UNIVERSIDADE
FEDERAL
DA
BAHIA
INSTITUTO
DE
QUÍMICA
G
RUPO DE
P
ESQUISA EM
S
ÍNTESE
Q
UÍMICA E
B
IOATIVIDADE
M
OLECULAR
SÍNTESE DE HETEROCICLOS NITROGENADOS ATRAVÉS DE
REAÇÕES DE AZA-ANELAÇÃO [3+3], [3+2+1] E [3+1+1+1] ENTRE
ENAMINONAS E DERIVADOS DO ÁCIDO DE MELDRUM
LOURENÇO LUIS BOTELHO DE SANTANA
Salvador, Maio de 2013.
UNIVERSIDADE
FEDERAL
DA
BAHIA
INSTITUTO
DE
QUÍMICA
G
RUPO DE
P
ESQUISA EM
S
ÍNTESE
Q
UÍMICA E
B
IOATIVIDADE
M
OLECULAR
SÍNTESE DE HETEROCICLOS NITROGENADOS ATRAVÉS DE
REAÇÕES DE AZA-ANELAÇÃO [3+3], [3+2+1] E [3+1+1+1] ENTRE
ENAMINONAS E DERIVADOS DO ÁCIDO DE MELDRUM
LOURENÇO LUIS BOTELHO DE SANTANA
Salvador, Maio de 2013.
Tese apresentada ao Colegiado do Programa de
Pós-Graduação em Química da UFBA como
requisito parcial a obtenção do título de Doutor em
Ciências.
“A persistência é o menor
caminho
do
êxito.” (Charles
Agradecimentos... III Resumo... IV Abstract... V Índice... VI Abreviaturas e símbolos... VIII
AGRADECIMENTOS
Agradeço aos meus colegas de laboratório, Airam, Raimundo,Michele,Monique ,Tiago, Caio, Amenson, Vanessa, Camila, José Tiago, Otelício, Carlos Eduardo, Cláudio, Danilo Galvão, Danilo Lustosa, Lívia, Sâmia e Aline. O Grupo GPSQ é especial, e uma boa equipe é necessária para desenvolver um trabalho, pois sem um bom grupo não existe bons resultados.
Agradeço também pela cooperação dos colegas do Instituto de Química, Clayton, Rauldenis, Nathan, Jefeson, Ederson e Isley,
Ao Professor Mauricio Victor, pelas sugestões e pelos empréstimos de reagentes.
Ao Professor Jorge David pelos ensinamentos e pelo esforço de manter nosso aparelho de RMN funcionando.
Ao Professor Wilson Lopes pela colaboração no exame de qualificação e pela importante disponibilidade imediata em participar da banca de tese.
Ao Professor Ricardo Sabino, do Instituto de Física da Universidade Federal de Goiás, pelas análises de difração de raios-X.
Ao Instituto de Química da Universidade Federal da Bahia e ao Programa de Pós- Graduação em Quimica, pelos serviços e infraestrutura oferecidas.
Ao Ex-Funcionário do Programa de Pós-Graduação pelo excelente atendimento prestado quando foi necessário.
Às agências de fomento à pesquisa CNPq, CAPES, FAPESB e INCT pelo apoio fornecido à pesquisa do nosso grupo, principalmente a CAPES pela bolsa concedida.
Agradeço a minha mãe pelo esforço feito para que eu estudasse desde minha infância, sem esta ajuda este momento não estaria acontecendo.
Agradeço a minha esposa Cristiane que me acompanha desde o início do Doutorado, agradeço pela paciência, cooperação, incentivo e até cobrança(ela me cobrava mais que o meu orientador).
Por fim agradeço ao professor Silvio Cunha, pelo exemplo de profissional que ele é, pela disposição e empolgação em realizar o trabalho, o que é contagiante. Por cuidar de seus alunos tanto no aspecto profissional e apoio e coompreensão em momentos pessoais difíceis. Foi muito bom trabalhar com o Professor Sílvio, além do mestre acredito que ganhei também um amigo.
RESUMO
Heterociclos nitrogenados são substâncias úteis, devido principalmente as suas propiedades biológicas, o que faz com que muitos deles sejam utilizados em medicamentos para diversas enfermidades. Na busca por novos principios ativos, esforços tem sido empregados para a síntese destes tipos de compostos, principalmente os biciclos e triciclos nitrogenados, produtos que apresentam núcleos diferenciados amplamente distribuidos com diferentes funções químicas e biológicas. Núcleos como os indolizidínicos, pirrolizidínicos, quinolizídinicos e aza-antracênicos. Em nosso estudo utilizamos as enaminonas que são intermediários sintéticos usados na obtenção destes heterociclos, são facilmente obtidas, densamente funcionalizadas com vários centros reativos, o que lhes confere comportamento ambifílico e ambidentado. O objetivo deste trabalho foi avaliar a reatividade de enaminonas com diferentes características frente arilidenos e alqulidenos do ácido de Meldrum, sejam preprarados previamente, ou” in situ” em reações multicomponentes, buscando desenvolver metodologia para a obtenção de heterociclos nitrogenados através de reações de aza-anelação. Dessa forma enaminonas cíclicas com nitrogênio exocíclico, nitrogênio endocíclico e enaminonas alicíclicas, foram submetidas a reações com alquilidenos do ácido de Meldrum, previamente sintetizados pela reação deste com aldeidos caracterizando uma reação bicomponente. E a reações multicomponentes envolvendo o ácido de Meldrum, os respectivos compostos carbonílicos s e enaminonas. Neste trabalho foi evidenciado que as reações multicomponentes entre o ácido de Meldrum, aldeidos, as enaminonas 3-aril-amino-5,5-dimetil-ciclo-hexen-2-enona e a 1,4-2-amino-naftoquinona levam a formação de N-arilquinolinas e aza-antracenotrionas, respectivamente através de uma reação de aza-anelação [3+2+1], sendo os produtos obtidos os mesmos da reação entre os arilidenos previamente preparados e as enaminonas (reação de aza-anelação [3+3]), Comportamento similar foi verificado quando os aldeidos foram substituidos por diferentes isatinas. Já a utilizar a enminona cíclica 2 A reação bicomponente leva a formação de indolizidinonas através de uma aza-anelação [3+3], enquanto que a reação multicomponente em etanol leva a formação de indolizidinas através de um processo tetramolecular de aza-anelação [3+1+1+1]. Desta forma além da obtenção de diversar moléculas inéditas disponíveis para testes biológicos, foi possível verificar diferenças no comportamento reacional das enaminonas quando em reações bicomponentes ou multicomponentes.
