DETERMINACION DE MUTACIONES INDUCIDAS EN LA DESCEKDENCIA DE INDIVIDUOS IRRADIADOS
DR. J. LEJEUNE
Encargado de Investigaciones del Centro Nacional de Investigaciones Cientíjkas, Pa&, Francia
EL PROBLEMA DE LA DOSIS DE IRRADIACION DE LAS GONADAS
Entre las diversas fuentes de radiación ionizante, los aparatos de radiodiagnosis y radioterapia representan actualmente la prin- cipal contribución del hombre al aumento de la radiación del medio.
La radiodiagnosis, que cada año se prac- tica en mayor escala en todos los países adelantados, desempeña actualmente un pa- pel dominante en este aspecto. Como com- prende desde las radiografías y radioscopias requeridas por algún estado patológico, hasta las radiografías periódicas de todo el esque- leto empleadas para estudiar el crecimiento de los niños normales, el campo de la radio- grafía exploratoria afecta hoy a una pro- porción muy elevada de la población; por ejemplo, en Francia, todos los niños de edad escolar son sometidos anualmente a examen radiográfico sistemático.
Aunque no puede caber la menor duda de que la mayoría de los exámenes radio- diagnósticos sólo afectan muy ligeramente las gónadas, todos los exámenes de este tipo que comprendan la región pélvica (por ejemplo, los exámenes ginecológicos y obsté- tricos) pueden tener efectos genéticos.
Basta consultar las tablas apropiadas, tales como el trazado por Plough (1), para
ver que la radioscopia puede producir dosis muy elevadas: por ejemplo, de 10 a 20 r. por minuto en una radioscopia del aparato gastrointestinal. Y técnicas como la radio- cinematografía (que, por fortuna, no se usan muy extensamente) son mucho más nocivas porque producen dosis aún más elevadas. Varios autores han tratado de calcular la dosis media de irradiación de las gónadas, basándose en las curvas de isodosis, para poblaciones enteras. Los estimados varían según los autores, pero en general
puede considerarse que la dosis de irradia- ción de las gónadas es de un roentgen; dicho de otro modo, representa una fracción muy considerable de la cantidad de radiación natural a que inevitablemente estamos expuestos.
Sea como fuere, estos estimados se basan en la suposición de que la radiación emitida por estos aparatos es de cualidad conocida y de que los métodos empleados en su aplica- ción están estandarizados, lo cual dista mucho de ser cierto. En realidad, teniendo en cuenta que los aparatos radioscópicos, a menudo deficientemente protegidos, se en- cuentran con frecuencia creciente en los consultorios privados de medicina general, está justificada la conclusión de que una proporción muy elevada de los exámenes radioscópicos los llevan a cabo médicos que no han recibido una preparación formal en radiología.
El autor y su colega, el Profesor R. Tur- pin, opinan que sería conveniente obtener, mediante encuestas entre los médicos de medicina general, así como en hospitales, una estimación experimental de la dosis de irradiación de las gónadas que produce cualquier examen radiológico dado, en las condiciones efectivas en que se efectúa ese examen. Estas encuestas permitirían com- probar la validez de las extrapolaciones actualmente en uso.
Un método senciho consistiría en colocar microcontadores-o tal vez, mejor aún, pe- queños films del tipo usado en las insta- laciones atómicas-en contacto con los ór-
ganos genitales de todas las personas examinadas.
Aunque dichas encuestas no dieran otro resultado que el de intensificar las pre- cauciones adoptadas por quienes usan apa-
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ratos de rayos X, habrían cumplido en parte su finalidad.
Bien es verdad que la radioterapia repre- senta un riesgo mucho menor desde el punto de vista genético; por una parte, porque la efectúan especialistas, y, por otra, porque en la mayoría de los casos las personas afectadas son de edad avanzada. No obstante, Turpin, Lejeune y Rethore (2) al examinar las estadísticas de los servi- cos radioterapéuticos de los hospitales de Pa&, encontraron que, de 238.800 historias clínicas, había 4.428 casos de irradiación pélvica de adultos menores de 35 años. La proporcion del total-un 2 % aproximada- mente-es sin duda baja, pero representa casos en que la radiación incidió directa- mente en las gónadas de pacientes que todavía eran bastante jóvenes para la repro- ducción.
Aunque el cálculo de la dosis de irradia- ción de las gónadas es mucho más fidedigno en la radioterapia que en la radiodiagnosis, sería también muy conveniente proceder a la determinación directa durante todas las formas de t’ratamiento (incluso las extra- pélvicas) mediante films o microcontadores colocados en contacto con el escroto o en el fondo de saco vaginal.
