos, com candidíase invasiva ou candidemia por espécies de Cândida não resistentes ao fluconazol. Não há estudos envolvendo cepas de Candida resistentes ao fluconazol. Não há estudos comparando a anidulafungina com outros antifúngicos além do fluconazol. Embora o medicamento em estudo seja da mesma classe da caspofungina, não há estudos demonstrando a mesma eficácia da outra equinocandina. O GATS recomenda a utilização da anidulafungina para tratamento de pacientes com candidemia, idade superior a 16 anos, não neutropênicos, e com cepas sensíveis aos azóis. Comparação indireta sugere que a anidulafungina e a caspofungina têm efetividade semelhante.

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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO...6

1.1 Questão clínica (P.I.C.O.)...6

1.2 Aspectos epidemiológicos e clínicos...6

1.3 Descrição do produto...7

2 MÉTODO...8

2.1 Bases de dados e estratégia de busca...8

3 RESULTADOS...9

4 CONSIDERAÇÕES...10

5 RECOMENDAÇÕES...10

REFERÊNCIAS...11

ANEXO 1 Registro na ANVISA...13

ANEXO 2 Resumo do Processo de Solicitação...15

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1 INTRODUÇÃO

1.1 Questão clínica (P.I.C.O.)

Pacientes:

Portadores de candidíase invasiva, não neutropenicos,

Intervenção:

Anidulafungina - Ecalta®

Controle:

Outros antifúngicos: Anfoterincian B, Fluconazol, Voriconazol, caspofungina, anfotericina B lipossomal.

Desfecho (outcome):

Maior efetividade no controle da doença, com diminuição da mortalidade.

1.2 Aspectos epidemiológicos e clínicos

As espécies de Candida sp são as causas mais comuns de infecção fúngica em humanos, produzindo infecções que variam desde acometimentos mucocutâneos que não colocam em risco a vida do paciente, até doença invasiva que pode acometer qualquer órgão. A candidíase invasiva é uma grave condição relacionada aos avanços da medicina e das tecnologias da saúde no decorrer de várias décadas.3 O termo candidíase invasiva abrange: candidemia, candidíase hematogênica aguda disseminada, endocardite infecciosa, osteomielite vertebral, endoftalmite, candidíase genitourinária e outras formas raras de candidíase visceral tais como meningite, artrite séptica, tenosinovite, envolvimento isolado do rim e pneumonia. Os fatores de risco mais comuns são: a utilização de antibióticos de amplo espectro, uso de cateter venoso central, nutrição parenteral, terapia renal substitutiva em pacientes de UTI, neutropenia, uso de dispositivos protéticos implantáveis, uso de agentes imunossupressores como corticóides, quimioterápicos etc,).3 Candidemia é a quarta causa mais comum de infecção hospitalar nos Estados Unidos e na maioria dos países desenvolvidos, com índice de mortalidade em torno de 47%.3 Alguns especialistas lhe atribuem mortalidade entre 15% e 25% para adultos e entre 10% e 15% para recém-nascidos e crianças.3 O custo adicional de

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cada caso de candidíase invasiva em adultos hospitalizados é em torno de 40 mil dolares.3

1.3 Descrição do produto

A substância ativa do Ecalta®, a anidulafungina, é um antifúngico que pertence ao grupo das “equinocandinas”. Atua interferindo com a produção de um componente da parede da célula fúngica denominado 1,3-β-D-glucano, necessário à sobrevivência e ao crescimento do fungo. As células fúngicas tratadas com Ecalta® têm paredes celulares incompletas ou defeituosas, o que as fragiliza e impede seu crescimento. 4

O Ecalta® é usado no tratamento da candidíase invasiva em adultos não neutropênicos conforme indicação de bula: “Ecalta® não foi estudado em pacientes portadores de endocardite, osteomielite e meningite causados por Cândida, e não foi estudado em número suficiente de pacientes neutropênicos a fim de determinar sua eficácia neste grupo. In vitro, a anidulafungina é ativa contra Candida spp. incluindo