ABSTRACT
Heterocycles nitrogenous substances are useful mainly because their biological propiedades, which makes many of them are used in medicines for various diseases. In the search for new active principles, efforts have been employed for the synthesis of these types of compounds, mainly nitrogen bicycles and tricycles, differentiated products that have widely distributed nuclei with different chemical and biological functions. Nuclei as indolizidine,pyrrolizidine, quinolizidine and aza-antracênicos. In our study we used the enaminones synthetic intermediates that are used in obtaining these heterocycles are easily obtained, densely functionalized with various reactive centers, giving them ambifílic and ambidented behavior The objective of this study was to evaluate the reactivity of enaminones with different features front and arilidenos alqulidenos Meldrum's acid, are preprarados previously, or "in situ" in multicomponent reactions, aiming to develop a methodology for obtaining nitrogen heterocycles via reactions of aza-annulation. Thus cyclic enaminones with nitrogen exocyclic, endocyclic nitrogen and enaminones alicyclic, underwent reactions with alquilidenos Meldrum's acid, previously synthesized by the reaction of aldehydes with characterizing a reaction bicomponent. And the multicomponent reactions involving Meldrum's acid, the corresponding carbonyl compounds is enaminones. In this work it was shown that reactions between the multicomponent Meldrum's acid, aldehydes, enaminones aryl-3-amino-5 ,5-dimethyl-cyclohexen-2-enone and 1.4-2-amino-naphthoquinone leads to the formation N-arilquinolinas and aza-antracenotrionas respectively through a reaction of aza-annulation [3 +2 +1], with the same products obtained from the reaction between arilidenos previously prepared and enaminones (aza-annulation reaction [3 +3]), similar behavior was observed when aldehydes were replaced by different isatins. Already using the cyclic enaminone 2 reaction leads to formation of bicomponent indolizidinonas via an aza-annulation [3+3], while the multicomponent reaction in ethanol leads to the formation of indolizidine moieties through a process of tetramolecular aza-annulation [3 +1 +1 +1]. Thus in addition to obtaining unprecedented diversar molecules available for biological testing, we found differences in the behavior of enaminones reaction when bicomponent or multicomponent reactions.
INTRODUÇÃO ……….. 1
1. Heterociclos nitrogenados………... 1
2.. Enaminonas ………... 2
3. Reações de aza-anelação formal [3+3] e [3+2]... 5
4. Reações multicomponentes envolvendo enaminonas... 9
4.1 Reações tetramoleculares [3+1+1+1]... 33
5.Ácido de Meldrum, seus arilidenos e allquilidenos... 43
6. OBJETIVOS ... 48
7. RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 49
7.1. Reações com enaminonas com nitrogênio exocíclico.Síntese de aril-7,7,-dimetil--3,4,7,8-tetrahidroquinolinas-2,5(1H,6H)-dionas... 50 7.2.1 Reações com aminoquinonas- Síntese de 2-oxo-aza-antracenos-9,10-dionas... 57
7.2.2. Aplicações sintéticas das reações envolvendo 2-amino-1,4-naftoquinona... 71
8. Reações com enaminonas hetero-cíclicas... 77
9. Comparação do comportamento das reações multicomponentes envolvendo enaminonas e compostos carbonílicos... 108
10.CONSIDERAÇÕES FINAIS... 111
11.PARTE EXPERIMENTAL ... 117
11.1. Métodos cromatográficos ... 117
11.2. Medidas de ponto de fusão... 117
11.3. Métodos espectrométricos ... 117
11.4 Equipamentos de Ultrassom e Reator de microondas... 117
11.5 Análises cristalográficas... 117
11.3 PRODUTOS SINTETIZADOS... 118
1. Síntese dos arilidenos do ácido de Meldrum... ... 118
2. Síntese dos derivados de Isatina. ... ... 121
2.1. Síntese da 5-nitro-isatina ... 121
2.2. Síntese da 5,7-dicloro-isatina ... 121
3. Síntese de enaminonas ... 121
3.1Síntese das enaminonas derivadas da dimedona... 121
3.2 Síntese da 2-amino-1,4-naftoquinonas ... 123
3.3. Síntese da 2-benzil-amino-1,4-naftoquinona ... 123
3.4. Síntese de enaminona acíclica 117. ... 124
3.5.Síntese das enaminonas heterociclicas... 124 4. Obtenção das N-aril-tetrahidroquinolinas-2,5(1H,6H)-dionas... 127
4.1. Obtenção das N-aril-tetrahidroquinolinas-2,5(1H,6H)-dionas derivadas de
isatinas... 132
5.Obtenção das 2,9,10-2H-1-aza-antracenotrionas ... 134
5.1.1.Síntese da 4-nitro-4-fenil-2,9,10-2H-1-aza-antracenotriona... 134
5.2.1.Síntese da 4-cloro-4-fenil-2,9,10-2H-1-aza-antracenotriona... 135
5.3.1. Síntese da 4-fenil-2,9,10-2H-1-aza-antracenotriona... 136
5.4.1 Síntese de 121... 137
5.5.1 Síntese de 122... 138
6.Obtenção das aza-antracenotrionas orto-substituidas... 138
6.2 Síntese da 2-nitro-4-fenil-2,9,10-2H-1-aza-antracenotriona... 139
6.2 Síntese da 2-metóxi -4-fenil-2,9,10-2H-1-aza-antracenotriona... 139
7. Obtenção dos análogos da marcanina A... 143
8. Reação dos arilidenos do ácido de Meldrum com a enaminona 2... 145
8.1 Reação de bis-aduto(81j)do ácido de Meldrum com a enaminona 2... 146
9. Novas indolizidinonas obtidas a partir de modificações em 126a ... 149 10. Obtenção das indolizidinonas derivadas de isatinas... 151 11. Modificação estrutural da espiroindolizidinonas 140b... 154 12.Formação das espiroindolizidinonas 131a-i... 156 13. Reações para estudo mecanistico da formação das espiroindolizidinonas... 163 14.Reação do 4-nitro-benzaldeído com a enaminona 2, síntese de 132... 163 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 165
ABREVIATURAS E SÍMBOLOS Bn Benzila BSA N,O-Bis-Trimetilsililacetamida d Dubleto dd Duplo dubleto dt Duplo tripleto DDQ 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona DCM Diclorometano DMSO Dimetilsulfóxido Et Etila EtOH Etanol Et3N Trietilamina H Horas Hept. Hepteto IV Infra-vermelho J Constante de acoplamento (Hz) M Multipleto Me Metila MeOH Metanol min. Minuto n-BuOH n-Butanol Oc Octeto Ph Fenila
RMN Ressonância Magnética Nuclear
RMN de 13C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13 RMN de 1H Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio
Q Quarteto
quint. Quinteto
S Singleto
Sex. Sexteto
t Tripleto
t.a Temperatura ambiente
td Triplo dupleto
INTRODUÇÃO
1. Heterociclos nitrogenados
Heterociclos nitrogenados representam um grupo de substâncias com uma grande diversidade de exemplos de origem natural com atividade biológica1. Além disso muitos dos produtos consumidos pelo homem em seu cotidiano apresentam compostos deste tipo como principio ativo da ação a que é destinado; é o caso dos medicamentos, e produtos como cigarro e café que tem ação estimulante no sistema nervoso central devido a presença de nicotina e cafeína, respectivamente2, Figura 1.
N H CH3 C H3 COOCH3 O O C H3 NO2 Nifedipina Antihipertensiv o Aciclov ir Antiv iral N N NH O OH O F Ciprofloxacina Antibacteriano N N CH3 Nicotina Estimulante SNC N N N N O O CH3 CH3 C H3 Cafeína
Estimulante SNC, relaxante muscular
N H N O Cl Diazepam Ansiolítico N N H N N N H2 O CH2O(CH2)2OH
Figura 1. Exemplos de heterociclos comercialmente importantes
Na busca por novos principios ativos, esforços tem sido empregados para a síntese de compostos com estruturas semelhantes a produtos naturais biologicamente ativos. Entre estas classes de compostos destacam-se os biciclos e triciclos nitrogenados, produtos que apresentam núcleos diferenciados amplamente distribuidos com diferentes funções químicas e
1.Ferreira, M.; Souza,M.; Ferreira,U.; Augusti, R.; Ronnici,C.;Melo,J. Quim. Nova, 2006, 29, 569.
biológicas3. Núcleos como os indolizidínicos, pirrolizidínicos, quinolizídinicos e aza-antracênicos3,4, Figura 2. N N N O O N Núcleo Pirrolizidínico Núcleo quinolizidínico Núcleo indolizidínico Núcleo básico
da aza-antracenos N OH H O H (+)-Retronecina genêro senecio N OH H OMe OMe (-)-Lasubina II Lagerstroenia subcostata N O H OH OH OH Catanospermina Catanospermum australe inibidor de glicosidases O O N H O CH3 Marcanina A Espécies de anonáceas Inibidor de acetilcolinesterase Figura 2. Núcleos de heterociclos naturais e exemplos
Muitas metodologias têm sido estudadas para a obtenção destes tipos de heterociclos, destacando-se no nosso estudo as abordagens que utilizam as enaminonas como intermediários sintéticos.
