Módulo II.III - Fisiologia. Tema da Aula: Tiróide Docente: Prof. Alberto Escalda Data: 03/12/2008 Número da Aula Previsto:16

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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2008/2009

Bibliografia:

Tratado de Fisiologia Médica, GUYTON & HALL, 11ªEdição, pp. 931-942

Nota prévia: na abordagem ao mecanismo fisiológico das hormonas é essencial perceber o funcionamento do complexo hipotálamo-hipófise. Apesar de ser o assunto da próxima aula, ficam aqui alguns aspectos importantes acerca do hipotálamo.

Há uma interrelação importante entre o sistema nervoso e as glândulas endócrinas, ao nível do hipotálamo. Esta interrelação prende-se com algumas das funções que o hipotálamos pode desempenhar. Além de ser um térmostato regulador da temperatura, desempenha muitas outras funções, entre as quais o controlo de praticamente todo o sistema endócrino do nosso organismo, através do eixo hipotálamo-hipofisário.

A hipófise está dividida em duas partes: uma anterior e outra posterior. A anterior regula determinados órgãos endócrinos, e a posterior tem outro tipo de hormonas (oxitocina e ADH).

Tiróide

A tiróide é uma glândula endócrina que foi pela primeira vez referida na literatura por Galeno, que no séc. II viu uma glândula folicular situada perto da cartilagem do mesmo nome e chamou-lhe tiroideia, ou tiróide.

Desde o sec. II até meados do sec. XV, havia estudos que relacionavam a hipertrofia e a hiperplasia da tiróide com estados de deficiência mental,

Módulo II.III - Fisiologia

Tema da Aula: Tiróide Docente: Prof. Alberto Escalda

Data: 03/12/2008 Número da Aula Previsto:16

Desgravador: Luís Miguel Magalhães Vieira Castro de Lemos Corrector: Ana Margarida Ramos

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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2008/2009 designando esses indivíduos de cretinistas, ou cretinos. Mais tarde relacionou-se, não a hiperplasia com a hipertrofia glandular, mas sim com o bócio endémico devido à deficiência hormonal do hipotiroidismo. Por vezes, hipotiroidismo e hipertiroidismo podem estar mutuamente relacionados.

Assim, relacionou-se o bócio endémico (tumefacção glandular a nível do pescoço) com o hipotiroidismo: existe uma deficiência hormonal devida a uma glândula tumefacta com produção deficiente. Os indivíduos com estas características vão apresentar nanismo e atraso mental; nos recém-nascidos e na infância leva a deficiências na maturação óssea.

Introdução ao Funcionamento da Tiróide

A tiróide é uma glândula que aparece precocemente no desenvolvimento embrionário (16º/17º dia de gestação), e cuja deficiência, quando não é detectada a tempo, origina graves consequências no desenvolvimento intelectual pois as suas hormonas intervêm na maturação do Sistema Nervoso Central (a sua ausência provoca cretinismo).

A sua insuficiência leva principalmente a deficiências ósseas na modelação e na calcificação.

A tiróide, juntamente com o testículo, são as únicas glândulas facilmente palpáveis externamente.

O diagnóstico de problemas relacionados com a tiróide é importante- ex: “teste do pezinho” à nascença, obtém-se uma gota de sangue que é enviada para o laboratório. No caso de se verificar insuficiência da tiroideia, prevê-se que a criança venha a ter problemas:

 de maturação ao nível do SNC;

 ao nível da absorção de hidratos de carbono;

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Figura 2 – Folículos tiroideus

Revisão Anatómica da Tiróide

A tiróide encontra-se localizada perto da cartilagem (CT) com o mesmo nome (Fig.1), abaixo da laringe e lateralmente à traqueia, sendo constituída por dois lóbulos unidos num istmo que, por vezes, apresenta um lóbulo mediano designado de lóbulo piramidal (LP). A tiróide é revestida por uma cápsula de tecido conjuntivo e irrigada pela artéria tiroideia superior (ATS) e pela artéria tiroideia inferior (ATI); sendo drenada pelas veias correspondentes para a veia jugular interna (VYI) e para os troncos bráquio-cefálicos.