C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. lusitaniae e C. guilliermondii e espécies de Aspergillus incluindo A. fumigatus, A. flavus, A. niger e A. terreus. Sua atividade não é afetada pela resistência a outras

classes de agentes antifúngicos (fluconazol em particular).4

O Ecalta® é administrado numa dose inicial de 200 mg no dia 1, seguido por doses de 100 mg por dia a partir do dia 2. O Ecalta® só deve ser administrado a uma taxa de perfusão que não exceda 1,1 mg/min, para evitar efeitos secundários: esta taxa corresponde a aproximadamente três horas para a perfusão inicial e a uma hora e meia para as perfusões subseqüentes. A duração do tratamento deve ser fixada de acordo com a resposta do doente. Regra geral, o tratamento deverá continuar durante pelo menos duas semanas após o último dia em que se detectou a presença do fungo no sangue do doente. O Ecalta® não deve ser administrado em bólus.4 Cada frasco para administração injetável contém 100 mg de anidulafungina.

A solução reconstituída contém 3,33 mg/ml de anidulafungina e a solução diluída contém 0,36 mg/ml de anidulafungina.

A anidulafungina foi aprovada pela European Medicine Agency (EMEA),4 pelo Food and Drug Administration (FDA)5 e teve seu registro aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) 6 - Anexo 1.

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2 MÉTODO

2.1 Base de dados e estratégia de busca. Procedeu-se a busca no PubMed.

Estratégia de busca:

"anidulafungin"[Substance Name] OR "anidulafungin"[All Fields] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp]))

Artigos recuperados: 17

Foram recuperados 17 artigos potencialmente elegíveis para essa revisão. Treze foram excluídos com base no título e resumo. As publicações na íntegra foram obtidas para os 4 remanescentes. Dentre os 4 elegíveis para a revisão, dois eram ensaios clínicos randomizados e duas metanálises que abordavam o tratamento da candidíase, de forma genérica, com diversos antifúngicos, que foram excluídas pois o único dado sobre anidulafungina dessas metanálises provinha de um dos ensaios clínicos. Os outros dados referiam-se a diversos antifúngicos sem que houvesse comparação com a anidulafungina. Optamos por incluir apenas os trabalhos originais. Um ensaio clínico randomizado foi excluído, pois tratava de pacientes imunossuprimidos com candidíase esofageana, o que não respondia à pergunta dessa revisão.

Pesquisa adicional para buscar estudos elegíveis foi conduzida para revisões sistemáticas (Cochrane Collaboration) com a palavra “anidulafungin” livre. Foi recuperada uma revisão sistemática sobre protocolo para tratamento de pacientes pediátricos e um protocolo de revisão sobre rinite por fungos, ambos excluídos. Uma avaliação de tecnologia da University of Birmingham foi incluída.

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3 RESULTADOS

Apresentação dos resultados dos estudos selecionados:

Estudos Tipo de Estudo

População Desfechos Resultados

Reboli AC7 - 2007

Ensaio clínico de não inferioridade, duplo-cego e randomizado.

N=245 pacientes adultos com quadro de candidemia (pelo menos 1 cultura de sangue positiva) ou outras formas de candidíase invasiva (definida como cultura positiva obtida de um local estéril) num período de 96 horas antes da inscrição no estudo.

97% dos pacientes eram não neutropênicos

62% tinham cândida albicans G1 Fluconazol N=118 pacientes Dose de 800 mg no dia 1 e depois 400 mg diários). G2 Anidulafungina N=127 pacientes. Dose de 200 mg no dia 1 e depois 100 mg diários). Sucesso do tratamento (definido como sucesso clínico resolução de sinais e sintomas de candidíase invasiva e não necessidade de terapia anti-fúngica sistêmica adicional + sucesso microbiológico definido como erradicação das espécies de cândidas presentes no início do estudo). Taxa de óbito G1 = 60,2% de sucesso G2 = 75,6% de sucesso Diferença de 15,4%; IC 95% de 3,9% a 27%. NNT para sucesso com a anidulafungina = 6 pacientes.

G1 = 31% G2 = 23% P=0,13

Critérios de exclusão dos pacientes no estudo: 48 horas de terapia antifúngica sistêmica para o episódio atual, administração profilática de azóis por uma semana ou 30 dias anteriores, infecção resistente por cândida, níveis elevados de enzimas hepáticas, infecção por cândida krusei ou ainda osteomielite, endocardite ou meningite causadas por espécies de cândida. Foi retirado todo cateter venoso central dos pacientes com candidemia.

