O Estado da Arte em Câncer
de Pulmão
Dra. Clarissa Baldotto
TUMORES TORÁCICOS
Clarissa Baldotto
Oncologia Clínica
Câncer de pulmão
Neoplasias Tímicas
Câncer de pulmão
Neoplasias Tímicas
Doença incomum e letal.
Casos novos:
-> EUA: 2.000-3.000/ano.
-> Europa Oriental : 5.000/ano – 250.000 mortes nos próximos 40 anos. -> Japão: Pico incidência em 2025 – 103.000 mortes/40 anos.
Sexo:
-> Masculino/feminino - 5:1.
Idade:
-> Média: 60a / 72a (45-85a). Podendo ocorrer em crianças.
Fatores de risco:
->
Exposição prévia a radiação
->
Exposição ao vírus Símio SV40
->
Predisposição genética
->
EXPOSIÇÃO AO ASBESTO
Características gerais:
-> Localidade:
. Pleura (+ comum) - D > E (60/40%).
. Pericárdio (+ frequente tumor do pericardio; ocorrendo em qq idade; M:F (3:1)).
. Peritônio.
. Túnica testicular (massa escrotal associado a hidrocele; relação com exposição ao asbesto em 25% dos casos).
-> Disseminação:
. Contiguidade, linfática e hematogênica.
- Qualquer órgão pode ser acometido (ex.: cérebro).
- Metástase ocorre em algumas séries (50-80%).
Características Clínicas:
.
Tumor insidioso.
.Dor torácica.
.
Dispnéia.
.Tosse.
.
Dor, por vezes, intratável.
.
Derrame pleural em até 95% dos casos.
.
Disfagia, paralisia do nervo frênico e derrame pericárdico.
.SVCS.
MESOTELIOMA
PLEURAL-DIAGNÓSTICO
MESOTELIOMA
PLEURAL-DIAGNÓSTICO
Doença ressecável:
->
Pleurectomia/Decorticação.
->
Pneumectomia extrapleural.
->
RxT adjuvante.
->
QT (neo e adj.).
Doença irressecável:
->
QT.
->
Terapia alvo.
MESOTELIOMA
PLEURAL-TRATAMENTO
OMS - 2004
CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA
CARCINOMA TÍMICO TIMOMA
• REPRODUTIBILIDADE INTEROBSERVADOR: vs. Carcinoma tímico k=0,62
Entre timomas k= 0,45-0,49
TIMOMA
(~ 40%)•Miastenia gravis
•Aplasia eritrocitária pura •Hipogamaglobulinemia •Pênfigo
•Lupus eritematoso sistêmico
CARCINOMA TÍMICO
•Raro
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS
ESTADIAMENTO: MASAOKA – KOGA (1994)
NEOPLASIAS TÍMICAS
•RESSECÇÃO COMPLETA É O IDEAL
•TUMOR LOCALMENTE AVANÇADO:
•30% dos casos
•Alto risco de ressecção incompleta •QT visa reduzir o volume tumoral
•Tratamento multimodal: Rxt-QT-Cirurgia
•DOENÇA METASTÁTICA:
•QT - intuito paliativo
•Análogos da Somatostatina
TRATAMENTO
•SOBREVIDA - INCA
TABAGISMO
Relaciona-se à idade de início e frequencia
CARGA TABÁGICA: anos que fuma x no de maços por dia (maços/ano)
Associado a até 90% dos casos Aumenta o risco em 10 a 20 vezes
Tabagismo passivo: aumento em torno de 20% do risco (no ainda duvidoso)
Parar de fumar reduz o risco (próximo à normalidade) quanto
mais cedo melhor
Tipos histológicos mais associados ao tabagismo: Carcinoma
epidermóide e de pequenas células
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 1900 1905 1910 1915 1920 1925 1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Year P e r C a pi ta C iga re tt e C on s um pt ion 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 A ge -A dj us te d Lu ng C a nc e r D e a th R a te s * 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 1900 1905 1910 1915 1920 1925 1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Year P e r C a pi ta C iga re tt e C on s um pt ion 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 A ge -A dj us te d Lu ng C a nc e r D e a th R a te s *
*Age-adjusted to 2000 US standard population.
Source: Death rates: US Mortality Data, 1960-2005, US Mortality Volumes, 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2006. Cigarette consumption: US Department of
Agriculture, 1900-2007.
Per capita cigarette consumption
Male lung cancer death rate
Female lung cancer death rate
Tobacco Use in the US, 1900-2005
• CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO
CÂNCER DE PULMÃO
• CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO ADENOCARCINOMA CARCINOMA EPIDERMÓIDE CARCINOMA DE GRANDES CÉLULAS CARCINOMA CÉLS NÃO PEQUENAS INDIFERENCIADO CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS OUTROS Horner MJ et al 2009; http://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/>
CÂNCER DE PULMÃO
Geralmente central (volumosa massa hilar, com linfadenopatia mediastinal)
Diferenciação neural e neuroendócrina (enolase
neuronio-específica, cromogranina A, dopa descarboxilase, IGF-1, GRP,…)
Síndromes para neoplásicas
Cerca de 70% dos pacientes com metástases à distância ao diagnóstico
MO invadida em 15-30% dos casos
Fatores prognósticos: PS, perda de peso, sexo, estadiamento, LDH
Estadiamento: TCs, RNM craneo, CO, biópsia MO (?) ……… PET!