Funcionamento da Tiróide

Sendo a tiróide a única glândula endócrina folicular, os folículos que a compõem possuem diferentes organizações, consoante estão do estado activo ou no estado inactivo.

Folículo inactivo: - apresenta células epiteliais pouco desenvolvidas Folículo activo: - apresenta células epiteliais bastante desenvolvidas;

- à periferia aparece o colóide mais recente;

- no centro encontra-se o colóide iodado mais antigo.

Figura 1 – Localização da Tiróide Fig. 1 - Tiroide

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Síntese, Armazenamento e Secreção das Hormonas Tiroideias

Para a síntese das hormonas tiroideias (Fig 3) pelo epitélio folicular é essencial que existam grandes quantidades de iodo no meio, obtido a partir da alimentação.

O iodo é captado do plasma na forma de anião (I-) por ATPases (trap de

iodo), aumentando assim a concentração de iodo intracelular. No entanto, para

se ligar aos resíduos de tirosina da tiroglobulina, o iodo tem de estar na forma nativa (I), pelo que é transportado para a membrana apical onde é oxidado pela enzima tiróide peroxidase, em conjunto com o peróxido de hidrogénio, sendo liberatado para o colóide.

Através de pseudópodes, ocorre então endocitose de colóide contendo tiroglobulina iodada para a célula folicular. Estas vesículas fundem-se com lisossomas e as proteases neles contidas degradam a tiroglobulina em T4, T3, DIT e MIT.

Desta forma, as hormonas tiroideias vão resultar da ligação de MIT com DIT, no caso da triiodotironina (T3); ou então, da ligação entre duas MIT, no

caso da tetraiodotironina ou tiroxina (T4).

Posteriormente, através da acção da TSH (Thyroid-Stimulating Hormone) segregada pela hipófise, os folículos tiroideus são estimulados a libertarem a T3

e a T4, sendo que a T4 em maiores quantidades que a T3.

A T4 funciona como uma pró-hormona, uma vez que, pela perda de um

iodo, é transformada em T3 que é fortemente activa.

Quando as hormonas não são libertadas, ficam armazenadas em grandes quantidades nos folículos tiroideus, ainda na forma de tiroglobulina.

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Fontes de Iodo

Os animais marinhos obtém o iodo a partir da água; os mamíferos não marinhos e os outros animais vão absorver o iodo através do tubo digestivo para um espaço onde se vai criar uma espécie de reserva de iodo, que vai actuar ao nível da nossa tiróide, é excretado na urina e metabolizado ao nível do fígado.

Existem, no entanto, certos alimentos que são ricos em produtos mais ou menos iodados (alimentos ricos em iodo- cereais e sal iodado). É preciso ter também muita atenção aos medicamentos que possuem iodo (ex: amiodarona). A tabela 1 representa os resultados de um estudo efectuado nos EUA, relativamente à quantidade de iodo presente em alguns alimentos e medicamentos.

Os cereais têm uma quantidade considerável de iodo; a carne possui uma quantidade inferior; os vegetais possuem uma quantidade bastante inferior; e o ovo quase não possui iodo.

O sal iodado é muito importante no tratamento da deficiência de iodo. Por exemplo, no bócio endémico, pode e deve-se juntar o iodo ao sal que se utiliza para cozinhar, para evitar a insuficiência das glândulas tiroideias. Algumas vitaminas também possuem quantidades apreciáveis de iodo.

No que respeita aos medicamentos, a amiodarona (medicamento usado a nível cardiológico) vai ter uma quantidade importante de iodo pelo que da sua administração pode advir um excesso de iodo no organismo.

