Síntese de
2-(n-morfolina-1-tiocarbonotiol)acetil)-2-amino-4-metil-(tiazol-2-il)-5-carboxilato de etila como potencial agente antimicrobiano
Synthesis of 2- (n-morpholine-1-thiocarbonotiol) acetyl) -2-amino-4-methil-
(thiazol-2-il) -5-ethyl carboxylate as a potential antimicrobial agent
DOI:10.34117/bjdv6n2-225
Recebimento dos originais: 30/12/2019 Aceitação para publicação: 20/02/2020
Laís Gomes Ramos Vale
Mestre em Química pelo Instituto Militar de Engenharia 1Instituto Militar de Engenharia - IME
Praça General Tibúrcio, 80 – Praia Vermelha, Rio de Janeiro -RJ, cep: 22290-270 laisgomesramos@hotmail.com
Alcino Palermo de Aguiar
Doutor em Química pela Universidade Federal do Rio de Janeiro Instituto Militar de Engenharia - IME
Praça General Tibúrcio, 80 – Praia Vermelha, Rio de Janeiro -RJ, cep: 22290-270 alcino@ime.eb.br
RESUMO
Derivados tiazólicos apresentam um espectro diversificado de atividade biológica, podendo ser destacada a atividade antibacteriana. O presente trabalho reporta a síntese de um potencial antibacteriano inédito derivado do núcleo tiazólico (morfolina-tiocarbonotiol)acetamida. Inicialmente o 2-amino-4-metil-(tiazol-5-il)-carboxilato de etila (3) foi obtido com rendimento de 83 % a partir do tratamento de 3-oxo-butanoato de etila com tioureia. Em seguida a reação deste derivado com cloreto de cloroacetila produziu N-(2-cloroacetil)-2-amino-4-metil-(tiazol-2-il)-5-carboxilato de etila (4) em 70 % de rendimento, o qual após tratamento com sal de ditiocarbamato forneceu o composto inédito (5) com rendimento de 80 %. O produto final foi caracterizado por RMN 1H e massas de alta resolução.
Palavras-chave: 2-aminotiazol; Heterociclo; Antibacteriano.
ABSTRACT
Thiazole derivatives have a diverse spectrum of biological activity and can be highlighted in antibacterial activity. This paper reports the synthesis of a potential antibacterial derived from the thiazolic nucleus (morpholine thiocarbonothiol) acetamide. Initially, ethyl-2-amino-4-methyl-(thiazol-5-yl)-carboxilate (3) was obtained in 83% yield after treatment with ethyl 3-oxo-butanoate with thiourea. Then reaction of this derivative with chloroacetyl chloride produced ethyl N-(2-chloroacetyl)-2-amino-4-methyl-(thiazol-2-yl)5-carboxylate(4) in 70% yield, wich tratament with dithiocarbamate salt supplied compound unpublished (5) with 80 % yield. The final product was characterized by 1H NMR and high resolution masses.
1 INTRODUÇÃO
Doenças infecciosas causadas por bactérias vêm sendo um problema de saúde pública global. Neste contexto a resistência microbiana tem favorecido o surgimento de bactérias resistentes aos fármacos disponíveis incentivando a pesquisa e desenvolvimento de novos protótipos.[1] Esta resistência está associada ao uso abusivo de antibióticos ou a mutações genéticas.[2]
Diferentes grupos de pesquisa vêm investigando a síntese ou avaliação de derivados tiazólicos.[3] Este interesse está associado a diversificada ação biológica deste núcleo, dentre as quais pode-se destacar a atividade antibacteriana.[4] Como consequência este núcleo pode ser encontrado na estrutura de compostos bioativos disponíveis como vitamina B1 (tiamina), sulfatiazol (antimicrobiano), ritonavir (antirretroviral), abafungina (antifúngico) e tiazofurina (antineoplásico).
Ainda que tenha ocorrido um progresso na terapêutica antimicrobiana ao longo dos anos, este tema ainda vem sendo um tópico atual na química medicinal na busca por fármacos mais eficientes com amplo espectro de ação. [5-6]
2 MATERIAL E MÉTODO
Síntese de 2-amino-4-metil-(tiazol-5-il)-carboxilato de etila (3)
Em um balão de 250 mL foram adicionados 3-oxo-butanoato de etila (1) (15 mmol), HBr (18 mmol), DMSO (18 mmol) e acetato de etila (60 mL) a 60 ˚C em agitação por 2 h. Em seguida tiuréia (2) (15 mmol) foi adicionada ao meio reacional, o qual foi homogeneizado por mais 2 h. Após a completa reação o solvente foi removido sob vácuo e o sólido branco resultante foi lavado com solução de NaHCO3. Um sólido branco foi obtido com rendimento de 83 %.