2.Enaminonas
O termo enaminona refere-se a todo composto que apresente o sistema conjugado N-C=C-C=O(1)5, figura 3.
O N R3 R5 R2 R1 R4 a b c d e
Centros Nucleofílicos – a,c,e Centros eletrofílicos – b,d Figura 3 - Estrutura básica de enaminonas
Variando-se a natureza dos substituintes R1 a R5, pode-se controlar a
reatividade das enaminonas, favorecendo a reação com eletrófilos no
3. Michael, J.Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 139-265.
4.Wang, J.; Han,C.; Chen,G.; Wang,L.; Liu,B. Molecules, 2010, 15, 6349-6356. (+)-Retronecina
nitrogênio ou no carbono vinílico nucleofílico, quer por razões eletrônicas (R de natureza doador ou retirador de elétrons), quer por razões estéricas (R volumoso)5.
Enaminonas são compostos enamino-carbonílicos, derivados de β-dicetonas, β-ceto ésteres e outros compostos β-dicarbonílicos. Os representantes mais comuns desta classe são β-enamino-cetonas, β-enamino ésteres e ureias vinílogas, Figura 45.
N C H3 O CH3 CH3 N C H3 O NR2 CH3 N C H3 O OR CH3
Figura 4. Principais tipos de enaminonas
Estes compostos são considerados etileno capto-dativos devido ao efeito “push-pull” de elétrons realizado pelos substituintes acila e amino sobre a ligação dupla5,6. A deslocalização de elétrons decorrente deste efeito tem como consequência uma notável polarização destes carbonos olefínicos, conferindo a estes compostos uma natureza reativa distinta de seus correlatos estruturais enamina e enona5,6.
O efeito mesomérico em enaminonas também é responsável pela coexistência de isômeros conformacionais e configuracionais, devido à restrição rotacional de ligações σ (aumento do caráter π das ligações N-C e C-CO) e à atenuação da barreira de isomerização da dupla ligação olefínica (caráter π diminuído), esta última podendo ocorrer até mesmo a temperatura ambiente6. Quatro formas isoméricas (Figura 5) são possíveis, e a predominância e a interconversão entre elas dependem de diversos fatores estruturais. O tipo e o volume de substituintes podem favorecer uma determinada forma isomérica, em razão de uma menor tensão estrutural ou de uma maior planaridade para conjugação de elétrons π6
.
5 .Ferraz,H.; Pereira,F. Quim. Nova, 2004, 27, 89. 6 . Ferraz,H.; Gonçalo, E. Quim. Nova, 2007, 30, 957-964.
O N CH3 R2 R1 C H3 cis-s-cis O CH3 CH3 N R1 R2 trans-s-cis CH3 N O R2 R1 C H3 cis-s-trans CH3 CH3 O N R1 R2 trans-s-trans
Figura 5 . conformação das enaminonas
O tautomerismo imino-enamina também pode favorecer o equilíbrio conformacional, e o isômero Z-S-cis pode ser estabilizado por ponte de hidrogênio intramolecular (R1 = H) Figura 66.
OH NR CH3 C H3 enol-imina O NR CH3 C H3 ceto-imina O NHR CH3 C H3 ceto-enamina
Figura 6.Formas tautoméricas das enaminonas
Tanto a reatividade quanto a as propriedades fisico-químicas das enaminonas estão relacionados com a conformação e a distribuição eletrônica do sistema conjugado Na-Cb=Cc-Cd=Oe, que possuem três centros
nucleofílicos(a, c, e) e dois eletrófilicos (b, d) tendo portanto caráter ambifílico e polidentado, como mostra a Figura 76.
N C H3 O R CH3 E+
Centros nucleofílicos: Na-C=Cc-C=Oe
N C H3 O R CH3 E+ N C H3 O R CH3 E+
Centros eletrofílicos: N-Cb=C-Cd=O
N C H3 O R CH3 N C H3 O R CH3 Nu Nu
Figura 7. Centros reativos das enaminonas
Z –S- Cis E–S- Cis
A possibilidade tanto de ataques eletrofílicos quanto nucleofílicos faz das β-enaminonas intermediários reacionais versáteis e com vasta aplicação sintética6. Uma das principais aplicações metodológicas de enaminonas são as reações de aza-anelação que tem o objetivo da formação de heterociclos nitrogenados.
3. Reações de aza-anelação formal
[3+3] e [3+2]Cicloadições representam um poderoso método em síntese orgânica devido a habilidade de formar multiplas ligações, permitindo a obtenção de heterociclos com controle regioquímico e estereoquímico . Estas reações constituem em uma estratégia para a obtenção de carbociclos e heterocíclos através de reações consertadas,ou etapas sequênciais de adição e ciclização7. As reações de cicloadição formais envolvendo enaminonas, onde o nitrogênio é incorporado ao novo ciclo, são chamadas de reações de aza-anelação7. Este tipo de processo é uma das linhas de pesquisa do Grupo de Pesquisa em Síntese Química em Bioatividade Molecular(GPSQ), que investiga o comportamento de bis-eletrófilos frente a enaminonas na formação de heterociclos nitrogenados. Entre estes bis-eletrófilos encontram-se as ciclopropenonas, compostos que reagem com enaminonas através de reações chamadas de aza-anelação [3+2] levando a formação de aneis de cinco membros8, Figura 8. As reações descritas são chamadas de reações de aza-anelação [3+2] pois o novo anel formado é compostos de 3 átomos provenientes da respectiva ciclopropena (1) e dois átomos das enaminonas (2, 3 e 4).
7 . Hsung, R.; Feltenberger, J.; Buchanan, G. Curr. Org. Synth.. 2010, 7(4), 363-401. 8. Cunha, S.; Damasceno, F.; Ferrari, J. Tetrahedron Lett., 2007, 48, 5795-5798.
Figura 8. Aza-anelação [3+2] entre ciclopropenonas e enaminonas cíclicas
Analisando os produtos obtidos verifica-se que existem dois tipos de compostos, as lactamas 6 e 8 e as amidas vinilogas 5 e 7. O tipo de produto formado depende da regioquimica de aproximação entre os reagentes, como mostra a Figura 98. N O OCH3 O Ph R1 O Ph R1 OCH3 O NH n=1,2 ou 3 Regioseletividade cabeça-cabeça amida viníloga Regioseletividade cabeça-cauda n=1,2 ou 3 R1 O Ph OCH3 O NH lactama n=1,2 ou 3 N O OCH3 R1 Ph O n=1,2 ou 3
Figura 9. Possíveis aproximações entre as enaminonas e ciclopropenonas
Existem dois tipos de aproximações, a que as carbonilas se aproximam do mesmo lado (cabeça-cabeça) e com as carbonilas aproximando-se de lados
N H O O N 3 Ph O t olue no re flux . 3 d 8 R1= Ph 1 6 % O Ph R1 N H O O N O OCH3 O R1 Ph t olue no, re flux .