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Figura 4 – Efeitos das hormonas tiroideias

Efeitos das Hormonas Tiroideias

O aumento da concentração plasmática de TSH, vai estimular a secreção de T3 e T4 ao nível da tiróide. Estas hormonas são então libertadas

para a corrente sanguínea, onde vão ser posteriormente captadas por um receptor específico que as vai levar ao nível celular. A este nível a T3 vai

exercer a sua acção junto do DNA, formando, no núcleo, uma resposta através do mRNA, que vai funcionar como um percursor das alterações provocadas pelas hormonas tiroideias.

As hormonas tiroideias vão provocar alterações a diferentes níveis, (Fig 4):

 aumento das ATPases NA+/K+;

 aumento do tamanho e quantidade das mitocôndrias;

 aumento das enzimas respiratórias (respiração celular);

 alterações a nível de outras enzimas e proteínas.

Todas estas alterações vão levar a que exista um aumento do metabolismo basal. Um indivíduo com hipertiroidismo vai ter um metabolismo

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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2008/2009 basal aumentado; um indivíduo com hipotiroidismo vai ter um metabolismo basal diminuído.

METABOLISMO BASAL – energia mínima que cada indivíduo necessita para se manter vivo e, por conseguinte, desempenhar as suas funções.

A determinação do metabolismo basal era efectuada através de provas que difíceis de conseguir. Algumas das limitações dessas provas são:

 o indivíduo tinha que estar num jejum de 12h – o indivíduo, comendo, estava a ingerir hidratos de carbono ou outras substâncias que lhe iriam aumentar o metabolismo basal;

 O indivíduo tinha que estar em repouso 2h antes da prova – o indivíduo tinha que estar num repouso psíquico e físico. Caso contrário o seu metabolismo basal também iria estar aumentado;

 Equilíbrio térmico – o indivíduo não podia estar numa sala com muito frio, nem numa sala com muito calor, porque a resposta da termorregulação também iria ser diferente: se estivesse numa sala com muito calor, haveria uma diminuição a nível do hipotálamo e uma vasodilatação, para poder evaporar e arrefecer o corpo; se estivesse numa sala com muito frio, haveria contracções involuntárias (tremor do frio). Portanto, quer num caso quer no outro, o metabolismo basal era alterado;

 Idade – os mais jovens possuem um metabolismo basal mais aumentado do que os mais velhos;

 Peso/estatura – tinha que se determinar a área específica do corpo do indivíduo;

 Sexo – em condições normais, as mulheres têm o metabolismo basal mais diminuído que os homens;

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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2008/2009  Raça – os indivíduos de raça negra têm o metabolismo basal mais

aumentado que os indivíduos caucasianos.

Todos estes factores levavam a que existissem condicionantes e quocientes que se tinham de colocar nos cálculos para se fazer a determinação do consumo de oxigénio desse indivíduo (se um indivíduo tivesse um metabolismo basal aumentado, tinha o consumo de oxigénio também aumentado, em relação a um outro). Este processo, antigamente utilizado para fazer o diagnóstico entre um hipotiroideu e um hipertiroideu, é assim demasiado moroso e complexo para se efectuar, tendo sido abandonado. Actualmente utilizam-se a determinação bioquímica dos metabolitos, dos precursores e das hormonas. A análise quantitativa das hormonas (TSH, T3

livre e T3 não-livre, T4) e o seu aumento ou a diminuição em relação à norma

permite distinguir hiper ou hipotiroidismo.

As hormonas tiroideias provocam um aumento do metabolismo basal e do consumo de oxigénio (Fig 4). O aumento do metabolismo basal vai dar:

 Um aumento de CO2;

 Aumento da ventilação;

 Aumento da produção de ureia;

 Diminuição da massa muscular;

 Diminuição do tecido adiposo;

 Aumento da termogénese;

 Aumento da sudurese.