De lo expuesto se desprende que la exactitud de una estimación de la dosis media de irradiación de las gónadas recibida en 30 años por sujetos núbiles, debería comprobarse mediante muestreo al azar, con el objeto de determinar la dosis realmente recibida en diferentes condiciones de exa- men. Hay que señalar, sin embargo, que esa labor será vana si no va acompañada de un registro sistemático de las dosis recibidas por cada uno de los individuos de la población.
Aunque parezca un tanto asombroso, se ha ideado ya un método para obtener registros sistemáticos. Consiste en tratar la administración de rayos X del mismo modo, por ejemplo, que la de la morfina, es decir, proporcionando a todos los que poseen un aparato de rayos X un libro talonario (del tipo usado para recetar narcóticos) en el
cual se inscriban todas las int,ervenciones radiológicas y se anoten los datos siguientes: nombre, edad y dirección del paciente; motivo del examen; parte examinada; y los detalles requeridos para el cálculo de la dosis (por ejemplo, kilovoltios, miliamperios, tipo de filtro, dimensiones del haz, etc.)
Es probable que, en la práctica, esta forma de registro ocasione dificultades muy consi- derables, pero la creciente socialización de la medicina permitiría tal vez aplicarla a una proporción conocida de todas las interven- ciones radiologicas, e indudablemente lla- maría la at,encion de la profesión medica hacia un peligro del cual se percata muy poco en la actualidad.
METODOS DE DETERMINAR MGTACIONES INDUCIDAS EN LA DESCENDESCIA
DE II’iDIVIDUOS IRRADIADOS
Como los especialistas en genética humana no pueden emplear métodos tale>: como los usados con la Drosophila, t,ienen que recurrir a la comparnrión estadística de dos pohla- ciones de niños a quienes se supone idénticos en todos los aspectos, salvo en la dosis de roentgens recibida por las gónadas de sus padres.
a) El estudio de las anomaltas 2/ malforma- ciones puede revelar un incremento de la frecuencia de éstas en la progenie del grupo irradiado. Podría considerarse que este in- cremento está ligado a la aparición de mutaciones dominantes desfavorables. Aun- que probablemente este método sea fidedigno en el caso de síndromes genéticos definidos, como la acondroplasia, es mucho menos preciso respecto de las anomalías congénitas en conjunto, puesto que éstas son afectadas por factores sumamente variados (edad de la madre, paridad, etc.). Sin embargo, para obtener dat,os suficientes que permitan de- ducir conclusiones, es preciso tomar en cuenta todas las anomalías.
Septiembre 19581 EFECTOS GENETICOS DE LAS RADIACIONES 215
c) La producción de genes nocivos puede descubrirse más fácilmente. El efecto más grave, la esterilidad, es el más conocido en general; pero es sumamente difícil la medi- ción de la esterilidad o incluso de la sub- fecundidad en el hombre. Como se ha observado en otro estudio (3), la fecundidad de las poblaciones civilizadas es apenas una tercera parte de la fecundidad potencial de las sociedades no maltusianas, lo cual dis- minuye mucho la posibilidad de demostrar los efectos de la esterilidad.
Por otra parte, es lógico esperar que la producción de nocivos dominantes provoque un incremento de abortos, que es difícil determinar, o de muertes fetales, que puede calcularse con mucha mayor exactitud.
Los genes nocivos pueden descubrirse sobre todo en el cromosoma X mediante el estudio del cociente sexual. Por efecto de la estructura cromosómica del sexo, las muta- ciones ligadas al cromosoma X aparecen en forma distinta según cual sea el sexo del progenitor irradiado. Así, en la descendencia de una mujer sometida a las radiaciones, las mutaciones nocivas dominantes ligadas al cromosoma X no modifican el cociente sexual, mientras que las mutaciones rece- sivas ligadas al sexo determinan una dismi- nución en el número de varones. En el hombre ocurre lo contrario, ya que en la descendencia sólo se manifiestan las nocivas dominantes por una disminución del número de hembras.
Si llamamos “n” al número promedio de nocivas dominantes ligadas al cromosoma X en la descendencia de varones que han recibido una determinada dosis de roentgens, puede aplicarse la sencilla ecuación si- guiente :
frecuencia de hijas sobrevivientes
número observado =
número esperado = e- puesto que el número de loci mutables del cromosoma X debe ser suficientemente grande para que la distribución sea del tipo Poisson. Además, dado que puede tomarse
como primera aproximación el hecho de que ese número promedio, n, debe ser idéntico en todos los cromosomas, los cigotos autosomáticamente viables representan una fracción del total de óvulos fecundados aproximadamente igual a (e-n)22, y sólo en esa fracción será posible observar una alteración del cociente sexual.