1 3 dia s 5 R1= CH3 8 % N O OCH3 O Ph R1 N H O O t olue no re flux . 5 d 7 R1= Ph 7 0 % N H O O t olue no re flux . 1 7 d 6 R1= Ph 5 4 % N O OCH3 O Ph 1 2 2 3 4 Ph
opostos (cabeça-cauda); a determinação da orientação da reação entre o bis- eletrófilo pode variar de acordo com o volume dos substituintes nos reagentes, bem como a densidade eletrônica dos mesmos8,9.
Outro bis-eletrófilo, estudado por nosso grupo de pesquisa é o derivado metoximetilênico do ácido de Meldrum (9). Ao reagir este eletrófilo com diferentes enaminonas, observamos a formação anéis de seis membros, sendo que o novo ciclo formado apresenta 3 átomos oriundos do eletrófilo e 3 átomos do nucleófilo, tratando-se portanto de uma reação de aza- anelação [3+3], Figura1010.
Re giose le t ivida de Ca be ç a -Ca uda
O O O O OMe N H O O n 2 n=1 3 n=2 9 N O O O OH O 11 n=1 t .a 1 6 h, re flux , 3 h 9 8 % 12 n= 2 t .a 4 8 h, re flux 1 5 h 9 6 % CH3OH t .a -re flux N H O O O O Me O O O n=1 ou 2 , t .a CH3OH 9 O O O O OMe N Ph O O H O O O N H Ph O O Me O O O Ph N H O 10 13
Figura 10. Reações de aza-anelação [3 +3] entre enaminonas e o derivado metoximetilênico do ácido de Meldrum
Como mostra a figura 10 na obtenção destes heterociclos a regioseletividade predominante é a cabeça-cauda, pois é a que apresenta menor restrição estérea para a reação10. A reação de aza-anelação [3+3] entre bis-eletrófilos e enaminonas apresenta diversos exemplos descritos na literatura, envolvendo nucleófilos e eletrófilos variados, permitindo o acesso a diferentes classes de compostos químicos. Os derivados metoximetilênico (9) e etóximetilênicos do ácido de Meldrum (15) são empregados como bis-eletrófilos, entre as reações
9 . Kascheres, C.; Kascheres, A.; Pilli, P. S. H. J. Org.Chem. 1980, 45, 5340–5342.
10 . Ferrari, J. S. Síntese de 2-Piridonas Polifuncionalizadas a partir da aza-cicloadição Formal[ 3+3] de enaminonas com o ácido de Meldrum.Aplicações nas sínteses formais da (±) coniceína, da lupinina e na síntese do (-) A58365A.Tese de Doutorado - Instituto de Química UFBA 2007.
deste tipo que a literatura descreve temos a reação do derivado etóximetilênico com a enaminona 2-amino-1,4-naftoquinona (16), a qual leva em duas etapas a formação de um 4-oxo-azaantraceno (18) como mostra a Figura 1111.
Figura 11. Reação de aza-anelação [3+3] entre o derivado etoximetílênico do
ácido de Meldrum e a 2-amino-1,4-naftoquinona
Neste processo ocorre uma adição de Michael da enaminona ao eletrófilo, sendo o aduto de Michael levado à ciclização por aquecimento sob refluxo em éter difenílico, com eliminação de CO2 e acetona e subsequente formação do
novo anel da molécula, reação típica de adutos do ácido de Meldrum.
Compostos semelhantes são obtidos pela reação de aza-anelação [3+3] entre 2-amino-1,4-naftoquinonas e o eletrófilo dimetil-acetileno-dicarboxilato (19), Figura 1212.
Figura 12. Reação de aza-anelação [3+3] entre derivado metoximetílenico do
ácido de Meldrum e a 2-amino-1,4-naftoquinonas
Na obtenção de heterociclos através de reações de aza-anelação com enaminonas é frequente a realização de operações preliminares para síntese
11. Avendano, C.; Pedregal, C.; Marcos, A. Tetrahedron. 1994, 50, 45, 12941.
12.Pinto, A.V.; Ferreira, V.F.; Pinto, M.CF.R.; Mayer, L.U. Synth. Commun., 1985, 15, 1181
259°C,3h PhOPh O O N H O 78% reflux, 7h O O O O OEt reflux,2h HC(OEt)3 O O O O O O NH2 74% O O O O NH O O 14 15 16 17 18 reflux. Rendimento não indicado 70% O O N H O O N O CO2Me O O N C4H9 O CO2Me MeOH O OMe O OMe O OMe O OMe MeOH O O N H reflux.24h 19 19 20 21 22 23
dos eletrófilos ou para obtenção da própria enaminona. Estas preparações tornam o processo mais laborioso e aumentam o seu custo, uma alternativa a esta situação é a realização de procedimentos que realizem a síntese do eletrófilo e/ ou núcleofílo in situ, para em sequência ocorrer a reação de aza-anelação, reduzindo a realização de procedimentos adicionais13. Estas metodologias são denominadas reações multicomponentes13.
4.Reações Multicomponentes envolvendo enaminonas
Reações multicomponentes representam grande importância no cenário da química orgânica e química medicinal modernas, devido ao alto grau de economia atômica e aplicações em química combinatória14. Este tipo de metodologia apresenta como vantagem a simplicidade de um procedimento “one–pot”, reduzindo o número de etapas para acessar núcleos variados13
. O acoplamento de etapas de reação confere ao processo simplicidade operacional levando a uma redução considerável dos custo de produção e na quantidade de resíduos, e processos de extração e purificação dos intermediários envolvidos13. Desta forma, muitas metodologias de reações multicomponentes vem sendo avaliadas para a obtenção de heterociclos nitrogenados15.
Entre estes núcleos heterociclos obtidos pela reação com enaminonas podemos destacar os quinolínicos. É conhecido que muitos compostos quinolínicos exibem o largo espectro de atividade biológicas como anti-malária16, citotóxica17, anticancerigena18, antibacteriana19. A síntese de quinolinas tem atraído muita atenção em síntese orgânica, tendo um número razoável de métodos reportados.
Wang e colaboradores descreveram a síntese de derivados N-aril-quinolinas através da reação tricomponente entre aldeídos aromáticos, 3-aril-amino-5,5-dimetil-ciclo-hexen-2-ona, e compostos com metileno ativo , incluindo
13. Jorgensen,K.; Jiang, H.; Albrecht, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8492.
14. Gerencsér, J. ; Dormán, G.; Darvas, F. QSAR & Combinatorial Science. 2006, 25, 5-6, 439. 15.Merat, L. M. O. C.; Gil, R. A. S. S.; Quim. Nova.2003, 26, 779.
16. Beagley, P.; Blackie, M. A. L.; Chibale, K.; Clarkson, C.;Meijboom, R.; Moss, J. R.; Smith, P.; Su, H. Dalton Trans.
2003, 3046–3051.