Randomização por estratificação pelo score Apache II e contagem absoluta de neutrófilos ≤ ou >500/mm³.

Análise por intenção de tratar.

Perdas: 18 pacientes do grupo anidulafungina e 23 do grupo fluconazol abandonaram o estudo. Onze do grupo anidulafungina abandonaram o estudo por eventos adversos (insuficiência renal, insuficiência respiratória, níveis elevados de enzimas hepáticas, insuficiência cardíaca hipoglicemia e choque séptico, falha orgânica em diversos sistemas e piora da sepse.

No grupo fluconazol, os eventos adversos incluíram piora de câncer de pulmão metastático, piora da insuficiência respiratória, parada respiratória, falha orgânica em diversos sistemas, níveis elevados de enzimas hepáticas, piora de insuficiência renal e sepse, choque séptico, câncer no pulmão, bradicardia e rubor, parada cardíaca, insuficiência renal e progressão de câncer de próstata, erupção cutânea e bradicardia.

Comentários do autor: Foi demonstrado que a anidulafungina não é inferior ao fluconazol no tratamento da candidíase invasiva.

O estudo não apresentou n suficiente para análise de subgrupo de pacientes neutropênicos,

Os pacientes tinham principalmente candidemia, poucos apresentavam infecção de órgãos profundos.

Foram excluídos os pacientes com cândida krusei. Não foram avaliados pacientes pediátricos.

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4 CONSIDERAÇÕES

Considerando que:

• Só existe um ensaio clínico fase 3, de não inferioridade, comparando anidulafungina com fluconazol, no tratamento da candidemia, que demonstrou que a anidulafungina não é inferior ao fluconazol, usado no tratamento de primeira linha. Os óbitos foram menores no grupo anidulafungina, mas a diferença não alcançou significância estatística.

• O ensaio incluiu pacientes, em sua maioria com candidemia, não-neutropênicos, poucos pacientes tinham candidíase em órgãos profundos, todos os pacientes tinham cepas sensíveis ao fluconazol (critério de inclusão). • Foram excluídos os pacientes com Cândida krusei.

• O paciente que é elegível para tratamento com a anidulafungina tem o mesmo perfil daquele elegível para o fluconazol.

• Ambas as drogas apresentam boa tolerância, com perfil de poucos efeitos adversos.

• Não há estudos comparando a anidulafungina com outros antifúngicos, além do fluconazol. Uma metanálise indireta8 mostrou que, em pacientes não neutropênicos, os antifúngicos azóis e equinocandinas têm efetividade semelhante para tratar candidíase invasiva. A mesma metanálise mostra que a anfotericina B tem também efetividade similar, porém com mais efeitos adversos.

• Alguns autores e protocolos9-12 assumem que a anidulafungina têm o mesmo perfil de cobertura da caspofungina por “efeito de classe”. Entretanto, essa possível similaridade entre as equinocandinas jamais foi testada em ensaios clínicos randomizados.

• Não há estudos sobre a utilização da anidulafungina no tratamento de pacientes com candidíase resistente aos azóis.

5 RECOMENDAÇÃO

GATS recomenda a utilização da anidulafungina para tratamento de pacientes com candidemia, idade superior a 16 anos, não neutropênicos e com cepas sensíveis aos azóis. Comparação indireta sugere que a anidulafungina e a caspofungina têm efetividade semelhante.

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REFERÊNCIAS

1. Anidulafungin for invasive candidiasis and candidaemia Horizon Scaning

Technology briefing, 2006, University of Birmingham, England.

2. Kibbler CC et al. Management and outcomes of bloodstream infection due to Candida especies in England and Wales. J Hosp Infect. 2003, 54:18-24.

3. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards

JE et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. CID 2009: 48 (1 March) – 503- 35.

4. EMEA European Medicines Agency. Ecalta anidulafungina: resumo do EPAR

destinado ao público. Acesso em : 15 jan. 2010. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ecalta/H-788-pt1.pdf.