Un razonamiento análogo puede aplicarse al caso de la descendencia de mujeres irradiadas, teniendo presente el hecho de que hay una relación entre la frecuencia de las nocivas dominantes y la de las recesivas.
Puesto que, en teoría, el parámetro n es directamente proporcional a la dosis de roentgens recibida y nuestras est’imaciones de la dosis de irradiación de las gónadas son muy aproximadas, tal vez haya una correla- ción bastante elevada entre la fecundidad real de los padres después de la irradiación y la desviación del cociente sexual observada en su progenie. En otras palabras, las variaciones más pronunciadas del cociente sexual se observarán en la descendencia de padres casi siempre estériles a causa de la irradiación de uno de ellos (por ejemplo, cónyuges que sólo tienen un hijo).
De lo dicho se deduce que, a falta de una estimación exacta de la dosis de irradiación de las gónadas, un estudio general del cociente sexual de todos los hijos nacidos de un padre o madre irradiado puede dar por resultado-si no tiene en cuenta el número de hijos nacidos después del tratamiento-un ocultamiento del fenómeno mediante un “efecto de dilución”, causado por los nume- rosísimos hijos descendientes de un progeni- tir afectado de modo relativamente ligero.
Además, el problema de las muestras de control sólo puede resolverse correctamente comparando los hijos nacidos antes y des- pués del tratamiento del mismo progenitor irradiado, eliminando así todo factor genético debido a la pareja misma, como también la posible influencia de hijos del mismo sexo.
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vas en la primera generación de hijos nacidos de padres irradiados.
INFORMACION DISPONIBLE EN LA ACTUALIDAD
cionan solamente los relativos a las formas congénitas de enfermedad cardíaca, sigue siendo estadísticamente importante el incre-
mento señalado entre la progenie de los radiólogos.
Son relativamente pocas las investiga- ciones directas efectuadas sobre la influencia de la irradiación, y el autor las mencionará sucesivamente bajo los títulos de las tres principales características a que nos hemos referido anteriormente: frecuencia de anoma- lías, frecuencia de abortos y muertes fetales, y variaciones del cociente sexual.
a) Frecuencia de anomalias
b) Frecuencia de abortos y de muertes fetales Macht y Lawrence (7) mencionan un incremento poco importante de la frecuencia total de muertes fetales y abortos, mientras que Neel y sus colaboradores (6) han noti- ficado un incremento poco importante de la frecuencia de muertes fetales. Por último, Crow (8)-que estudió la descendencia de radiólogos de los Estados Unidos mediante una encuesta, a base de cuestionarios, si- guiendo un método similar al de Macht y Lawrence-ha notificado también un ligero aumento, de poca importancia, de la morta- lidad fetal entre la progenie de padres irradiados.
En conjunto, aunque los datos publicados concuerdan bastante en este punto, no pueden considerarse estrictamente conclu- yentes.
c) Variaciones del cociente sexual Murphy y Goldstein (4) y Maurer (5)
han publicado estadísticas sobre la descen- dencia de mujeres tratadas con rayos X o radio enla región pélvica. Desgraciadamente, ninguno de esos estudios puede considerarse muy satisfactorio a causa de la falta de detalles relativos a las familias, por una parte, y a la ausencia de controles, por otra. Dos trabajos recientes proyectan más luz sobre esta cuestión. En 1953, Neel y sus colaboradores (6), al estudiar la progenie de los supervivientes del bombardeo atómico de Nagasaki e Hiroshima, no hallaron el menor incremento en la frecuencia de ano- malías graves. En cambio, Macht y Law- rente (7), al comparar los hijos de padres radiólogos con los de otros especialistas médicos no expuestos a riesgos de ioniza- ción, hallaron un importante aumento gene- ral de anomalías en la progenie de los radiólogos. Desgraciadamente, los últimos autores mencionados incluyeron, como ano- malías, síndromes de índole muy variada y a veces totalmente inapropiada (por ejem- plo, la eritroblastosis fetal) y, por otra parte, aceptaron el diagnostico hecho por los padres mismos, que, aun siendo médicos, carecían notoriamente de la necesaria obje- tividad. Estas consideraciones limitan mu- cho la importancia de las conclusiones de Macht y Lawrence, pero es justo subrayar
que si de los datos de esos autores se selec- vientes de Hiroshima.