17. Ma, Z.; Hano, Y.; Nomura, T.; Chen, Y. Bioorg. Med. Chem Lett.. 2004, 14, 1193–1196.
18. Morgan, L. R.; Jursic, B. S.; Hooper, C. L.; Neumann, D. M.;Thangaraj, K.; Leblanc, B. Bioorg. Med. Chem Lett..
2002,12, 3407–3411.
malonitrila (24) e ácido de Meldrum (14) em liquido iônico[bmim+]BF4-]20. Quando a reação entre o aril-aldeido 25, 3-aril-amino-5,5-dimetil-ciclohexen-2-enonas 26 e malonitrila 24 em líquido iônico [bmim+]BF4-] a 90°C altos rendimentos de 2-amino-1,4-diaril-7,7-dimetil-5-oxo-1,4,5,6,7-8-hexahidroquinolina-3-carbonitrilas 27a-i foram obtidas, Figura 1320.
ArCHO C H3 C H3 O NHAr' + + CH2(CN)2 Líquido iônico 90 C N Ar' C H3 C H3 O Ar NH2 CN 25 26 24 27a-i N C H3 O CN NH2 CH3 F 6h, 94 % N C H3 O CN NH2 CH3 Br 7h, 95 % N C H3 O CN NH2 CH3 NO2 5h, 96 % N C H3 O CN NH2 Br CH3 NO2 5h , 93 % N C H3 O CN NH2 Br CH3 Br 6h, 94% N C H3 O CN NH2 CH3 CH3 Cl Cl 5h, 96% N C H3 O CN NH2 CH3 CH3 Cl NO2 4h, 98% N C H3 O CN NH2 CH3 CH3 CH3 6h, 94 % N C H3 O CN NH2 CH3 CH3 Br 6h, 96% 27a 27b 27c 27e 27f 27g 27h 27i 27d
Figura 13. Preparação de
2-amino-1,4-diaril-7,7-dimetil-5-oxo-1,4,5,6,7-8-hexahidroquinolina-3-carbonitrilas
Ao utilizar o ácido de Meldrum como composto metileno ativo foram obtidas 4-aril-7,7,-dimetil-1-tolil-3,4,7,8-tetraidroquinolina-2,5(1H,6H)-dionas(28a-l) em bons rendimentos, utilizando o método em líquido iônico como solvente(Método
20 .Wang, X.;Zhang, M.; Jiang, H.; Yao, C.; Tu, S. Tetrahedron, 2007, 63, 4439-4449.
A)20. Compostos similares são obtidos através da reação em água usando TEBAC como catalisador de transferência de fase (MétodoB)21Figura14.
ArCHO + C H3 C H3 O NH Ar´ + O O C H3 CH3 O O Método B) TEBAC,H2O HC N 3 O Ar´ Ar C H3 O Método A) (Bmin+)BF4-) 25 26 14 28a-n N C H3 O C H3 Cl O 8h , 92% N C H3 O C H3 Cl OCH3 O 7h , 89% N C H3 O C H3 OCH3 OCH3 O 10h , 86% Método A 28a 28b 28c N C H3 O C H3 Cl O CH3 16h , 88% N C H3 O C H3 N O2 C H3 O 12h , 86% N C H3 O C H3 F C H3 O 16h , 82% Método B 28g 28h 28i N C H3 O C H3 F O 8h , 89% N C H3 O C H3 OCH3 O 12 h, 88% N C H3 O C H3 Cl OCH3 O Cl 7h , 88% 28d 28e 28f N C H3 O C H3 OCH3 O CH3 20h , 82% N C H3 O C H3 N O2 O CH3 O O 12 h, 84% 28m 28n N C H3 O C H3 Cl O CH3 16h , 88% N C H3 O C H3 N O2 C H3 O 12h , 86% N C H3 O C H3 F C H3 O 16h , 82% 28j 28l 32i
Figura 14. Síntese de N-aril-quinolinas através de reação de aza-anelação
[3+2+1] entre aldeídos orto-substituidos,ácido de Meldrum e enaminonas 26.
É importante destacar que estes tipos de produtos só foram obtidos quando foram empregados aldeídos orto-Substituidos.
Derivados quinolínicos também podem ser obtidos empregando a reação multicomponente entre aldeídos aromáticos, 3-aril-amino-5,5-dimetil-ciclohexen,2-onas e malonitrilas. A reação destas substâncias a 160 ◦C na
ausência de solventes permite obter uma série de derivados 2-amino-1,4-diaril-5-oxo-7,7-dimetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidroxiquinolinas-3-carbonitrilas(29a-j) em rendimentos altos e curto tempo, como mostra a Figura 1522.
ArCHO + CN CN + O NH C H3 C H3 F R 160 C N C H3 O Ar CN NH2 R F CH3 N C H3 O CN NH2 Cl F CH3 Cl 10 min, 95 % N C H3 O CN NH2 Cl F CH3 OCH3 20 min, 94 % N C H3 O CN NH2 Cl F CH3 Cl CH3 20 min, 96 % N C H3 O CN NH2 Cl F CH3 15 min, 92 % N C H3 O CN NH2 Cl F CH3 OCH3 20 min, 93% N C H3 O CN NH2 Cl F CH3 NO2 10 min, 98 % N C H3 O CN NH2 Cl F CH3 OCH3 OCH3 20 min, 95 % N C H3 O CN NH2 F CH3 OCH3 OCH3 20 min, 94 % N C H3 O CN NH2 F CH3 Cl 10 min, 95 % N C H3 O CN NH2 Cl F CH3 CH3 10 min, 96% 25 26 29a-j 24 29a 29b 29c 29d 29e 29f 29g 29h 29i 29j
Figura 15. Síntese de derivados
2-amino-1,4-diaril-5-oxo-7,7-dimetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidroxiquinolinas-3-carbonitrilas
A malonitrila apresenta comportamento similar aos compostos 1,3-dicarbonílicos, por isso reagem com aldeidos da mesma forma, pela condensação de Knoevenagel, sendo assim o processo de aza-anelação [3+2+1] ocorre de forma similar quando se usa o ácido de Meldrum, Figura 1622.
ArCHO + CN Cn adição de Michael CN CN Ar C H3 C H3 O NHAr´´ C H3 C H3 O NH NHAr' Ar CN N C H3 C H3 O N Ar' Ar CN NH C H3 C H3 O N Ar' Ar CN NH2 Knoev enagel ArCHO + O O O O C H3 CH3 Knoev enagel O O O O C H3 CH3 Ar adição de Michael C H3 C H3 O NHAr´´ C H3 C H3 O Ar CH3 CH3 O-NH+ C H3 O H C H3 C H3 O Ar CH3 CH3 O-NH C H3 O -CO2 -acetona N O C H3 C H3 O Ar Ar'
Figura 16. Sequência de reações na síntese de derivados
2-amino-1,4-diaril-5-oxo-7,7-dimetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidroxiquinolinas-3-carbonitrilas
A diferença entre estes processos está na etapa de ciclização intramolecular, onde o ataque do nitrogênio é feito ao carbono sp da porção oriunda da malonitrila e nos derivados do ácido de Meldrum o ataque é realizado na carbonila da porção proveniente do ácido de Meldrum .
Metodologia complementar foi executada por Tu e colaboradores para a obtenção de derivados quinolino[1,2-a]quinazolínicos. Estes compostos foram acessados através da reação entre malonitrilas, aldeidos e enaminonas
contendo grupo carboxila substituido na posição 2 do anel aromático, figura 1723.
O comportamento da reação é similar ao descrito para os produtos da figura 16, mas, a presença do grupo carboxila no produto de aza-anelação [3+2+1] possibilita o ataque do nitrogênio a esta carbonila levando a obtenção dos núcleos quinolino[1,2-a]quinazolínicos, Figura 1823.