VALCSG x TNM
CÂNCER DE PULMÃO DE
PEQUENAS CÉLULAS
TNM 2009 x VALSG 1950/89
Summary of cases contributed to the IASLCStaging Project
ESTADIAMENTO
CÂNCER DE PULMÃO DE
TRATAMENTO
ESTADIO TRATAMENTO SOBREVIDA EM 5 a %
I CIRURGIA ?+ QT 25% DOENÇA LIMITADA (IIIA & B) RXT + QT 20-25% DOENÇA EXTENSA (IV) QT < 5 PCI
CÂNCER DE PULMÃO DE
PEQUENAS CÉLULAS
M
N
T
CÂNCER DE PULMÃO DE
PEQUENAS CÉLULAS
ESTADIAMENTO
(7ª Edição TNM – a partir de 2010)Subclassificou T1
Subclassificou T2
Classificou como T3 se > 7 cm (antes T2) e nódulos no
mesmo lobo (antes T4)
Classificou como M1a derrame pleural (antes T4)
Classificou como T4 nódulos em lobos
diferentes mesmo lado (antes M1)
CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO
PEQUENAS CÉLULAS
ESTÁDIO SOBREVIDA (Com Cirurgia em 5 a) TRATAMENTO PADRÃO BENEFÍCIO EM SOBREVIDA I 60-70% CIRURGIA II 40-50% CIRURGIA + QT ADJUVANTE + 10-15% III 5-20% QUIMIOTERAPIA + CIRURGIA OU RADIOTERAPIA +5-10% IV <5% QUIMIOTERAPIA OU SUPORTE +20% em 1 ano
CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO
PEQUENAS CÉLULAS
1970 2000
Paciente 57 anos PS1
Comorbidades: DPOC e HAS Função renal e hepática normais PAAF: Carcinoma não-pequenas
células de pulmão Estadio IV
Suporte Clínico e QT melhor Suporte clínico melhor BMJ 1995;311:899-909 Suporte clínico e QT --- Suporte clínico
QUIMIOTERAPIA
NEJM 2002; 346:92-8
QUIMIOTERAPIA DE
DOCETAXEL
PEMETREXEDE
ERLOTINIBE
FALHA A 1
aLINHA
FATORES PROGNÓSTICOS E PREDITIVOS
Prognósticos
Informações sobre desfecho independente do tratamento usadoPreditivos
Informações sobre o desfecho relacionados aFATORES PROGNÓSTICOS
Características que influenciam o prognóstico:
Perda de peso
Locais de metástases (fígado e pele pior) Comorbidades e PS
Sexo (sobrevida > ~2 meses em mulheres) Estadiamento (IVA x IVB)
1999 2010
Tentativa de entendimento da carcinogênese
Desenvolvimento de drogas na ausência de biomarcadores
Desenvolvimento de drogas na presença de biomarcadores
DROGA
CITOTÓXICA
DROGA -
ALVO
TERAPIA
ALVO
BIOMARCADORES
Uma característica que possa ser mensurada e que pode
indicar processos biológicos e patológicos ou resposta farmacológica a uma determinada intervenção1
1Biomarker Definitions Working Group, Biomarkers and Surrogate Endpoints: Preferred Definitions and
Conceptual Framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69:89–95
CARCINOMA EPIDERMÓIDE ADENOCARCINOMA CARCINOMA DE GDES CÉLS
Revisão da literatura dos últimos 25 anos - fase II-III, meta-análises e revisões sistemáticas :
•11 publicações encontraram algum grau de associação prognóstica
•7 publicações onde a histologia foi capaz de predizer resposta a quimioterapia
•12 estudos com TKIs mostrando a histologia como fator preditivo
Hirsch F. , Novello S. et al. JTO 2009
Estágio IIIB/IV NSCLC PS 0 - 1 Sem QT prévia Estratificação: sexo, PS, estágio, histo vs cito dx, met cerebral
Pemetrexede 500 mg/m
2+
Cisplatina 75 mg/m
2D1 1
Gencitabina 1250 mg/m
2+
Cisplatina 75 mg/m
2D 1;
Gencitabina 1250 mg/m
2D 8
Objetivo primário: Sobrevida Global
15% não-inferioridade (HR 1.17) N = 1700 Pacientes , β= 80%
Scagliotti GV et al. JCO 2008; 26:3543
R
Não Escamoso Escamoso
Scagliotti GV et al: J Clin Oncol. 26 (21), 2008: 3543-3551.
Tipo Histológico:
PEMETREXEDE
O QUE CONSEGUIMOS SEM SELEÇÃO DE PACIENTES?