Síntese de N-(2-cloroacetil)-2-amino-4-metil-(tiazol-2-il)-5-carboxilato de etila (4)
A um balão de 25 mL seco foram adicionados o 2-aminotiazol (3) (4 mmol), acetonitrila (10 mL), piridina (5,2 mmol) e o meio mantido sob agitação. Com o meio reacional a 0 ºC foi adicionado lentamente cloreto de cloroacetila (5,2 mmol) e o meio homogeneizado por 1 h. Após a completa reação o sólido amarelado obtido foi filtrado, lavado com água, solução aquosa de HCl (1:1), água e éter etílico sendo obtido um rendimento de 70 %.
Síntese de 2-(N-morfolina-1-tiocarbonotiol)acetil)-2-amino-4-metil-(tiazol-2-il)-5-carboxilato de etila (5)
Em um balão de 10 mL foram adicionados morfolina (0,25 mmol), KOH (0,25 mmol), CS2
(0,30 mmol) e etanol (2 mL). O meio reacional foi homogeneizado a 27 ºC por 2 h. Em seguida 0,25 mmol do composto 4 foi adicionado ao meio reacional o qual foi homogeneizado por mais 2 h. Após
3 RESULTADO E DISCUSSÃO
A síntese do derivado tiazólico inédito 5 foi planejada seguindo a estratégia reportada na Figura 1. Inicialmente o derivado 3 foi sintetizado com rendimento de 83 % a partir da reação de 3-oxo-butanoato de etila e tioureia. Após isolamento, o produto apresentou um ponto de fusão de 176-178 ºC.[7] Este composto foi caracterizado por diferentes técnicas espectrométricas. O tratamento de
3 com cloreto de cloroacetila produziu o intermediário 4 como um sólido branco com ponto de fusão
de 187-189 ˚C.[8] A estrutura do composto foi confirmada por RMN 1H, o qual apresentou o sinal de δ 4,30 (s, 2H, CH2-Cl). Os sinais observados em δ 41,9 e 164,3 foram atribuídos aos carbonos (CH2
-Cl) e (C=O amida), respectivamente.
Finalmente o produto 5 foi sintetizado pelo tratamento do derivado 4 com morfolina e dissulfeto de carbono. A estratégia sintética permitiu a síntese de um novo derivado com potencial atividade antimicrobiana tendo em vista compostos análogos reportados na literatura. Neste contexto será possível dimensionar a influência do heterociclo morfolina na bioatividade do produto sintetizado, visto que tal propriedade pode ser influenciada pela natureza do substituinte ligado ao ditiocarbamato. Este produto foi obtido com rendimento de 80 % e ponto de fusão de 168-169 ºC, sendo caracterizado por massas de alta resolução (389,0528 g/mol) e RMN 1H apresentando os
seguintes sinais δ 1,27 (t, 3H, CH3−CH2), δ 2,55 (s, 3H, CH3), δ 3,69 (t, 4H, CH2-N), δ 3,97 (sl, 2H,
CH2-O), δ 4,18 (sl, 2H, CH2-O), δ 4,25 (q, 2H, CH2−CH3), δ 4,40 (s, 2H, CH2−S), 12,81 (s, 1H, NH).
4 CONCLUSÃO
A presente estratégia de síntese adotada forneceu o produto inédito 2-(N-morfolina-1-tiocarbonotiol)acetil)-2-amino-4-metil-(tiazol-2-il)-5-carboxilato de etila com rendimento de 80 %. O novo produto é um promissor candidato a agente antibacteriano, haja vista estruturas semelhantes reportadas na literatura. Essa estratégia de síntese permite a síntese de novos derivados a partir do uso de diferentes aminas nucleofílicas sobre o dissulfeto de carbono.
AGRADECIMENTOS
O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001 e Instituto de Tecnologia em Fármacos (Plataforma Analítica - Farmanguinhos).
CITAÇÕES E REFERÊNCIAS
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Figura 2 Espectro de RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) de 2-(N-morfolina-1-tiocarbonotiol)acetil)-2-amino-4-metil-(tiazol-2-il)-5-carboxilato de etila
Figura 5 Espectro de massas de alta resolução de 2-(N-morfolina-1-tiocarbonotiol)acetil)-2-amino-4-metil-(tiazol-2-il)-5-carboxilato de etila
C14H19N3Na O4S3
390,060756 g/mol C14H20N3O4S3 (M+1)