CN CN + RCHO Etilenoglicol Mw , 120 C O CH3 CH3 N H HOOC + N NH O C H3 C H3 R CN O R´ N NH O C H3 C H3 CN O Cl 6 min, 86% N NH O C H3 C H3 CN O Cl 6 min, 85% N NH O C H3 C H3 CN O 5 min, 88% N NH O C H3 C H3 CN O OCH3 8 min, 82% N NH O C H3 C H3 CN O CH3 8 min, 80% N NH O C H3 C H3 CN O Br Cl 7 min, 83% N NH O C H3 C H3 CN O Cl 5 min, 86% 24 25 30 31a-g 31a 31b 31c 31d 31e 31f 31g
Figura 17. Síntese de derivados quinolino[1,2-a]quinazolínicos
RCHO + CN CN NC CN R O C H3 C H3 NHCH2COOH NC CN R O CH3 CH3 R NC HOOCH2CHN N N O CH3 CH3 R NC N H HOOC N O CH3 CH3 R NC N H2 HOOC N O CH3 CH3 R NC N H O
Figura 18. Mecanismo da síntese de derivados quinolino[1,2-a]quinazolínicos
Reações com a enaminona 3-aril-amino-5,5-dimetil-ciclohexen-2-enona 26 , são amplamente empregadas para a obtenção de heterociclos nitrogenados. Outro exemplo peculiar descrito na literatura é a reação entre estes compostos ou a enaminona alifática 31, aldeidos aromáticos(25) e ciano-acetil-indóis(32), o que permitiu acessar uma variedade de compostos indólicos 3-substituidos com porções de 4-aril-1,4-dihidro-piridinas(33 e 34),combinando assim dois tipos de núcleos com potenciais atividades biológicas24,Figura 19.
Figura 19. Reações de aza-anelação [3+2+1] entre aldeídos, 3-ciano-acetil-indol e enaminonas
24 Ji, S.; Liu, H.; Xu,X.; Chen, T. Tetrahedron, 2011, 67,5469-5476.
25 qu alq uer lug ar do do cu me nto . Us e a gui a Fer O R1 N O CN H R2 H2N O N H2 O OCH3 R2 N O CN H R1 O 1 ,0 e quiv N H 4 OAc n-BuOH , 1 2 0 ºC n-BuOH , 1 2 0 ºC 1 ,0 e quiv N H4OAc R2 N H N N C O H R1 R2 R1 N H N OCH3 N C O H 33 34 27a 35 33 34 3136 37 de Cai xa de Tex to par a alt era r a 32 26a 33 34 32 25 qu alq uer lug ar do do cu me nto
É importante verificar que 3-ciano-acetil-indol também apresenta o sistema conjugado N-C=C-C=O tendo portanto propriedades reativas de enaminonas, desta forma as reações indicadas apresentam característica peculiar por envolver a utilização de duas enaminonas simultaneamente.
Mecanisticamente é possivel verificar a utilização do potencial nucleofílico destas enaminonas,pois, inicialmente o 3-ciano-acetil-indol reage através de uma condensação de Knoevenagel com o aldeido, o aduto formado (35) reage com a enaminona por uma adição de Michael, seguida de uma reação intramolecular de ataque nucleófilico do nitrogênio à carbonila no intermediário
36, que leva ao fechamento do anel e formação da porção
4-aril-1,4-dihidropiridina, Figura 2024. ArCHO
+
O Ind CN NH4OAc Ar NC O Ind C H2 NH2 NC Ind O-Ar O H2N + Tautomerização Transferência H NC Ind O Ar O N H2 -H2O N Ind NC Ar O N H Ind NC O Ar Ind= N H R 35 36Figura 20. Mecanismo da reação de aza-anelação [3+2+1] entre aldeídos,
3-ciano-acetil-indole enaminonas
O processo mostado é mais um exemplo de reação multicomponente envolvendo enaminonas ocorrendo através de processo sequencial de reação de Knoevenagel, adição de Michael e ciclização por ataque nucleofílico do nitrogênio a carbonila, processo comum para reações envolvendos 3-aril-amino-5,5-dimetil-ciclohexen-2-onas.
Enaminonas deste tipo também foram utilizadas para a construção de derivados tiofênicos, compostos que despertam interesse devido a atividades biológicas como, antifungica25, antibacteriana26, anti-aceticolinesterase27, analgésica e antiinflamatória28.
Tu e seu grupo desenvolveram uma metodologia para a síntese de tienoquinolinas através da reação tricomponente sem solvente a 90ºC, entre aldeídos (25), dihidro-tiofen-3(2H)-ona-1,1-dióxido(37) e 3-alquil-amino-5,5-dimetil-ciclohexen-2-onas(26), Figura 2129.
Uma série de derivados de tieno[3,2,-b]-quinolinicos- N-substituidas foram sintetizadas por esta metodologia que funcionou tanto para aldeídos alifáticos ou aromáticos, aldeídos ou enaminonas com grupos retiradores ou doadores de elétrons, mostrando ser um método bastante abrangente. O processo de formação destes derivados inicia-se com a condensação entre o aldeído e o dihidro-tiofen-3(2H)-ona-1,1-dióxido, o intermediário formado através de uma adição de Michael com a enaminona leva a formação do intermediário 39, que após uma ciclização intramolecular seguida de desidratação, gera o produto final,29 Figura 22.
25 . Hunt, J.;Briggs, E.; Clarcke,E.D; Whitingham, W.; Syngenta, J. Bioorg. Med. Chem Lett.,2007, 17, 5222 26. Agarwal, A.; Louise-May, S.; Thanassi, J.; Podos, S.; Cheng, J.; Thoma,C.; Liu, C.; Wiles, J.; Nelson, D.; Phadke, A.; Bradbury, B.; Deshpande, M.; Pucci, M. Bioorg. Med. Chem Lett. ,2007, 17, 2807.
27. An-naka,M.; Yasuda, K.; Yamada, M.; Kawai, A.; Takamura, N.;sugasawa, S.; Matsuoka, Y.; Iwata, H.Fukushima,T. Heterocycles. 1994, 39,251.
28. Youssef, K.M; El-Baih, F.; Yacoub, H.; Alex, J. Pharm. sci. 1996, 10,181. 29. Tu, S.; Jiang, C.; Yao, F.; Li, T. Bioorg. Med. Chem Lett.. 2001, 21, 453-455.