O aumento do consumo de oxigénio vai levar a:

 Aumento do débito cardíaco;

 Aumento da ventilação.

O indivíduo vai também ter mais fome e, por isso vai comer mais. No entanto, como há um grande consumo de energia e uma diminuição da massa muscular e tecido adiposo, não vai apresentar grandes alterações estruturais.

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Circulação e Modo de Actuação das Hormonas Tiroideias

Quando recebem a estimulação da TSH, as hormonas T3 e T4 são excretadas para o

sangue, onde são transportadas por um transportador específico. Nas células-alvo vão actuar ao nível de um receptor proteico que as vai integrar na célula. Ao nível do núcleo vão actuar como factores de transcrição. Após a síntese proteica, as hormonas tiroideias são novamente libertadas para a corrente sanguínea.

Regulação da Secreção das Hormonas Tiroideias

O hipotálamo vai libertar uma determinada quantidade de TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone), que vai estimular a secreção de TSH por parte da hipófise anterior. Esta, ao nível da tiróide, vai estimular a secreção de T3 e T4. A T4 vai funcionar como uma pró-hormona, enquanto a T3 vai inibir, por feedback negativo, a produção hormonal.

Este ciclo é de tal maneira importante que, quando há alterações a este nível, originam-se hiperplasias da glândula ou bócios endémicos. Em Portugal, principalmente na zona do Fundão, existe uma zona típica de aparecimento de bócio endémico.

Quanto ao mecanismo de controlo da produção e secreção das hormonas tiroideias (Fig 6):

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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2008/2009 ao nível do hipotálamo, através do aumento da temperatura, do stress e, principalmente, por uma baixa dos níveis das hormonas tiroideias, o hipotálamo liberta a TRH na circulação; 1. ao nível da hipófise anterior, a TRH vai estimular a secreção de TSH; 2. ao nível da tiróide, a TSH vai estimular a libertação de T3 e T4; 3. a T3 e a T4 vão exercer feedback negativo sobre

o hipotálamo.

Este mecanismo de controlo exercido pelas hormonas tiroideias leva a duas situações:

 o aumento de T3 e de T4, quando há excesso destas hormonas, vai

diminuir a produção de TRH e de TSH;

 a diminuição de T3 e de T4, quando há insuficiência destas hormonas,

vai levar a que exista um aumento da produção de TRH e de TSH.

A diminuição da produção de T3 e de T4, com a hiperestimulação

exercida pelas hormonas que vêm do hipotálamo e da hipófise, vai fazer com que a glândula da tiróide comece a produzir muitos precursores e péptidos da hormona tiroideia sem, no entanto, chegar a produzir a hormona. Isto vai levar a um alargamento/hipertrofia da glândula tiroideia, originando o bócio endémico.

O surgimento do bócio endémico, em comparação com o mecanismo normal (Fig 7):

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Situação normal:

1. A TRH vai ser segregada ao nível do hipotálamo;

2. Esta, por sua vez, vai estimular ao nível da hipófise a TSH; 3. A TSH, vai estimular a libertação das hormonas da tiroideia;

4. Estas vão exercer feedback negativo e inibir a produção de TRH e de TSH que, por sua vez, deixam de estimular a secreção das hormonas tiroideias.

Situação anormal:

1. A TRH vai ser segregada ao nível do hipotálamo;

2. Esta, por sua vez, vai estimular ao nível da hipófise a TSH;

3. A TSH, por sua vez, vai restaurar o equilíbrio das hormonas tiroideias; 4. No entanto, o feedback negativo destas hormonas é baixo;

5. Não há inibição de libertação de TRH e TSH;

6. A hipófise anterior vai começar a segregar cada vez mais TSH;

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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2008/2009 7. Esta vai continuar a estimular a tiróide, o que vai levar ao aparecimento

de uma hipertrofia da glândula, ou seja, bócio endémico.