• TAXA DE RESPOSTA 19-20%
• SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO 4 - 5 MESES
• SOBREVIDA MEDIANA 7,9 - 9 MESES
• TAXA DE SOBREVIDA EM 1 ANO 33 - 43%
Kelly K et al. JCO 2001; 19:3210-8; Scagliotti GV et al. JCO 2002; 20:4285-91; Schiller J et al. NEJM 2002; 346:92-8
NÓS PODEMOS MELHORAR ESTE RESULTADO?
QUIMIOTERAPIA
Cisplatina/pemetrexede: 10,3 meses
Combinação com platina: 8–10 meses Platina isolada: 6–8 meses BSC: 2–5 meses 2000s 1990s 1980s 1970s
Sobrevida mediana (meses)
0 2 4 6 8 10 12 14
Schiller, et al. NEJM 2002; Scagliotti, et al. JCO 2008 BSC = melhor suporte clínico
Quimioterapia falhou em aumentar a SG em mais
do que 8-10 meses
QUIMIOTERAPIA – Platô na
Sobrevida
DOCETAXEL
PEMETREXEDE
ERLOTINIBE
FALHA A 1
aLINHA
Não tabagistas Meses 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 5 10 15 20 25 HR = 0,42 ORR = 24,7% Placebo (N=42) Erlotinibe (N=104) Di strib u içã o d a Sob re vid a Meses 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 5 10 15 20 25 30 HR = 0,87 ORR = 3,9% Placebo (N=187) Erlotinibe (N=358) Tabagistas ou ex-tabagistas Di stribu içã o da Sob revi da
BR 21 – Características clínicas
anti-VEGFR
VEGF
Pham, D. et al. J Clin Oncol; 24:1700-1704 2006
EGFR Mutation Incidence and Smoking history
Pham, D. et al. J Clin Oncol; 24:1700-1704 2006
EGFR Mutation Incidence and Smoking history
anti-VEGFR VEGF SLP mediana Gefitinibe (n = 132): 9,5 m CP (n = 129): 6,3 m 100 60 20 0 HR: 0,48 P < .0001 Sob re vida li vr e de P rog ress ão (%) Meses 4 8 12 16 20 24 80 40 0 0 4 8 12 16 20 24 HR: 2,85 P < .0001 SLP mediana Gefitinibe (n = 91): 1,6 m CP (n = 85): 5,5 m SLP: EGFR selvagem SLP: EGFR mutado 100 80 60 40 20 0 NEnglJMed 2009: 361. Sob re vida li vr e de P rog ress ão (%)
IPASS
anti-VEGFR
VEGF
Primeira linha
Estágio IIIB/IV CPNPC
EGFR Mut+ ativas (deleção exon 19 ou mutação L858R do exon 21) ECOG PS 0–2 (n=165) Erlotinib 150mg/day Gemcitabine (1,000 mg/m2 d1,8) Carboplatin (AUC5 d1) q3w, up to 4 cycles
R
Objetivo primário Sobrevida livre de progressão (SLP)
Fatores de estratificação Tipo de mutação Histologia Carga tabágica Avaliação de eficácia Cada 6 semanas
Zhou C et al. ESMO 2010
SLP pro ba bi lid ad e 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Tempo (meses) 0 5 10 15 20 4.6 13.1 Erlotinibe (n=82) Gem/carbo (n=72) HR=0.16 (0.10–0.26) Log-rank p<0.0001
Zhou C et al. ESMO 2010
OPTIMAL
SLP
prob
abilidad
e
0 Pré-Tratamento 5 Seis semanas após início do Erlotinibe 10 15 20
PRÉ –
TRATAMENTO
DEPOIS DE 1 CICLO DE CRIZOTINIBE
DESENVOLVIMENTO DE DROGAS COM BIOMARCADORES
EML4-ALK
SUBCLASSIFICANDO POR
BIOMARCADORES
• PS2
– População frequentemente excluída de
ensaios clínicos
– Pode corresponder a 30-40% dos
pacientes com doença avançada
Pacientes com NSCLC – histologia não-escamosa PS2 PEMETREXED E 500 mg/m2 PEMETREXEDE 500 mg/m2 + CARBOPLATINA (AUC=5) Estratificação por perda de peso, estágio
APRESENTAÇÃO ORAL NA ASCO 2012 !!!!!!!!
S G
PROTOCOLO PS 2
Drogas Alvo QT adjuvante 2a e 3a linhas QT QT paliativa
TRATAMENTO ATUAL
EGFR mut+
EGFR TKI
TKI Bevacizumabe Manutenção
Terapia baseada em platina
Drogas T ax a de re sposta (% ) 100 80 60 40 20 0 15% 85 % ALK 2a e 3a Linhas 40 %
TRATAMENTO CPNPC - 2013
2013
• Paciente 57 anos
PS1, SEXO? TABAGISTA?
Comorbidades: DPOC e HAS Função renal e hepática normais
PAAF: Carcinoma não-pequenas células de pulmão – QUE TIPO?
Estadio IV
PRESENÇA DE MUTAÇÃO DE EGFR?
PRESENÇA DA TRANSLOCAÇÃO ALK?
“Doutor, aqui está meu perfil molecular…”