De las publicaciones antes mencionadas, ~610 la de Neel y sus colaboradores (6) proporciona datos utilizables. Por ejemplo, ni Murphy y Goldstein (4), ni Maurer (5), ni Crow (8) indican el sexo de los hijos; y aunque Macht y Lawrence (7) dan algunas cifras, no especifican el sexo de aproximada- mente el 10% de los hijos, de suerte que difícilmente puede confiarse en sus esta- dísticas.
Septiembre 1958] EFECTOS GENETICOS DE LAS RADIACIONES 217 PROGENIE DE VARIOS PACIENTES ANTES Y DESPUES DE LA RADIOTERAPIA PELVICA
Número de hijos
Pacientes y causa del tratamiento Cociente sexual
VarOlleS Mujeres
Varones (138) ; diversas 116 115 0,502 f 0,034
causas Antes del trata-
miento Varones (284) ; ci8tica 242 223 0,520 f 0,024
Mujeres (154) 131 106 0,553 f 0,034
-
Varones (95) ; diversas cau-
sas 68 62 0,523 f 0,048
(P* = 1.461 r.) Después del Varones (194); ciática
tratamiento (P = 1.295 r.) Mujeres (97)
(P = 1.360 r.)
157 118 0,571 f 0,030
63 73 0,463 -t 0,044
* F = dosis media de la piel, no dosis de irradiación de las gónadas. En el Primer Congreso Internacional de
Genética Humana, celebrado en Copenhague en agosto de 1956, el Dr. J. V. Neel presentó más estadísticas sobre los temas que aca- bamos de mencionar, incluso de todos los nacimientos habidos en esas familias desde 1953. En esa muestra mayor, ya no son discernibles las desviaciones observadas en 1953.
En París se ha llevado a cabo una encuesta de la progenie de pacientes a quienes se aplicó radioterapia pélvica en todos los hospitales de la ciudad y distritos subur- banos (2). Los hallazgos iniciales, que se refieren exclusivamente al cociente sexual, fueron presentados por el profesor Turpin en el Primer Congreso Internacional de Genética Humana; están sucintamente re- sumidos en el cuadro.
Las cifras que aparecen en el cuadro muestran que, antes del tratamiento, el cociente sexual de los hijos era estadística- mente comparable en ambos grupos: el de pacientes varones y el de pacientes hembras. Sin embargo, después del tratamiento de uno de los progenitores, el cociente sexual aumentó en la progenie de los padres trata- dos y disminuyó en el de las madres trata-
das, heterogeneidad que es estadísticamente significativa.
CONCLUSIONES
Para terminar este rápido examen de los
pocos datos utilizables de que se dispone en
la actualidad, el autor desea subrayar los dos puntos siguientes :
1. La dosis de irradiación de las gónadas por 30 años, en la forma en que ya se ha establecido (9, lo), da probablemente una aproximación aceptable del riesgo resultante de la radiación ionizante artificial. No obs- tante, sólo mediante el registro sistemático de todas las exposiciones individuales se podrá establecer una evaluación exacta de dicho riesgo. Además, es esencial que se compruebe experimentalmente la dosis de irradiación de las gónadas recibida efectivamente du- rante la irradiación en las condiciones exis- tentes en la práctica. El primer resultado-y tal vez el más valioso-de esas investiga- ciones sería probablemente una disminución sustancial del grado de exposición de las gónadas.
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usadas en radioterapia, se podría descubrir Sólo cuando se haya establecido una lista de tal vez algún efecto en la primera genera- las mutaciones actualmente determinadas ción. No es necesario insistir en la urgencia será posible la extrapolación y obtener una de proceder a investigaciones en este aspecto. estimación del daño genético general.
REFERENCIAS
(1) Plough: Nucleonics, 10:17, 1952. (6) Neel, J. V., y colaboradores: Science, 118:537, (2) Turpin, R.; Lejeune, J., y Rethore, M. 0.: 1953.
Etude de la descendente des sujets traités (7) Macht, S. H., y Lawrence, P. S.: Am. Jour. par radiothérapie peluienne. Note prélimi- Roentgen., 73:442, 1955.
naire, 1956. (Trabajo presentado al Primer (8) Crow, J. F.: Am. Jour. Roentgen., 73 :467,
Congreso Internacional de Genktica, 1955.
Copenhague; Inédito.) (9) Gran Bretaña, Consejo de Investigaciones
(3) Turpin, R., y Lejeune, J.: Bull. Atad. Nat. Medicas : The hazards to man oj nuclear and Méd. (Paris), No. 5/6, 1955, pág. 104. allied radiations, Londres, 1956.
(4) Murphy, D. P., y Goldstein, L.: Am. Jour. (10) Estados Unidos, Academia Nacional de
Roentgen., 22:207, 1929. Ciencias: The biological effects of atomic