R1CHO + S O O O + C H3 C H3 O NHR2 90 C N S R1 O O O CH3 CH3 R2 N S O O O CH3 CH3 F 8 h, 85% N S O O O CH3 CH3 NO2 9 h, 80% N S O O O CH3 CH3 Cl 8 h, 77% N S O O O CH3 CH3 Cl 8 h, 77% N S O O O CH3 CH3 F 9 h, 80% N S O O O CH3 CH3 NO2 8 h, 83% N S O O O CH3 CH3 F CH3 N S O O O CH3 CH3 F Cl 12 h, 65% 9 h, 86% N S O O O CH3 CH3 CH3 CH3 10 h, 68% 15 h, 46% 14 h, 52% N S O O O CH3 CH3 OCH3 10 h, 78% N S O O O CH3 CH3 Cl N S O O O CH3 CH3 Br 25 37 26 38a-l 38a 38b 38c 38d 38e 38f 38g 38h 38i 38j 38l
Figura 21. Síntese de Tieno[3,2,-b]-quinolonas- N-substituidas
R1CHO + S O O O N S R1 O O O CH3 CH3 R2 S O O O CHR1 O NHR2 C H3 CH3 S R1 O O O CH3 CH3 O NHR2 N S R1 O O O CH3 CH3 R2 OH -H2O 39
Figura 22. Mecanismo da reação de síntese de tieno[3,2,-b] quinolonas-
Derivados tiofênicos tetrasubstituidos (40a-e) podem ser obtidos pela reação entre isotiocianatos de benzoíla (41), bromopiruvato de etila (42) e a enaminona 43, Figura 2330. N O C S R + CO2Et Br O + O CH3 C H3 N CH2Cl2 t.a, 24h O N H R S CH3 CH3 O O CO2Et O N H S CH3 CH3 O O CO2Et 90 % O N H S CH3 CH3 O O CO2Et NO2 85% O N H S CH3 CH3 O O CO2Et C H3 85% O N H S CH3 CH3 O O CO2Et Br 80% O N H S CH3 CH3 O O CO2Et Cl 75% 41a-e 42 43 40a-e 40a 40b 40c 40d 40e
Figura 23. Síntese de derivados tiofênicos tetrasubstituidos
O mecanismo para esta reação é proposto na figura 24, inicialmente ocorre adição de Michael entre o isotiocinato de benzoíla e a enaminona 43, o aduto formado ataca o bromopiruvato de etila, para produzir o intermediário 44. Este intermediário elimina HBr, o produto formado sofre uma ciclização intramolecular, seguido de um rearranjo de hidrogênio para formar os produtos obtidos30. N O C S R + O CH3 C H3 N O -N R S CH3 O CH3 N+ CO2Et Br O O N R S CH3 O CH3 N+ CO2Et O Br--HBR O N R S CH3 O CH3 N+ CO2Et O -O N R S N CH3 O O CO2Et CH3 N H -O N R S CH3 O O CO2Et CH3 O N H R S CH3 O O CO2Et CH3 1, 3-[H] 44
Figura 24. Mecanismo da formação dos derivados tiofênicos tetrasubstituídos
É importante observar que este processo, apesar de ser uma reação tricomponente envolvendo uma enaminona, não se trata de uma reação de aza-anelação, pois o nitrogênio da enaminona não é incorporado no novo anel de 5 membros formado. Este processo trata-se de uma reação de cicloadição formal [2+2+1], sendo o novo anel formado por dois átomos da enaminona, dois do isotiocianato de benzoíla e um átomo do bromopiruvato de etila.
Verfica-se a ocorrência de reações de aza-anelação [3+2+1] em compostos contendo enxofre no processo tricomponente envolvendo tiureías (45), aldeídos (25) e enaminonas (46), para a produção de dihidro-pirimidinas(figura 25) e 1,3-tiazinas (tabela 1), este processo trata-se uma adaptação da reação de Biginelli, reportada no século passado31.
R1CHO + X N H2 NH2 + O N CH3 CH3 TMSCl DMF, 85 C, 10h O NH N H R1 X R2 R2 O NH N H S 95% O NH N H S CH3 91 O NH N H S Cl 95% O NH N H S CF3 96 O NH N H S Cl C H3 90% O NH N H S CH3 C H3 92% O NH N H O CH3 86% O NH N H O NO2 92% O NH N H S CH3 72% O NH N H S CH3 69% O NH N H O CH3 H3CO 65% O NH N H O H3CO CH3 62% 25 45 46 47a 47b 47c 47d 47e 47f 47g 47h 47i 47j 47l 47m 47a-m
Figura 25. Síntese de dihidro-pirimidinas
A reação é catalisada por cloreto de trimetilsilano, e apresenta um larga aplicabilidade, funcionando tanto para aldeidos aromáticos com grupos doadores ou retiradores de elétrons e para aldeidos alifáticos31.
As reações envolvendo uréias e tiouréias N-substituidas(48) foram investigadas, N-metil-di-hidropirimidinas (49) foram isoladas exclusivamente quando N-metil-uréias foram empregadas. Surpreendentemente, um resultado diferenciado de seletividade da clássica reação de Biginelli foi observado quando N-metil tiouréias foram utilizadas na mesma reação, pois foram obtidas como componentes majoritário 1,3-tiazinas (50) tabela 131.
Tabela 1. Formação regioseletiva de DHPMs e 1,3- tiazinas
O N CH3 CH3 R2 O R1 + X N H2 NH CH3 + TMSC l D MF , 85 C , 10h O NH N CH3 X R2 R1 + O N X NH CH3 R2 R1 49 50 48
Entrada R1 R2 X Produto Rend%(49/50)
1 4-CH3 4-MeO O 49 62
2 4-NO2 H O 50 66
3 H 4-MeO S 49/50 19/60
4 4-NO2 H S 49/50 20/63
5 4-CH3 H S 50 71
Desta forma, foi desenvolvido uma variação da reação de Biginelli, onde a metodologia não só permite o acesso as esperadas di-hidro-pirimidinas, mas possibilita também a obtenção de 1,3-tiazinas31.
Processo semelhante de reação de aza-anelação [3+2+1] é a formação de furo[3’,4’:5,6]pirido[2,3-d]pirimidinas através da reação entre aldeídos (25),
2,6-diaminopirimidina-4-3H-onas(enaminona) (51) e o ácido tetrâmico 52, em água sob irradiação de microondas, Figura 2632.
RCHO + N N H N H2 NH2 O + O O O H2O 100 C, 150 W N N H N H O O O R N H2 N N H N H O O O N H2 Cl 2 min, 96% N N H N H O O O N H2 Br 3 min, 97% N N H N H O O O N H2 OCH3 2 min, 93% N N H N H O O O N H2 4 min, 91% N N H N H O O O N H2 NO2 3 min, 96% N N H N H O O O N H2 Cl Cl 3 min, 92% N N H N H O O O N H2 NO2 2 min, 95% N N H N H O O O N H2 O O 4 min, 90% 25 51 52 53a 53b 53c 53d 53e 53f 53g 53h 53a-h
Figura 26. Obtenção de [3’,4’,:5,6] pirido[2,3-d]pirimidinas
Para expandir o escopo desta reação, o ácido tetrâmico foi substituido por indano-1,3-diona (54), o que possibilitou a obtenção de uma série de [2’,1’:5,6]pirido[2,3-d]pirimidinas (55a-h) em curto tempo e bons rendimentos Figura,2732.
A formação destes produtos ocorrem através de uma sequência de reações de condensação, adição, ciclização e desidratação. A primeira etapa é a condensação de Knoevenagel entre o aldeído e ácido tetrâmico ou indanodiona, o aduto de Knoevenagel formado reage com a enaminona por adição levando ao intermediário 56, que após ataque intramolecular do nitrogênio a carbonila com sequente desidratação leva ao heterociclo final, Figura 2832.
RCHO + N N H N H2 NH2 O + H2O 100 C, 150 W N N H N H O R N H2 O N N H N H O N H2 O Cl 3 min, 94% N N H N H O N H2 Br O 5 min, 95% N N H N H O N H2 OCH3 O 4 min, 92% N N H N H O N H2 O O O N N H N H O N H2 Cl O Cl 4 min, 92% N N H N H O N H2 O NO2 5 min, 94% N N H N H O N H2 F O 2 min, 93% N N H N H O N H2 O OCH3 OCH3 3 min, 93% 25 51 54 55a-h 55a 55b 55c 55d 55e 55f 55g 55h
Figura 27. Obtenção de [2’,1’:5,6]pirido[2,3-d]pirimidinas
RCHO + O O -H2O Knoev enagel R O O + NH N O NH2 N H2 N N H O O O R N H2 NH N N H O O O R N H2 NH 2 N N H N H O R O N H2 -H2O 56
Figura 28.Mecanismo de formação [2’,1’:5,6]pirido[2,3-d]pirimidinas
Novamente ocorre o processo comum para reações que envolvam aldeídos, compostos dicarbonílicos e enaminonas, a reação in situ do 1,3-dicarbonílico com o aldeído leva a formação do aduto de Knoevenagel, reação esta que pode ser realizada a parte para o isolamento deste aduto, a sequente reação entre este aduto e a enaminona, sendo o novo anel de 6 membros formado por 3 átomos da enaminona, dois do ácido tetrâmico ou indanodiona e um do aldeído.