5. Food and Drug Administration (FDA). Acesso em: 15 jan. 2010. Disponível

em:

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2006/ucm1 08602.htm.

6. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária.

Resolução RE № 4.127, de 7 de novembro de 2008. Concede, Registro de Produto Biológico, Registro de Medicamento Novo, Registro de Nova Associação no País, Inclusão de Indicação Terapêutica Nova No País, Inclusão de Nova Forma Farmacêutica, Inclusão de Nova Apresentação Comercial, Alteração de Titular de Registro (Incorporação de Empresa), Revalidação De Medicamentos - Lei Nº 6360/76, ART. 12 - PAR. 6º , Retificação de Publicação e Publicar Cancelamento de Registro do Medicamento Por Transferência de Titularidade, conforme relação anexa. Diário Oficial da União, Brasília (DF); 2008 Nov 10; (219 Supl).

7. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, Chapman SW, Kett DH, Kumar D et al.

Anidulafungina comparada a fluconazol para candidíase invasive. N Engl J Med 2007; 356:2472-82

8. Mills EJ, Perri D, Cooper C, Nachega JB, Wu P, Tleyjeh I et al. Antifungal

treatment for invasive candida infections: a mixed treatment comparison meta-analysis. Ann Clin. Microb Antimicrob 2009, 8:23, disponível em http://www.ann-clinmicrob.com/content/8/1/23, acesso em 25/02/2010.

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9. Kauffman CA. Treatment of candidemia and invasive candidiasis in adults.

UpToDate 2009, disponível em www.uptodate.com; acesso em 25/02;2010.

10. Kauffman CA, Campbell JR. Treatment of candidemia in children. UpToDate

2009, disponível em www.uptodate.com; acesso em 25/02;2010.

11. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK, Calandra TF, Edwards JE

et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Cl Infectious Diseases 2009; 48:503-35.

12. Playford EG, Lipman J, Sorrel TC. Management of invasive candidiasis in the

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ANEXO 1

Registro na ANVISA:

Nome da Empresa: LABORATORIOS PFIZER LTDA.

CNPJ: 46.070.868/0001-69 Autorização: 1002166

Nome Comercial: ECALTA

Princípio Ativo: anidulafungina

Categoria: ANTI-FUNGICOS

Registro: 102160219

Processo: 25351.396194/2006-82

Vencimento do Registro: 11/2013

Apresentação Forma Física Nº _Apres. Data de _Publicação

100 MG PO LIOF SOL INJ CT FA VD INC + SOL DIL FA VD INC X 30 ML (EMB HOSP)

PO LIOFILO PARA

SOLUÇAO INJETAVEL 1 10/11/2008

Validade: 24/Mês Registro: 10216.0219/001-9

Embalagem: FRASCO AMPOLA DE VIDRO INCOLOR + FRASCO DILUENTE - Primária CARTUCHO DE CARTOLINA - Secundária

Local de Fabricação: .Pharmacia&Upjohn Company. - ESTADOS UNIDOS

100 MG PO LIOF SOL INJ CT 2 FA VD INC + SOL DIL 2 FA VD INC X 30 ML (EMB HOSP)

PO LIOFILO PARA

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ANEXO 2 Resumo do Processo de Solicitação Tecnologia

Anidulafungina - Ecalta®

Indicações

Tratamento da candidíase disseminada grave (candidemia).

Caracterização da tecnologia

Apresentação:

Cada frasco/ampola contém 100 mg de anidulafungina.

A solução reconstituída contém 3,33 mg/ml de anidulafungina e a solução diluída contém 0,36 mg/ml de anidulafungina.

Excipientes: Frutose 102,5 mg por frasco para injetáveis Etanol 6 g por frasco para injetáveis.

Dose recomendada na bula:

Deve ser administrada uma dose de única de 200 mg no Dia 1, seguida de 100 mg diários a partir daí. A duração do tratamento deve ser baseada na resposta clínica do doente. Geralmente, a terapêutica antifúngica deve ser mantida pelo menos durante 14 dias após a última cultura positiva.

Dados do processo

Solicitante: Dr. Estevão Urbano Silva, em 21/09/2009, protocolo número 167298