Esta patologia surge quando não existe iodo suficiente no organismo para produzir as hormonas tiroideias, uma vez que este é essencial para a sua síntese. Sem iodo, formam-se os precursores das hormonas, mas não as hormonas funcionais o que leva a um aspecto de inchaço ao nível do pescoço. O bócio é facilmente tratado depois de detectado, bastando a ingestão de sal iodado, para prevenir esta situação, uma vez que este contém elevadas quantidades de iodo.

Disfunções da Tiróide

É possível medir, a nível plasmático, os níveis de T3 e T4 totais, os níveis

de T3 e T4 livres, e os níveis de TSH, (tabela 2). Existem também anticorpos

anti-tiroideus que podem ser detectados e que, ao nível da tiróide, podem vir a lesar a formação da T3 e da T4.

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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2008/2009 EUTIROIDISMO – indivíduo que tem uma produção normal das hormonas

tiroideias.

HIPERTIROIDISMO – indivíduo que tem elevados níveis de T3 e de T4, e uma

baixa TSH.

HIPOTIROIDISMO – indivíduo que apresenta baixos níveis de T3 e de T4, e um

elevado nível de TSH, que vai promover, por vezes, o bócio endémico.

Hipotiroidismo

Um hipotiroideu adulto apresenta:

 Debilidade geral;

 Aparência edematosa;

 Pele pálida e alopécia;

 Bradicárdia;

 Intolerância ao frio;

 Sonolência e apatia;

 Lentidão mental;

 Mixedema (edema duro que aparece por alterações dos mucopolissacarídeos);

 Coma ou morte (deficiência extrema).

Quando o hipotiroidismo aparece no feto e nos recém-nascidos, é o hipotiroidismo congénito ou endémico. Neste caso apresenta:

 Cretinismo;

 Deficiência mental profunda e irreversível;

 Alterações neurológicas (a primeira a aparecer costuma ser a surdez);

 Nanismo;

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Estes problemas de hipotiroidismo são, em grande parte dos casos, causados por deficiências na alimentação ou na assimilação do iodo, podendo, ser tratados com o tal sal iodado.

Papel da Tiróide na Maturação Óssea

Quando há deficiências na produção das hormonas tiroideias, a maturação óssea está comprometida pois a tiróide (células parafoliculares) produz uma outra hormona, a calcitonina, que é antagonista da PTH e hipocalcimiante, isto é, vai diminuir a concentração de cálcio ao nível do sangue, promovendo a formação óssea. A secreção de calcitonina está dependente dos níveis de cálcio plasmáticos.

A T3 vai provocar dois efeitos a nível da maturação óssea:

- Efeitos directos- a T3 influencia a proliferação e diferenciação dos

osteoblastos, que renovar constantemente o osso produzindo matriz óssea - Efeitos indirectos- a T3 influencia a diferenciação dos osteoclastos, que

degradam a matriz óssea.

Estes dois efeitos são importantes para a renovação e maturação da matriz óssea

Figura 8 – Sal iodado

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Nota: para se conhecerem alguns exemplos de hipotiroidismo, aconselha-se a visualização dos slides da aula, nomeadamente, da pag. 13 à pag. 16.

Hipertiroidismo

O hipertiroidismo corresponde ao excesso de produção glandular. Os indivíduos com hipertiroidismo apresentam:

 Aumento do metabolismo basal – elevada ingestão de glucose, hidratos de carbono e colesterol

 Intolerância ao calor;

 Hiperfagia;

 Perda de peso;

 Taquicardia;

 Aumento do débito cardíaco;

 Insónias

 Exoftalmia – protusão dos olhos (salientes na cavidade orbitária); secura ao nível lacrimal (por diminuição da produção da lágrima); infecções de repetição ao nível ocular.

Nota: para observar alguns casos de ofltamias, e também de hipertiroideus, aconselha-se a visualização dos slides das aulas, nomeadamente da pag. 17 à pag. 19.