Reações com 1,3 indanodionas também são empregadas para a produção
de derivados indenoquinolínicos, compostos que exibem, atividade antiinflamatória, antitumoral33 e anti-acetilcolinesterásica34.
A síntese de derivados indeno[1,2-b]quinolínicos (57a-m) pode ser realizada através da reação entre aldeídos (25), 1,3-indanodiona(54) e enaminonas do tipo 5,5-dimetil-ciclo-hexen-2-ona(26), utilizando ácido p-toluenosolfônico como catalisador, figura 2935. O O + RCHO + O CH3 CH3 R1NH 1 eq, p-TSOH N R O O CH3 CH3 R1 Mw, 150 C N O O CH3 CH3 Cl 3, min, 93% N O O CH3 CH3 NO2 2, min, 94% N O O CH3 CH3 OCH3 5 min, 89% N O O CH3 CH3 OH NO2 6 min, 89% 6 min, 89% N O O CH3 CH3 OH O 4 min, 92% N O O CH3 CH3 OH O F 3 min, 93% N O O CH3 CH3 OH O OH NO2 5 min, 90% N O O CH3 CH3 CH3 OCH3 4 min, 94% N H O O CH3 CH3 Br 7 min, 87% N H O O CH3 CH3 OH OCH3 3 min, 94% N O O CH3 CH3 Cl OCH3 N O O CH3 CH3 Br CH3 3 min, 92% 54 25 26 57a-m 57a 57b 57c 57d 57e 57f 57g 57h 57i 57j 57l 57m
Figura 29. Síntese de derivados indeno[1,2-b]quinolinicos
33. Deady, L.; Desneves, A.; Kaye, G. Finlay, B.; Baguley, C.; Denny, W. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 977.
34. Rampa, A.; Bisi, A.; Belluti, F.; Gobbi, S.; Valenti, P.; Andrisano,V. Cavrini, V.; Cavalli, A.; Recanatini, M. Bioorg. Med. Chem Lett.. 2000, 8, 497.
A formação destes produtos ocorre através de uma reação de aza-anelação [3+2+1], com comportamento similar aos exemplos descritos anteriormente, Figura 3035. RCHO + O O Knoev enagel O O R O CH3 CH3 N H R1 O CH3 CH3 N H R1 R O O adição de Michael -H2O CH3 CH3 O N O R R1
Figura 30. Proposta mecanística da formação de derivados
indeno[1,2-b]quinolinicos
Este tipo de comportamento também foi verificado na reação envolvendo aldeídos (25), acetoacetato de etila (59) ou o ácido de Meldrum (14) e enaminonas do tipo 2-2-(cloro-aril)-metileno imidazolidinas (58),
NH N H Cl O X + R1CHO + O C H3 O OEt 1) Et3N, CH3CN 2) DMF, K2CO3 N N O CH3 R1 OEt O X N N O CH3 OEt O Cl 8 e 12h, 87% N N O CH3 OEt O Cl Br 10 e 12h, 86% N N O CH3 OEt O Cl Cl 8 e 12h, 88% N N O CH3 OEt O Cl F 8 e 12h, 93% N N O CH3 OEt O Cl F 8 e 12h, 90% N N O CH3 OEt O Cl CH3 10 e 12h, 89% N N O CH3 OEt O Cl OCH3 8 e 12h, 95% N N O CH3 OEt O Cl O O 11 e 12h, 81% 25 58 59 60a-h 60a 60b 60c 60d 60e 60f 60g 60h
Figura 31. Síntese de tetrahidrobenzo(b)imidazo[3,2-ij] a partir do acetoacetato de etila
Reações utilizadas na obtenção de derivados tetrahidrobenzo(b)imidazo[ 3,2,1-ij], Figura 31 e Figura 3236. NH N H Cl CH2 X + R1CHO + 1) Et3N, CH3CN 2) DMF, K2CO3 N N O O R1 X N N O O Cl 8 e 2h, 85% N N O O Cl Br 10 e 2h, 82% N N O O Cl Cl 8 e 2h, 86% N N O O Cl F 7 e 2h, 89% N N O O Cl Cl 8 e 2h, 87% N N O O Cl CH3 8 e 2h, 83% N N O O Cl OCH3 8 e 2h, 80% N N O O Cl 6 e 2h, 86% O O C H3 CH3 O O 59 25 14 61a 61b 61c 61d 61e 61f 61g 61h 61a-h
Figura 32. Síntese de tetrahidrobenzo(b)imidazo[3,2,1-ij] a partir do ácido de Meldrum
A proposta mecanistica para este processo indica que o aduto de Knoevenagel reage com a enaminona através de uma adição de Michael, o intermediário resultante tautomeriza e realiza uma reação intramolecular de ataque nucleofílico do nitrogênio a carbonila da porção oriunda do composto 1,3-dicarbonílico. A característica eliminação de acetona e gás carbônico leva a formação do intermediário 63, figura 3336.
R1CHO O O C H3 CH3 O O + O O C H3 CH3 O O R1 Cl Cl O NH N H+ Knoev enagel Reação aza-ene Cl Cl O N N H O O R1 CH3 CH3 O O Tautomerização Cl Cl O NH N H O O R1 CH3 CH3 O O N-ciclização -(CH3)2CO Cl O N N H O R1 COOH Cl -CO2 Cl O N N H O R1 Cl K2CO3, ar SNAr N N O Cl R1 O 62 63
Figura 33. Proposta mecanística da síntese de
tetrahidrobenzo(b)imidazo[3,2,1-ij]
A reação de aza-anelação [3+2+1] trata-se da formação do intermediário 62, esta é acompanhada via cromatografia em camada delgada (CCD), quando verificado o consumo total da enaminona o solvente é removido e adiciona-se ao residuo dimetilformamida e K2CO3 para que ocorra a reação de substituição
nucleofílica aromática do intermediário 63 levando aos derivados tetrahidrobenzo(b)imidazo[3,2,1-ij] (1,8)nafitiridinas.
Até aqui foram mostrados exemplos de reações reações tricomponentes “one pot”de aza-anelação [3+2+1], envolvendo um processo dominó com reações de Knoevenagel seguidas por adição de Michael e ciclizações por ataque nucleofílico para a formação dos novos heterociclos. Esta é a estratégia mais comum encontrado na literatura para a formação de novos anéis de 6 membros pelos reagentes discutidos anteriormente. Em alguns processos é possível verificar a utilização de uma reação dominó envolvendo a condensação de Knoevenagel seguida de uma reação de cicloadição [4+2], do tipo hetero-Diels-Alder para a formação do novo ciclo.
Como exemplo deste tipo de processo de aza-anelação [3+2+1] verifica-se os resultados da reação catalisada por prolina entre aldeidos (25), a enaminona
